Nouveaux dérivés de l'indoline, leur préparation et leur utilisation comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de l'indoline possédant de précieuses propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, l'utilisation de ces composés comme médicaments et
les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylène-indolines non substituées-en position 1 et 2_et substituées
en position 4 ou 6 par un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou substituées en position 5 ou 7 par un groupe hydroxy éthérifié, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.
Il convient de noter que dans le cas des 3,3-alkylène-indolines de l'invention, le reste alkylène complète un cycle cycloalkyle avec l'atome de carbone situé en position 3 du squelette de l'indoline. De tels cycles cycl oal kyl e peuvent conteni r 3 atomes de carbone cycliques ou plus, par exemple de 3 à 6 atomes de carbone cycliques.Cependant, selon la présente
<EMI ID=1.1>
le reste alkylène complète un cycle cyclopropyle avec l'atome de carbone situé en position 3 du squelette de l'indoline, par exemple un reste 3,3-éthylène, sont généralement moins préférées.
Les restes alkyle et alkylène situés en position 3 du squelette de l'indoline peuvent être linéaires ou ramifiés.
Le noyau benzénique des indolines de l'invention peut, le cas échéant, porter d'autres substituants, en particulier des substituants alkyle.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne les indolines de formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
R, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
un nombre de 2 à 5,
R3 représente <EMI ID=5.1> position 4 ou 6 , ou bien <EMI ID=6.1> 7, et
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ces composés,
sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide.
Dans les composés de formule I, on préfère les significations : suivantes, prises.isolement ou en combinaison :
1) R, et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de
l'autre, un groupe alkyle en Cl-C3 ou forment ensemble un groupe -(CH2)n- où n signifie un nombre de 3 à 5. Plus préféra-
<EMI ID=9.1>
pendamment l'un de l'autre, un groupe
<EMI ID=10.1>
et R2 signifient tous les deux un groupe méthyle.
<2>) R3 signifie <EMI ID=11.1> en particulier un groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, plus spécialement un groupe éthoxy, en position 4 ou 6, ou bien <EMI ID=12.1> un groupe éthoxy, en position 5 ou 7.
3) R. signifie l'hydrogène.
<EMI ID=13.1>
ou 6.
Un groupe de composés selon la présente invention comprend les indolines de formule I, telles
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
de sel d'addition d'acide. Un autre groupe de composés selon la présente invention comprend les indolines
de formule I, telles que définies ci-dessus, où R3
<EMI ID=16.1>
tion 6, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.
<EMI ID=17.1>
dans la 'formule 1 représentent des groupes alkyle différents, les indolines de l'invention peuvent exister aussi bien sous forme de racémiques que sous des formes optiquement actives. La présente invention n'est pas limitée à une forme particulière et comprend aussi bien les formes isomères individuelles des composés que leurs mélanges.
La présente invention comprend les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables des indolines de l'invention ayant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, par exemple les
<EMI ID=18.1>
Par l'expression "ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable", on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques et qui fournissent des acides eux-mêmes physiologiquement acceptables, c'est-à-dire qui ne sont pas toxiques aux doses auxquelles les composés sont administrés. De tels esters sont ceux qui dérivent d'acidesmono-carboxyliques ou di-carboxyliques,en particulier d'acidescarboxyliquescontenant de 2 à 5 atomes de carbone.
Conformément au procédé de l'invention, pour
<EMI ID=19.1>
définies précédemment, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de
ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, on réduit les 3,3-dialkyl- ou 3,3alkylène-2-oxo-indolines correspondantes, sous forme libre ou sous forme protégée à l'azote, et, lorsque les
<EMI ID=20.1>
jeu sont sous forme protégée à. l'azote, on élimine le groupe protecteur situé sur l'atome d'azote, et,
<EMI ID=21.1> <EMI ID=22.1>
et/ou on acyle les 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylène-indolines obtenues comportant un groupe hydroxy en position 4
ou 6, avec un acide approprié, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysableset physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus,sous forme de base libre
ou d'un sel d'addition d'acide.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne également un procédé de préparation des indolines de formule I telles que définies précédemment,
ou les esters physiologiquement hydrolysableset physiologiquement accepta blés de ces composés, sous forme
de base libre ou de sel d'addition d'acide, procédé selon lequel on réduit des 2-oxo-indolines de formule
<EMI ID=23.1>
dans laquelle
<EMI ID=24.1>
la formule 1 et Z signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur,
et on élimine le groupe protecteur dans
les indolines ainsi obtenues où Z signifie un groupe protecteur, le cas échéant, on soumet les
<EMI ID=25.1>
un groupe alcoxy en Cl-C6 à une trans-alkylation avec protection temporaire de 1\!atome d'azote,
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
soumet les indolines de formule I ainsi obtenues
où R3 signifie un groupe alcoxy en Cl-C6 en position 4 ou 6 à une scission du groupe éther, ce qui donne
<EMI ID=28.1>
groupe hydroxy, et/ou on acyle les indolines de
<EMI ID=29.1>
hydroxy en position 4 ou 6, avec protection temporaire de l'atome d'azote, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus,sous forme de
base libre ou de sel d'addition d'acide.
Le procédé ci-dessus peut être effectué selon les procédés connus. C'est ainsi que la réduction, par exemple la réduction des 2-oxo-indolines de formule II , peut être effectuée au moyen de l'un quelconque des agents réducteurs habituellement utilisés pour la transformation d'un groupe amide en groupe amino. Les agents réducteurs particulièrement appropriés comprennent les hydrures de métaux, tels que
<EMI ID=30.1>
de façon appropriée en présence d'un solvant ou diluant inerte tel que le tétrahydrofuranne.
Les produits de départ de formule II_sont des composés nouveaux et font également partie de la présente invention.
Lorsque Z dans la formule II signifie un groupe protecteur qui n'est pas éliminé au cours de
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
avec protection temporaire de l'atome d'azote, on obtient des intermédiaires de formule III
<EMI ID=33.1>
dans laquelle
<EMI ID=34.1>
la formule I, R5 signifie un groupe hydroxy ou alcoxy
<EMI ID=35.1>
composés sont également nouveaux et font partie
de la présente invention.
Les groupes protecteurs appropriés pour la réduction, par exemple Z dans la formule II, comprennent par exemple le groupe benzyle. Les groupes protecteurs appropriés pour la trans-alkylation ou l'acylation des indolines obtenues initialement,
par exemple de formule I, comprennent, pour la trans-alkylation, les groupes acyle, en particulier le groupe acétyle et, pour la trans-alkylation ou l'acylation, le groupe benzyle. L'élimination des groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse ou hydrogénolyse. L'hydrolyse peut être effectuée en milieu acide ou alcalin, de préférence dans un solvant aqueux alcoolique tel qu'un mélange d'eau et de méthanol ou d'eau et d'éthanol, et au reflux. L'hydrogénolyse, par exemple des groupes benzyle, est effectuée avantageusement en utilisant un catalyseur au palladium sur charbon en présence d'un solvant
ou diluant inerte tel que le méthanol, à une température comprise par exemple entre 20 et 60[deg.] sous pression normale ou sous pression élevée, avec passage d'hydrogène.
La scission du groupe éther des composés
<EMI ID=36.1>
en position 4 ou 6 peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple en présence d'un tri-halogénure de -.bore, de préférence BBr3,
ou d'acide bromhydrique. Pour la facilité de la réaction, la scission du groupe éther est effectuée de préférence en utilisant des composés de formule 1 ou R3 signifie un groupe méthoxy en position 4 ou 6.
L'acylation, par exemple des indolines de formule I où R3 signifie un groupe hydroxy, en vue d'obtenir des esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables,peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec un halogénure d'acide ou
un anhydride d'acide approprié, de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides ou d'un agent de condensation appropriés,avec protection temporaire de l'atome d'azote, par exemple protection de l'atome d'azote avant l'acylation suivie de l'élimination du groupe protecteur à l'azote après l'acylation.
La trans-alkylation, par exemple des indo-
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
par la scission des groupes éther.comme décrit précédemment suivie d'une alkylation , par exemple par réaction avec-un halogénure d'alkyle approprié en présence d'un agent accepteur d'acides.La trans-alkylation peut également être effectuée avec protection temporaire de l'atome d'azote, par exemple protection de l'atome d'azote avant la scission du groupe éther suivie de l'élimination du groupe protecteur à l'azote après l'alkylation. Comme cela
a été indiqué, la trans-alkylation peut être effectuée
<EMI ID=39.1>
un groupe alcoxy en Cl-C6 en position 4, 5, 6 ou 7, en passant par les intermédiaires de formule III où
<EMI ID=40.1>
ou 7 aussi bien qu'en position 4 ou 6.
Les indolines de formule I et leurs esters peuvent être isolés sous forme de base libre ou
de sel d'addition d'acide . Les bases libres obtenues peuvent être transformées, selon les méthodes connues, en sels d'addition d'acides et vice versa. Les
acides appropriés pour la formation de sels comprennent les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique
ou l'acide bromhydrique,et les acides organiques tels que l'acide maléique.
Les isomères optiquement actifs des indolines selon l'invention, par exemple des indolines de formule 1 où R, et R2 sont différents, peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple en partant de produits de départ optiquement actifs ou par dédoublement des racémiques.
Les produits de départ de formule II
où R3 signifie un groupe alcoxy en Cl-C6, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant. Dans ce schéma
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
alkyle en Cl-C3, R� signifie un groupe alcoxy en
<EMI ID=43.1>
groupes protecteurs, Z" signifiant de préférence
<EMI ID=44.1>
acyle .spécialement acétyle, et "Hal" signifie un halogène, spécialement le chlore ou le brome.
<EMI ID=45.1>
Les différentes étapes réactionnelles
a) à k) peuvent être effectuées selon les méthodes connues dans la littérature pour la synthèse des oxrndoles , ou comme décrit ci-après dans les exemples. Ces étapes réactionnelles mettent en jeu <EMI ID=46.1> hydrogénation catalytique cet- chauffage , (g') et
(g") acylation, (h) cyclisation photochimique,
(i) di-alkylation, y compris l'introduction des restes alkylène représentés par R et R2 ensemble,
(j) mono-alkylation et (k) élimination des groupes protecteurs, par exemple par hydrolyse ou hydrogénolyse. La synthèse par l'intermédiaire de l'étape (h) est effectuée avantageusement selon la méthode décrite dans Heterocycles 8, 251 (1977).
Lorsqu'on désire préparer des composés de formule IIA ou IIB où R, et R2 sont différents, on effectuera la synthèse de préférence en passant
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
peuvent être obtenus à partir des composés de formule IIA ou IIB correspondants où R- est en position 4 ou 6, par scission du groupe éther,par exemple selon les méthodes décrites précédemment pour la préparation des composés de formule I. Les composés de formule IIA où R. est remplacé par un groupe hydroxy, peuvent être transformés en composés correspondants de formule 113 en procédant de manière
<EMI ID=50.1> en position 4 ou 6, la scission des groupes éther
<EMI ID=51.1>
(f") pour donner, après l'étape (g') / (g") et (i) /
(j), les produits intermédiaires de formule IV
<EMI ID=52.1>
dans laquelle le groupe acyloxy est en position 4 eu
6. Ces composés peuvent ensuite être hydrolysés de manière à obtenir les analogues 4 ou 6-hydroxylés des composés de formule IIB. Les composés de formule IV sont également nouveaux et font partie également de la présente invention.
<EMI ID=53.1>
un groupe méthoxy, les composés de formule IIA et IIB
<EMI ID=54.1>
parés de préférence en passant par l'intermédiaire
<EMI ID=55.1>
trans-éthérification comme décrit précédemment.
On peut également utiliser d'autres synthèses exindoliques connues en plus de celles indiquées dans le shéma réactionnel précédent. Comme autres synthèses appropriées, on peut citer celles décrites
<EMI ID=56.1>
(1977) et J. Am Chem. Soc. 96, 5508-5512 (1974).
Les produits de départ nécessaires pour la préparation d'autres 3,3-dialkyl- ou 3,3 -alkylèneindolines selon la présente invention, peuvent être préparés de manière analogue aux procédés décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule II.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les parties sont indiquées en poids et les températures sont données en degrés Celsius,
Exemple 1
a) 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline
A une suspension de 16,8 g de LiAlH. dans
560 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -5[deg.], sous agitation et sous atmosphère d'azote, 11,8 ml d'acide sulfurique à 100% dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On continue d'agiter à la même température et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 40 minutes et à 0[deg.], une solution de 28,0 g de 3,3-diméthyl-
<EMI ID=57.1>
furanne. Après avoir agité pendant encore 18 heures à la température ambiante, on ajoute une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et on sépare par filtration le précipité obtenu. On évapore ensuite le filtrat et on dissout le résidu dans une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol.
Après concentration et recristallisation dans l'éthanol,on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate; il fond à 169-170[deg.].
Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante : <EMI ID=58.1>
acétique. Après évaporation, on secoue'le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et du chlorure de 'méthylène, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on l'évapore. Après recristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le composé du titre ;
il fond à 139-140[deg.].
<EMI ID=59.1>
A une solution de 6,35 ml d'isopropylamine dans 45 ml de tétrahydrofuranne et de 7,9 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute à 0[deg.], sous agitation et sous atmosphère d'azote, 19,3 ml d'une solution 2,34 molaire de butyllithium dans le..cyclohexane. On agite le mélange pendant encore
30 minutes à 0[deg.], on le refroidit à -78[deg.] et on ajoute ensuite 3,0 g du produit obtenu sous b) dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant encore une heure à -78[deg.], on ajoute
2 ml d'iodure de méthyle et, sous agitation continue,on laisse la température du mélange réac-
<EMI ID=60.1>
linise le mélange réactionnel par addition de
<EMI ID=61.1>
température ambiante. On évapore sous.vide les fractions de solvants volatils et on extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique sous vide pour éliminer l'hexaméthylphosphotriamide et on recristallise
le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 146-147[deg.]. On obtient des quantités supplémentaires de produit en chromatographiant les liqueurs mères sur 30 parties de gel de silice avec, comme éluant, un mélange 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol.
Exemple 2
a) 3,3-diméthyl-5-isopropoxy-indoline
Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le
<EMI ID=62.1>
Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante : <EMI ID=63.1>
Le produit est obtenu à partir de la 5-isopropoxy-indoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1b); le produit est récupéré sous forme d'une huile.
<EMI ID=64.1> départ)
Le produit est obtenu à partir du produit;
obtenu sous b), en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lc); F = 134-135[deg.].
Le produit de départ peut être également préparé à partir du produit de l'exemple 1 selon le procédé suivant: <EMI ID=65.1>
Pendant 2 heures, on chauffe au reflux 25,9 g de 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline-2-one et 125 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48% . Après refroidissement, on ajuste le pH à 8 par addition de NaOH
et de Na2C03 aqueux et on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. Le composé du titre est obtenu après évaporation delà'phase organique et
<EMI ID=66.1>
Pendant 24 heures, on chauffe au reflux 5,0 g du produit obtenu sous d), 23,4 g de K2C03 et 169 ml d'iodure d�isopropyle dans 150 ml d'acétone. On filtre ensuite le mélange réactionnel obtenu, on l'évapore et on chromatographie le résidu d'évaporation sur 20 parties de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. Après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient le composé du titre; il fond à 134-135[deg.].
Exemple 3
a) 3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline
Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 178-179[deg.] après sublimation à 120[deg.] sous 0,005 mm Hg.
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=67.1>
Le produit est obtenu à partir de la 5-éthoxyindoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1b); F = 101-103[deg.].
<EMI ID=68.1> départ)
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple le) en partant du produit préparé sous b). On obtient ainsi le composé du titre;
F = 162-163[deg.].
Le produit de départ peut également être préparé à partir du produit de l'exemple 2d) en procédant de manière analogue au procédé de:l'exemple 2e).
Exemple 4
a) 5-méthoxy-3,3,7-triméthyl-indoline
Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple la).Le chlorhydrate est récupéré sous forme d'une poudre amorphe.
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=69.1>
A une suspension de 2,47 g de tert.-butylate de potassium dans 12 ml d'oxalate de diéthyle, on ajoute à la température ambiante, tout en agitant, 2,0 g de 4-méthoxy-2,6-diméthyl-nitrobenzène dissous dans 4 ml d'oxalate de diéthyle. On continue d'agiter pendant 15. heures, on combine le mélange réactionnel avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide acétique et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave
<EMI ID=70.1>
sulfate de magnésium et on l'évapore. On agite le résidu pendant 2 heures à la température ambiante
<EMI ID=71.1>
On acidifie la phase aqueuse et on l'extrait avec
du chlorure de méthylène, ce qui donne le composé du titre ; il fond à 150-151[deg.].
<EMI ID=72.1>
A 62,6 g du produit obtenu à l'étape b)
et 11,8 g de NaOH dans 700 ml d'eau, on ajoute sous agitation à 20-25[deg.] 335 ml d'une solution aqueuse
à 6% d'eau oxygénée. On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la température ambiante. Après acidification avec de..l'acide chlorhydrique dilué, le composé du titre cristallise par refroidissement avec de la glace ; F = 146-148[deg.].
<EMI ID=73.1>
Le produit de l'étape c) est hydrogéné en utilisant, comme catalyseur, du palladium à 10% sur charbons, en l'espace de 48 heures sous pression normale et avec chauffage dans le tétrahydrofuranne et reflux dans le dioxanne pendant 15 heures. Le composé du titre est isolé du mélange réactionnel
<EMI ID=74.1>
Le composé du titre est obtenu à partir du produit de l'étape d) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb); F =
116-117[deg.].
<EMI ID=75.1> départ)
Le composé du titre est obtenu à partir du produit de l'étape e) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple le);
F = 179-180[deg.].
Exemple 5
a) 5-éthoxy-3,3,7-triméthyl-indoline
Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 166-167[deg.].
Le produit de départ peut être préparé comme suit :
<EMI ID=76.1>
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2d), en partant du produit de l'exemple 4f). On obtient ainsi le composé du titre;
F = 209-210[deg.].
<EMI ID=77.1> départ
On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple le) en partant du produit de l'étape b)ci-dessus.On obtient ainsi le composé du titre;
F = 158-159[deg.].
Exemple 6
<EMI ID=78.1>
Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la); le bromhydrate fond à 154-155[deg.].
Le produit de départ peut être préparé comme suit : <EMI ID=79.1>
Pendant 2 heures, on chauffe au reflux
67,9 g de 6-hydroxy-indoline-2-one et 670 ml d'anhydride acétique. On évapore le mélange réactionnel ainsi obtenu, on reprend le résidu à deux reprises dans du toluène, on évapore et on recristallise
le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther..diéthylique. On obtient ainsi le composé du titre; F = 150-152[deg.].
<EMI ID=80.1>
A une solution de 127 ml de di-isopropylamine dans 450 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0[deg.], sous agitation et sous atmosphère d'azote, 369 ml d'une solution 2;34 molaire de butyl-lithium dans du cyclohexane. On agite le mélange obtenu pendant encore 30 minutes à 0[deg.], on le refroidit à -78[deg.],
et on ajoute goutte à goutte 41,9 g du produit obtenu à l'étape b) dissous dans 600 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 1 heure à-78[deg.], on ajoute 55,8 ml d'iodure de méthylè.à la même température. Tout en agitant, on laisse la température du mélange réactionnel remonter à la température ambiante, on alcalinise le mélange par addition d'une solution aqueuse 2N de NaOH et on agite encore pendant 15 heures à la température ambiante.
Les solvants organiques facilement volatils sont éliminés par évaporation sous vide. On obtient le composé du titre après extraction avec de l'acétate d'éthyle, évaporation de la phase organique sous vide et recristallisation du produit dans un mélange de'méthanol et d'éther diéthylique. Il fond à 232-234[deg.].
<EMI ID=81.1>
-départ)
Pendant 24 heures , on chauffe au reflux 8,3 g du produit obtenu à l'étape c), 38,8 g de K2C03
<EMI ID=82.1>
On filtre le mélange réactionnel ainsi obtenu, on l'évapore et on reprend le résidu d'évaporation-dans de l'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la concentre et on la dilue avec de l'éther diéthylique. On obtient ainsi le composé du titre; F = 175-176[deg.].
Exemple 7
3,3-diméthyl-6-hydroxy-indoline
Le composé du titre est. obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) en partant
du produit de l'exemple 6c). Le chlorhydrate fond à
214-216[deg.].
Exemple 8
a) 3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline
Pendant 15 heures, on chauffe au reflux 2,0 g de 1-acétyl-3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline avec 10 ml d'éthanol à 95% et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Par refroidissement et concentration du mélange réactionnel, le composé du titre cristallise sous forme de chlorhydrate fondant
à 178-179[deg.], après sublimation à 120[deg.] sous 0,005 mm Hg.
Le produit de départ peut être préparé comme suit : <EMI ID=83.1>
On chauffe au reflux , pendant 4 -heures,
13,3 g de 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline [.'obtenue à l'exemple la)],100 ml d'acide acétique et 35 ml d'anhydride acétique. Après évaporation, on reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate
de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre; F = 88-89[deg.].
<EMI ID=84.1>
A une solution de 9,77 g du produit obtenu sous b) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation et à -70[deg.] 98 ml d'une solution
<EMI ID=85.1>
reposer le mélange réactionnel pendant 2 heures à
la température ambiante et on le verse dans de l'eau.
On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On combine les phases organiques et on évapore la solution globale, ce
qui donne le composé du titre : Il fond à 169-170[deg.] après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique.
<EMI ID=86.1>
départ)
Tout en agitant, on chauffe pendant 15 heures au reflux 6,0 g du produit obtenu sous c), 12,2 g
de carbonate de potassium et 7,0 ml d'iodure d'éthyle dans 150 ml d'acétone. Après addition de 7,0 ml supplémentairesd'iodure d'éthyle, on chauffe au reflux pendant encore 5 heures. On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le filtre et on évapore le filtrat. On filtre le résidu sur 10 parties de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène. Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre; il fond à 103-104[deg.].
Exemple 9
a) 3,3-diméthyl-5-isopropoxy-indoline
On obtient le composé du titre en procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8a). Le chlorhydrate fond à 210-213[deg.].
..Le' produit de départ est obtenu comme suit : <EMI ID=87.1>
Le produit est obtenu en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8d) et en utilisant , comme produit de départ, le composé
de l'exemple 8c). Le produit obtenu fond à 86-87[deg.].
Exemple 10
<EMI ID=88.1>
Le composé du titre est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple la).
Le chlorhydrate fond à 170-172[deg.].
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=89.1>
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2e), en utilisant, comme produit de départ, le composé de l'exemple 6c). Le produit obtenu fond à 119-120[deg.].
Exemple 11
<EMI ID=90.1>
Le composé du titre est préparé en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple la).
Le chlorhydrate fond à 125-126[deg.].
Le produit de départ peut être préparé comme suit: <EMI ID=91.1>
amine en présence de trichlorure d'aluminium.
F = 200-210[deg.].
<EMI ID=92.1> départ )
Le produit est obtenu à partir du composé obtenu sous b) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2e). F = 168-170[deg.].
Exemple 12
<EMI ID=93.1>
Le composé du titre est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrites l'exemple la),
<EMI ID=94.1>
Le chlorhydrate fond à 201[deg.].
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=95.1>
Le produit est obtenu à partir de la 7-méthoxyindoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb). F = 88[deg.].
<EMI ID=96.1>
A partir du produit obtenu sous b), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite l'exemple lb). F = 134[deg.].
<EMI ID=97.1>
A partir du produit obtenu sous c), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2d). F = 215[deg.].
<EMI ID=98.1> départ ) A partir du produit obtenu sous d), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2e).
F = 126[deg.].
Exemple 13 .
a) 3,3-diméthyl-4-éthoxy-indoline
Le composé du:titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 240-242[deg.].
Le produit de départ peut être préparé comme suit : <EMI ID=99.1>
A partir de la 4-hydroxy-indoline-2-one, on obtient le composé du.titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6b).
F = 150-151[deg.].
<EMI ID=100.1>
A partir du produit obtenu sous b), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6c).
F = 220-222[deg.].
<EMI ID=101.1> départ )
A partir du produit obtenu sous c), on obtient le composé du,titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6d) .
F = 144-146[deg.].
Les 3,3-dialkyl- et 3,3-alkylène-indolines
de la présente invention, en particulier les indolines de formule I telles que définies précédemment, ainsi
que leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces indolines et esters , se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments. En particulier, ces composés exercent une action analgésique comme il ressort par exemple de l'essai de douleur de l'arthrite expérimentale chez le rat, basé sur la méthode de A.W. Pircio et coll., décritedans Eur. J. Pharmacol., 31,207-215
(1975), après administration des composés par voie orale à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg,
et de l'essai de Randall-Selitto sur la patte arrière inflammée du rat, décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn.
61, 409-419 (1957), après administration des composés par voie orale à des doses-comprises entre 20 et
200 mg/kg.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques,par exemple pour le traitement de la douleur. Pour cette indication,
ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 100 et 500 mg , administrée avantageu-
<EMI ID=102.1>
par jour,ou sous une forme à libération retardée.
Les doses unitaires appropriées, par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre environ 25 et environ 250 mg de substance active
sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable , en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention comprend donc également les
<EMI ID=103.1>
définies précédemment, en particulier les indolines de formule I spécifiées précédemment, ou leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable , pour l'utilisation comme médicaments, par exemple pour l'utilisation comme analgésiques.
L'invention comprend également les médicaments contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide .
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutique appropriéescontenant, outre la substance active,
les diluants et véhicules acceptables du point de
vue pharmaceutique. De telles compositions font également partie de l'invention.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques habituelles, par exemple par mélange
avec des diluants,des véhicules ou autres excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables. De telles compositions pharmaceutiques peuvent se présenter
sous les formes habituelles, par exemple.sous forme
de solutions ou de comprimés.
New indoline derivatives, their preparation and their use as medicaments The subject of the present invention is new indoline derivatives having valuable pharmacological properties. The invention also relates to a process for the preparation of these compounds, the use of these compounds as medicaments and
pharmaceutical compositions containing such compounds.
More particularly, the present invention relates to the 3,3-dialkyl- or 3,3-alkylene-indolines unsubstituted in position 1 and 2_ and substituted
in position 4 or 6 with an optionally etherified hydroxy group or substituted in position 5 or 7 with an etherified hydroxy group, or the physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable esters of these compounds, in the form of the free base or in the form of a salt of addition of acid.
It should be noted that in the case of the 3,3-alkylene-indolines of the invention, the alkylene residue completes a cycloalkyl ring with the carbon atom located in position 3 of the indoline skeleton. Such cyclic cyclic rings may contain 3 or more cyclic carbon atoms, for example from 3 to 6 cyclic carbon atoms. However, according to the present
<EMI ID = 1.1>
the alkylene residue completes a cyclopropyl ring with the carbon atom located in position 3 of the indoline skeleton, for example a 3,3-ethylene residue, are generally less preferred.
The alkyl and alkylene residues located in position 3 of the indoline skeleton can be linear or branched.
The benzene nucleus of the indolines of the invention can, where appropriate, carry other substituents, in particular alkyl substituents.
According to a preferred aspect, the present invention relates to the indolines of formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
R, and R2 each independently represent one of
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
a number from 2 to 5,
R3 represents <EMI ID = 5.1> position 4 or 6, or else <EMI ID = 6.1> 7, and
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
or a physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable ester of these compounds,
in the form of a free base or an acid addition salt.
In the compounds of formula I, the following meanings are preferred: taken alone or in combination:
1) R, and R2 each signify independently of one of
the other, a C1-C3 alkyl group or together form a group - (CH2) n- where n signifies a number from 3 to 5. More preferable-
<EMI ID = 9.1>
hanging from each other, a group
<EMI ID = 10.1>
and R2 both mean a methyl group.
<2>) R3 means <EMI ID = 11.1> in particular a hydroxy, methoxy or ethoxy group, more especially an ethoxy group, in position 4 or 6, or else <EMI ID = 12.1> an ethoxy group, in position 5 or 7.
3) R. means hydrogen.
<EMI ID = 13.1>
or 6.
A group of compounds according to the present invention comprises the indolines of formula I, such
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
acid addition salt. Another group of compounds according to the present invention includes indolines
of formula I, as defined above, where R3
<EMI ID = 16.1>
tion 6, in the form of a free base or an acid addition salt.
<EMI ID = 17.1>
in formula 1 represent different alkyl groups, the indolines of the invention can exist both in the form of racemates and in optically active forms. The present invention is not limited to a particular form and includes both the individual isomeric forms of the compounds and their mixtures.
The present invention comprises the physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters of the indolines of the invention having a hydroxy group in position 4 or 6, for example the
<EMI ID = 18.1>
By the expression "physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable ester" is meant esters which are hydrolysable under physiological conditions and which provide acids which are themselves physiologically acceptable, that is to say which are not toxic at the doses at which the compounds are administered. Such esters are those which derive from monocarboxylic or dicarboxylic acids, in particular from carboxylic acids containing from 2 to 5 carbon atoms.
In accordance with the process of the invention, for
<EMI ID = 19.1>
defined above, or the physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters of
these compounds, in the form of the free base or of an acid addition salt, the corresponding 3,3-dialkyl- or 3,3alkylene-2-oxo-indolines are reduced, in free form or in protected form with 'nitrogen, and when
<EMI ID = 20.1>
game are in protected form at. nitrogen, the protective group located on the nitrogen atom is eliminated, and,
<EMI ID = 21.1> <EMI ID = 22.1>
and / or the 3,3-dialkyl- or 3,3-alkylene-indolines obtained containing a hydroxy group in position 4 are acylated
or 6, with an appropriate acid, which gives the physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable esters of these compounds, and the indolines or esters thus obtained are collected in the form of the free base
or an acid addition salt.
More specifically, the present invention also relates to a process for the preparation of the indolines of formula I as defined above,
or the physiologically hydrolyzable and physiologically acceptable esters of these compounds, in the form
free base or acid addition salt, process by which 2-oxoindolines of formula are reduced
<EMI ID = 23.1>
in which
<EMI ID = 24.1>
formula 1 and Z signifies hydrogen or a protective group,
and we remove the protecting group in
the indolines thus obtained where Z signifies a protective group, where appropriate, the
<EMI ID = 25.1>
a C1-C6 alkoxy group at a trans-alkylation with temporary protection of the nitrogen atom,
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
submits the indolines of formula I thus obtained
where R3 signifies a Cl-C6 alkoxy group in position 4 or 6 at a cleavage of the ether group, which gives
<EMI ID = 28.1>
hydroxy group, and / or the indolines of acyl are
<EMI ID = 29.1>
hydroxy in position 4 or 6, with temporary protection of the nitrogen atom, which gives the physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters of these compounds, and the indolines or esters thus obtained are collected in the form of
free base or acid addition salt.
The above method can be carried out according to known methods. Thus, the reduction, for example the reduction of the 2-oxo-indolines of formula II, can be carried out using any of the reducing agents usually used for the transformation of an amide group into an amino group. Particularly suitable reducing agents include metal hydrides, such as
<EMI ID = 30.1>
suitably in the presence of an inert solvent or diluent such as tetrahydrofuran.
The starting materials of formula II are new compounds and are also part of the present invention.
When Z in formula II signifies a protective group which is not eliminated during
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
with temporary protection of the nitrogen atom, intermediates of formula III are obtained
<EMI ID = 33.1>
in which
<EMI ID = 34.1>
formula I, R5 signifies a hydroxy or alkoxy group
<EMI ID = 35.1>
compounds are also new and are part
of the present invention.
Protective groups suitable for reduction, for example Z in formula II, include for example the benzyl group. The protective groups suitable for the trans-alkylation or the acylation of the indolines obtained initially,
for example of formula I, include, for trans-alkylation, acyl groups, in particular the acetyl group and, for trans-alkylation or acylation, the benzyl group. The removal of the protective groups can be carried out according to known methods, for example by hydrolysis or hydrogenolysis. The hydrolysis can be carried out in an acid or alkaline medium, preferably in an aqueous alcoholic solvent such as a mixture of water and methanol or water and ethanol, and at reflux. The hydrogenolysis, for example of benzyl groups, is advantageously carried out using a palladium on carbon catalyst in the presence of a solvent
or inert diluent such as methanol, at a temperature for example between 20 and 60 [deg.] under normal pressure or under high pressure, with passage of hydrogen.
The split of the ether group of compounds
<EMI ID = 36.1>
in position 4 or 6 can also be carried out according to known methods, for example in the presence of a tri-halide of -.bore, preferably BBr3,
or hydrobromic acid. For ease of reaction, the scission of the ether group is preferably carried out using compounds of formula 1 or R3 signifies a methoxy group in position 4 or 6.
The acylation, for example indolines of formula I where R 3 signifies a hydroxy group, with a view to obtaining physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters, can also be carried out according to known methods, for example by reaction with an acid halide or
a suitable acid anhydride, preferably in the presence of an appropriate acid acceptor or condensing agent, with temporary protection of the nitrogen atom, for example protection of the nitrogen atom before acylation followed by removal of the protecting group with nitrogen after acylation.
Trans-alkylation, for example indo-
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
by cleavage of the ether groups as described above, followed by alkylation, for example by reaction with an appropriate alkyl halide in the presence of an acid-accepting agent. Trans-alkylation can also be carried out with temporary protection of the nitrogen atom, for example protection of the nitrogen atom before the ether group is split off, followed by removal of the protective group with nitrogen after the alkylation. Like this
has been indicated, transalkylation can be performed
<EMI ID = 39.1>
a C1-C6 alkoxy group in position 4, 5, 6 or 7, passing through the intermediates of formula III where
<EMI ID = 40.1>
or 7 as well as in position 4 or 6.
The indolines of formula I and their esters can be isolated in the form of a free base or
acid addition salt. The free bases obtained can be transformed, according to known methods, into acid addition salts and vice versa. The
acids suitable for salt formation include mineral acids such as hydrochloric acid
or hydrobromic acid, and organic acids such as maleic acid.
The optically active isomers of the indolines according to the invention, for example indolines of formula 1 where R 1 and R 2 are different, can be obtained according to known methods, for example starting from optically active starting materials or by resolution of the racemates.
The starting materials of formula II
where R3 signifies a C1-C6 alkoxy group, can be prepared according to the following reaction scheme. In this diagram
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
C1-C3 alkyl, R � means an alkoxy group in
<EMI ID = 43.1>
protecting groups, Z "preferably signifying
<EMI ID = 44.1>
acyl. especially acetyl, and "Hal" means a halogen, especially chlorine or bromine.
<EMI ID = 45.1>
The different reaction stages
a) to k) can be carried out according to the methods known in the literature for the synthesis of oxrndoles, or as described below in the examples. These reaction steps involve <EMI ID = 46.1> catalytic hydrogenation cet- heating, (g ') and
(g ") acylation, (h) photochemical cyclization,
(i) di-alkylation, including the introduction of the alkylene residues represented by R and R2 together,
(j) mono-alkylation and (k) removal of the protective groups, for example by hydrolysis or hydrogenolysis. The synthesis via step (h) is advantageously carried out according to the method described in Heterocycles 8, 251 (1977).
When it is desired to prepare compounds of formula IIA or IIB where R and R2 are different, the synthesis will preferably be carried out by passing
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
can be obtained from the corresponding compounds of formula IIA or IIB where R- is in position 4 or 6, by cleavage of the ether group, for example according to the methods described above for the preparation of the compounds of formula I. The compounds of formula IIA where R. is replaced by a hydroxy group, can be transformed into corresponding compounds of formula 113 by proceeding in a manner
<EMI ID = 50.1> in position 4 or 6, the splitting of the ether groups
<EMI ID = 51.1>
(f ") to give, after step (g ') / (g") and (i) /
(j), intermediate products of formula IV
<EMI ID = 52.1>
in which the acyloxy group is in position 4 eu
6. These compounds can then be hydrolyzed so as to obtain the 4 or 6-hydroxylated analogs of the compounds of formula IIB. The compounds of formula IV are also new and also form part of the present invention.
<EMI ID = 53.1>
a methoxy group, the compounds of formula IIA and IIB
<EMI ID = 54.1>
preferably decked out via
<EMI ID = 55.1>
trans-etherification as described previously.
It is also possible to use other known exindolic syntheses in addition to those indicated in the preceding reaction scheme. As other suitable syntheses, mention may be made of those described.
<EMI ID = 56.1>
(1977) and J. Am Chem. Soc. 96, 5508-5512 (1974).
The starting materials necessary for the preparation of other 3,3-dialkyl- or 3,3 -alkyleneindolines according to the present invention can be prepared analogously to the processes described above for the preparation of the compounds of formula II.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. All parts are given by weight and temperatures are given in degrees Celsius,
Example 1
a) 3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline
To a suspension of 16.8 g of LiAlH. in
560 ml of tetrahydrofuran, 11.8 ml of 100% sulfuric acid dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran are added at -5 [deg.], With stirring and under a nitrogen atmosphere. Stirring is continued at the same temperature and a solution of 28.0 g of 3,3-dimethyl- is added dropwise over 40 minutes at 0 [deg.]
<EMI ID = 57.1>
furan. After stirring for a further 18 hours at room temperature, a saturated aqueous solution of sodium sulfate is added and the precipitate obtained is filtered off. The filtrate is then evaporated and the residue is dissolved in a 2N solution of hydrochloric acid in methanol.
After concentration and recrystallization from ethanol, the title compound is obtained in the form of the hydrochloride; it melts at 169-170 [deg.].
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 58.1>
acetic. After evaporation, the residue is shaken with an aqueous solution of sodium bicarbonate and methylene chloride, the organic phase is separated, dried over magnesium sulfate, and evaporated. After recrystallization of the residue from ether, the title compound is obtained;
it melts at 139-140 [deg.].
<EMI ID = 59.1>
To a solution of 6.35 ml of isopropylamine in 45 ml of tetrahydrofuran and of 7.9 ml of hexamethylphosphotriamide, 19.3 ml of is added at 0 [deg.], With stirring and under a nitrogen atmosphere. a 2.34 molar solution of butyllithium in..cyclohexane. The mixture is stirred for a further
30 minutes at 0 [deg.], It is cooled to -78 [deg.] And then 3.0 g of the product obtained under b) dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran are added. After stirring for another hour at -78 [deg.], Add
2 ml of methyl iodide and, with continuous stirring, the temperature of the mixture is allowed to react
<EMI ID = 60.1>
lineages the reaction mixture by adding
<EMI ID = 61.1>
ambient temperature. The volatile solvent fractions are evaporated under vacuum and the mixture obtained is extracted with ethyl acetate. The organic phase is evaporated in vacuo to remove the hexamethylphosphotriamide and recrystallized
the residue in a mixture of diethyl ether and petroleum ether. The title compound is thus obtained; it melts at 146-147 [deg.]. Additional quantities of product are obtained by chromatography of the mother liquors on 30 parts of silica gel with, as eluent, a 99: 1 mixture of methylene chloride and methanol.
Example 2
a) 3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indoline
The title compound is obtained in a similar manner to that described in Example 1a). The
<EMI ID = 62.1>
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 63.1>
The product is obtained from 5-isopropoxy-indoline-2-one by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1b); the product is recovered in the form of an oil.
<EMI ID = 64.1> start)
The product is obtained from the product;
obtained under b), proceeding in a similar manner to that described in Example 1c); F = 134-135 [deg.].
The starting product can also be prepared from the product of Example 1 according to the following process: <EMI ID = 65.1>
For 2 hours, 25.9 g of 3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline-2-one and 125 ml of 48% aqueous hydrobromic acid are heated to reflux. After cooling, the pH is adjusted to 8 by adding NaOH
and aqueous Na2CO3 and the solution is extracted with ethyl acetate. The title compound is obtained after evaporation beyond the organic phase and
<EMI ID = 66.1>
For 24 hours, 5.0 g of the product obtained under d), 23.4 g of K2CO3 and 169 ml of isopropyl iodide in 150 ml of acetone are heated to reflux. The reaction mixture obtained is then filtered, evaporated and the evaporation residue is chromatographed on 20 parts of silica gel using, as eluent, a 99: 1 mixture of methylene chloride and methanol. After recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane, the title compound is obtained; it melts at 134-135 [deg.].
Example 3
a) 3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline
The title compound is obtained in a similar manner to that described in Example 1a). The hydrochloride melts at 178-179 [deg.] After sublimation at 120 [deg.] Under 0.005 mm Hg.
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 67.1>
The product is obtained from 5-ethoxyindoline-2-one by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1b); F = 101-103 [deg.].
<EMI ID = 68.1> departure)
The procedure is analogous to that described in Example le) starting from the product prepared under b). The title compound is thus obtained;
F = 162-163 [deg.].
The starting product can also be prepared from the product of example 2d) by proceeding in a manner analogous to the process of: example 2e).
Example 4
a) 5-methoxy-3,3,7-trimethyl-indoline
The title compound is prepared in a similar manner to that described in Example 1a. The hydrochloride is recovered in the form of an amorphous powder.
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 69.1>
To a suspension of 2.47 g of potassium tert.-butoxide in 12 ml of diethyl oxalate, 2.0 g of 4-methoxy-2,6-dimethyl- are added at ambient temperature, with stirring. nitrobenzene dissolved in 4 ml of diethyl oxalate. Stirring is continued for 15 hours, the reaction mixture is combined with water, acidified with acetic acid and extracted with methylene chloride. We wash
<EMI ID = 70.1>
magnesium sulfate and evaporated. The residue is stirred for 2 hours at room temperature
<EMI ID = 71.1>
The aqueous phase is acidified and extracted with
methylene chloride, which gives the title compound; it melts at 150-151 [deg.].
<EMI ID = 72.1>
A 62.6 g of the product obtained in step b)
and 11.8 g of NaOH in 700 ml of water, 335 ml of an aqueous solution are added with stirring to 20-25 [deg.]
6% hydrogen peroxide. The reaction mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. After acidification with dilute hydrochloric acid, the title compound crystallizes on cooling with ice; F = 146-148 [deg.].
<EMI ID = 73.1>
The product of step c) is hydrogenated using, as catalyst, 10% palladium on carbon, in the space of 48 hours under normal pressure and with heating in tetrahydrofuran and reflux in dioxane for 15 hours. The title compound is isolated from the reaction mixture
<EMI ID = 74.1>
The title compound is obtained from the product of step d) by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1b); F =
116-117 [deg.].
<EMI ID = 75.1> departure)
The title compound is obtained from the product of step e) by proceeding in a similar manner to that described in example le);
F = 179-180 [deg.].
Example 5
a) 5-ethoxy-3,3,7-trimethyl-indoline
The title compound is prepared analogously to that described in Example 1a). The hydrochloride melts at 166-167 [deg.].
The starting material can be prepared as follows:
<EMI ID = 76.1>
The procedure is analogous to that described in Example 2d), starting from the product of Example 4f). The title compound is thus obtained;
F = 209-210 [deg.].
<EMI ID = 77.1> departure
The procedure is analogous to that described in Example le) starting from the product of step b) above. This gives the title compound;
F = 158-159 [deg.].
Example 6
<EMI ID = 78.1>
The title compound is obtained in a similar manner to that described in Example 1a); the hydrobromide melts at 154-155 [deg.].
The starting material can be prepared as follows: <EMI ID = 79.1>
For 2 hours, heat at reflux
67.9 g of 6-hydroxy-indoline-2-one and 670 ml of acetic anhydride. The reaction mixture thus obtained is evaporated, the residue is taken up twice in toluene, evaporated and recrystallized
the product in a mixture of methylene chloride and diethyl ether. The title compound is thus obtained; F = 150-152 [deg.].
<EMI ID = 80.1>
To a solution of 127 ml of di-isopropylamine in 450 ml of tetrahydrofuran is added at 0 [deg.], With stirring and under a nitrogen atmosphere, 369 ml of a solution 2; 34 molar of butyl lithium in cyclohexane. The mixture obtained is stirred for another 30 minutes at 0 [deg.], It is cooled to -78 [deg.],
and 41.9 g of the product obtained in step b) dissolved in 600 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. After stirring for 1 hour at -78 ° C., 55.8 ml of methyl iodide are added at the same temperature. While stirring, the temperature of the reaction mixture is allowed to return to ambient temperature, the mixture is made alkaline by addition of a 2N aqueous solution of NaOH and the mixture is stirred again for 15 hours at ambient temperature.
The easily volatile organic solvents are removed by evaporation under vacuum. The title compound is obtained after extraction with ethyl acetate, evaporation of the organic phase under vacuum and recrystallization of the product from a mixture of methanol and diethyl ether. It melts at 232-234 [deg.].
<EMI ID = 81.1>
-departure)
For 24 hours, 8.3 g of the product obtained in step c), 38.8 g of K2CO3 are heated to reflux.
<EMI ID = 82.1>
The reaction mixture thus obtained is filtered, evaporated and the evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is extracted twice with water, dried over magnesium sulfate, concentrated and diluted with diethyl ether. The title compound is thus obtained; F = 175-176 [deg.].
Example 7
3,3-dimethyl-6-hydroxy-indoline
The title compound is. obtained in a similar manner to that described in Example 1a) starting from
of the product of Example 6c). The hydrochloride melts at
214-216 [deg.].
Example 8
a) 3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline
For 15 hours, 2.0 g of 1-acetyl-3,3-dimethyl-5-ethoxy-indoline are refluxed with 10 ml of 95% ethanol and 10 ml of concentrated hydrochloric acid. By cooling and concentrating the reaction mixture, the title compound crystallizes in the form of a melting hydrochloride
at 178-179 [deg.], after sublimation at 120 [deg.] under 0.005 mm Hg.
The starting material can be prepared as follows: <EMI ID = 83.1>
We heat at reflux, for 4 hours,
13.3 g of 3,3-dimethyl-5-methoxy-indoline (obtained in example 1a), 100 ml of acetic acid and 35 ml of acetic anhydride. After evaporation, the residue is taken up in an aqueous carbonate solution
sodium and extracted with methylene chloride. After recrystallization from a mixture of diethyl ether and petroleum ether, the title compound is obtained; F = 88-89 [deg.].
<EMI ID = 84.1>
To a solution of 9.77 g of the product obtained under b) in 100 ml of methylene chloride is added with stirring and at -70 [deg.] 98 ml of a solution
<EMI ID = 85.1>
stand the reaction mixture for 2 hours at
at room temperature and pour it into water.
The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The organic phases are combined and the overall solution is evaporated, this
which gives the title compound: It melts at 169-170 [deg.] after recrystallization from a mixture of methanol and diethyl ether.
<EMI ID = 86.1>
departure)
While stirring, the mixture is heated for 15 hours at reflux 6.0 g of the product obtained under c), 12.2 g
potassium carbonate and 7.0 ml of ethyl iodide in 150 ml of acetone. After adding an additional 7.0 ml of ethyl iodide, the mixture is heated under reflux for a further 5 hours. The reaction mixture is then cooled, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is filtered through 10 parts of silica gel using methylene chloride as eluent. After recrystallization from a mixture of diethyl ether and petroleum ether, the title compound is obtained; it melts at 103-104 [deg.].
Example 9
a) 3,3-dimethyl-5-isopropoxy-indoline
The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 8a). The hydrochloride melts at 210-213 [deg.].
..The 'starting product is obtained as follows: <EMI ID = 87.1>
The product is obtained by operating in a manner analogous to that described in Example 8d) and using, as starting material, the compound
from example 8c). The product obtained melts at 86-87 [deg.].
Example 10
<EMI ID = 88.1>
The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1a).
The hydrochloride melts at 170-172 [deg.].
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 89.1>
The procedure is analogous to that described in example 2e), using, as starting material, the compound of example 6c). The product obtained melts at 119-120 [deg.].
Example 11
<EMI ID = 90.1>
The title compound is prepared by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1a).
The hydrochloride melts at 125-126 [deg.].
The starting material can be prepared as follows: <EMI ID = 91.1>
amine in the presence of aluminum trichloride.
F = 200-210 [deg.].
<EMI ID = 92.1> departure)
The product is obtained from the compound obtained under b) by proceeding in a manner analogous to that described in Example 2e). F = 168-170 [deg.].
Example 12
<EMI ID = 93.1>
The title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1a),
<EMI ID = 94.1>
The hydrochloride melts at 201 [deg.].
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 95.1>
The product is obtained from 7-methoxyindoline-2-one by proceeding in a manner analogous to that described in Example 1b). F = 88 [deg.].
<EMI ID = 96.1>
From the product obtained under b), the title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in example lb). F = 134 [deg.].
<EMI ID = 97.1>
From the product obtained under c), the title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 2d). F = 215 [deg.].
<EMI ID = 98.1> start) From the product obtained under d), the title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 2e).
F = 126 [deg.].
Example 13.
a) 3,3-dimethyl-4-ethoxy-indoline
The compound of: title is obtained in a manner analogous to that described in Example 1a). The hydrochloride melts at 240-242 [deg.].
The starting material can be prepared as follows: <EMI ID = 99.1>
From 4-hydroxy-indoline-2-one, the title compound is obtained by proceeding in a similar manner to that described in Example 6b).
F = 150-151 [deg.].
<EMI ID = 100.1>
From the product obtained under b), the title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 6c).
F = 220-222 [deg.].
<EMI ID = 101.1> start)
From the product obtained under c), the title compound is obtained by proceeding in a manner analogous to that described in Example 6d).
F = 144-146 [deg.].
3,3-dialkyl- and 3,3-alkylene-indolines
of the present invention, in particular the indolines of formula I as defined above, thus
that their physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters and the pharmaceutically acceptable acid addition salts of these indolines and esters are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicaments. In particular, these compounds exert an analgesic action as is apparent, for example, from the pain test for experimental arthritis in rats, based on the method of A.W. Pircio et al., Described in Eur. J. Pharmacol., 31,207-215
(1975), after administration of the compounds orally at doses of between 3 and 50 mg / kg,
and Randall-Selitto's test on the rat's inflamed hind paw, described in Arch. Int. Pharmacodyn.
61, 409-419 (1957), after administration of the compounds orally at doses of between 20 and
200 mg / kg.
Thanks to these properties, the compounds of the invention can therefore be used therapeutically as analgesics, for example for the treatment of pain. For this indication,
they will be administered at a daily dose of between approximately 100 and 500 mg, administered advantageously
<EMI ID = 102.1>
per day, or in a delayed release form.
The appropriate unit doses, for example for oral administration, contain between about 25 and about 250 mg of active substance
in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle.
The invention therefore also includes the
<EMI ID = 103.1>
defined above, in particular the indolines of formula I specified above, or their physiologically hydrolysable and physiologically acceptable esters, in the form of the free base or of a pharmaceutically acceptable addition salt, for use as medicaments, for example for use as pain relievers.
The invention also includes medicaments containing, as active principle, a compound according to the invention in the free base state or in the form of an acid addition salt.
The compounds of the invention can be administered in the form of suitable pharmaceutical compositions containing, in addition to the active substance,
diluents and acceptable vehicles from the point of
pharmaceutical view. Such compositions are also part of the invention.
The pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared according to the usual pharmaceutical methods, for example by mixing
with usual pharmaceutical diluents, vehicles or other excipients. Such pharmaceutical compositions can occur
in the usual forms, for example.
solutions or tablets.