2-vinyl-chronones substituées et procédé
pour les préparer.
Priorité de deux demandes de brevet déposées en Italie le
16 juin 1976 sous le n[deg.] 24356 A/76 et le 12 janvier 1977 sous le n[deg.] 19193 A/77 La présente invention est relative à des 2vinyl-chromones substituées, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques les contenant.
Les composés conformes à l'invention répondent à la formule (I) suivante :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
n est égal à 0 ou à 1 ;
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
<EMI ID=2.1>
R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; R3 représente a) un groupe furyle, thiényle ou pyridyle, ces radicaux furyle, thiényle ou pyridyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe méthyle ;
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
choisi dans le groupe formé par <EMI ID=5.1>
les groupes alcényle et alkyle en question
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
La présente invention a également pour objet les sels pharmaceutiquement acceptables des composés
de la formule (I), comme aussi tous leurs isomères
1 possibles et leurs mélanges possibles.
Dans les composés conformes à l'invention, le groupe vinyle peut avoir la configuration cis ou la
<EMI ID=8.1>
'? côtés opposés par rapport à la double liaison vinylique.
<EMI ID=9.1>
s'étend également au mélange des isomères cis et trans.
De préférence, le groupe vinyle des composés conformes à l'invention se trouve en configuration trans.
La numérotation utilisée pour identifier la posi-
<EMI ID=10.1>
tation classique, ainsi que le représentent les exemples suivants : a) lorsque R3 représente un group: phényle :
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
X représentant un atome d'oxygène ou atome de soufre.
Les groupes alkyle, alcényle, alcoxy et alcanoyloxy peuvent être des radicaux ramifiés ou à chaîne droite.
Lorsque R représente un groupe alkyle en Ci -ci 2 non substitué, il représente, de préférence, un groupe
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
en C3, en particulier allyle.
<EMI ID=19.1>
ou pyridyle, il représente, de préférence, un radical 2-furyle, 2-thiényle ou 2-pyridyle.
<EMI ID=20.1>
ce dernier est de préférence un radical méthyle ou éthyle.
<EMI ID=21.1>
choisis dans le groupe formé par l'hydrogène, les radicaux méthoxy, méthyle et éthyle.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut citer ceux obtenus avec des bases inorganiques, comme les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium ou avec des bases
<EMI ID=22.1>
triéthanolamine, dibenzylamine, méthylbenzylamine, di-(2-étnyl-hexyl)-amine, pipéridine, N-éthyl-pipéridine,
<EMI ID=23.1>
N,N-diméthylamine et les autres aminés organiques acceptables, comme aussi les sels avec des acides inorganiques, par exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique et avec des acides organiques par exemple, les acides maléique, malique, fumarique,
<EMI ID=24.1>
tartrique.;
Les sels préférés sont les sels de sodium et de potassium, comme aussi les chlorhydrates des esters basiques, par exemple, les esters diéthylaminoéthyliques
<EMI ID=25.1>
Des composés conformes à l'invention particulièrement préférés sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un <EMI ID=26.1> groupe phényle, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux méthyle, éthoxy ou méthoxy ou b) un groupe 2-furyle, 2-thiényle ou 2-pyridyle, ces radicaux furyle, thiényle et pyridyle n'étant pas substitués ou étant substitués par un groupe méthyle et W représente
<EMI ID=27.1>
configuration trans, comme aussi leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemples de composés conformes à l'invention tout particulièrement préférés, on peut citer les suivants :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1> .comme aussi les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, en particulier, les sels de sodium et les chlorhydrates des esters basiques (par exemple de ceux obtenus avec le diéthylaminoéthanol et le diméthylaminoéthanol) et leurs esters alkyliques en <EMI ID=30.1>
pyliques, t-butyliques et hexyliques.
Les composés conformes à l'invention se préparent par mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que :
a) on cyclise un composé de la formule :
<EMI ID=31.1>
dans laquelle
<EMI ID=32.1>
C=0 ou b) on fait réagir un composé de la formule :
<EMI ID=33.1>
dans laquelle
<EMI ID=34.1>
aldéhyde de la formule (IV)
OHC-R3 (IV) dans laquelle
<EMI ID=35.1>
des composés de la formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, W représente un groupe
<EMI ID=36.1>
trans ; ou c) on alkyle un composé de la formule :
<EMI ID=37.1>
dans laquelle
<EMI ID=38.1>
et si on le* souhaite, on transforme un composé de la
<EMI ID=39.1>
connus et/ou si on le souhaite, on transforme un composé <EMI ID=40.1>
- acceptables et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou, si on le souhaite,
on sépare un mélange d'isomères en les isomères individuels.
On réalise de préférence la cyclisation du composé de la formule (II) en présence d'un catalyseur acide,
tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide iodhydrique , l'acide sulfurique ou l'acide formique,
à une température variant, de préférence, de 20 à 120[deg.]C ;
on réalise , de préférence, la réaction de cyclisation dans un solvant inerte choisi, par exemple, parmi les composés du groupe suivant : méthanol, éthanol, dioxanne, tétrahydrofuranne, benzène, toluène, acide acétique et leurs mélanges.
La réaction du composé de la formule (III) sur l'aldéhyde de la formule (IV) se réalise, de préférence, en présence d'agents de condensation basiques, tels
que, par exemple, l'éthylate de sodium, le méthylate
de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, dans un solvant choisi, par exemple, dans le groupe formé par le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'eau et leurs mélanges, à une température
qui varie, de préférence, d'environ 0[deg.]C à 120[deg.]C.
On réalise de préférence l'alkylation du composé
de la formule (V) d'une manière classique, par exemple,
en faisant réagir un composé de la formule (V) sur un halogénure d'alkyle ou d'alcényle de la formule R1-Z <EMI ID=41.1>
et Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'un agent basique, tel que, par exemple, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium,
<EMI ID=42.1>
On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle Il représente un groupe �C=0 en un composé de la formule (I) dans laquelle W représente un groupe
<EMI ID=43.1>
solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, la pyridine, à une température variant de la température ambiante à environ 150[deg.]C.
Comme on l'a mentionné plus haut, on peut transformer un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés connus.
Par exemple, on peut transformer un composé de
la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié en un composé de la formule CI) dans laquelle R représente un groupe carboxyle, par
<EMI ID=44.1>
hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant, tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur et
en opérant à une température variant de la température ambiante à environ 150[deg.]C; on peut également réaliser la même réaction par traitement avec du bromure de lithium dans du diméthylformamide, à une température supérieure à 50[deg.]C.
On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle en un composé de la formulé (I) dans laquelle R représente un groupe carboxyle estérifié, par exemple, un groupe carbalcoxy, par réaction, par exemple, du sel alcalin de l'acide sur l'halogénure d'alkyle convenable,dans un solvant inerte, tel que l'acétone, le dioxanne,
<EMI ID=45.1>
à une température variant d'environ 0[deg.]C à environ 100[deg.]C.
De même la salification facultative d'un composé de la formule (I) comme aussi la conversion d'un sel
en le composé libre et la séparation d'un mélange d' isomères en les isomères individuels, peuvent s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques. Par exemple, la séparation d'un mélange d'antipodes optiques en antipodes individuels peut se réaliser par salification avec une base optiquement active et par cristallisation fractionnée subséquente. Ainsi, la séparation d'un éventuel mélange d'isomères géométriques cis et trans peut se réaliser, par exemple, par cristallisation fractionnée.
Les composés de la formule (II) peuvent se
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
dans laquelle
<EMI ID=48.1>
sur un composé de la formule (VII)
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, en opérant dans un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, à une température variant de
<EMI ID=51.1>
basique, tel que la pyridine, la triéthylamine, à titre d'accepteur d'acide, de manière à obtenir un composé de la formule VIII
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
susmentionnées et en ce que l'on soumet ensuite le composé de la formule (VIII) à un réarrangement de manière à obtenir les composés de la formule (II) ; on réalisé.le réarrangement dans un solvant inerte, par exemple, la pyridine,-le.. toluène, la méthyl-éthyl-cétone . ou l'alcool isopropylique, en présence d'une base forte, par exemple, le sodium, l'amidure de sodium, le potassium ou l'hydroxyde de potassium ou le carbonate
de potassium, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux.
Un autre procédé pour préparer les composés de
la formule (II) consiste à faire réagir un composé de
la formule (IX)
<EMI ID=54.1>
dans laquelle
R, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, sur un
<EMI ID=55.1>
susmentionnées, dans un solvant, tel que, par exemple, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide et leurs mélanges, en présence de carbonate de sodium ou de potassium, à une température variant
<EMI ID=56.1>
On peut préparer les composés de la formule (III)
par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (VI) sur un excès d'anhydride acétique, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux, de manière à obtenir les composés de la formule (III) dans laquelle n est égal à 0.
On peut aussi préparer les composés de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule (X)
<EMI ID=57.1>
dans laquelle R possède les significations précitées, sur un halogénure d'alkyle ou d'alcényle de la formule
<EMI ID=58.1>
tionnées, dans un solvant tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, en présence d'un agent basique
tel que l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium,
le carbonate de sodium ou de potassium, à une température variant de la température ambiante à environ 120[deg.]C,
de façon à obtenir des composés de la formule (III)
dans laquelle n est égal à 1.
Les composés de la formule (IV) sont des produits disponibles dans le commerce.
On_peut préparer les composés de la formule (V), par exemple, en faisant réagir un composé de la formule
(X) sur un aldéhyde de la formule (IV), selon les conditions réactionnelles utilisées pour la mise en oeuvre de la réaction du composé de la formule (III)
sur le composé de la formule (IV), de façon à obtenir des composés de la formule (V) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le groupe vinyle se trouve
en configuration trans.
On peut encore préparer les composés de la formule (V) par cyclisation d'un composé de la formule
(XI)
<EMI ID=59.1>
dans laquelle
R, R2 et R3 possèdent les significations précitées et
<EMI ID=60.1>
inférieur, de préférence, acétyle ; on réalise la cyclisation par mise en oeuvre des mêmes condition:
réactionnelles que celles utilisées pour la cyclisation du composé de la formule (II).
On peut aussi préparer les composés de la formule
(V) en faisant réagir un composé de la formule (XII)
<EMI ID=61.1>
dans laquelle
R, R2 et R3 possèdent les significations précitées,
sur du peroxyde d'hydrogène, dans un milieu basique, tel que, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans
<EMI ID=62.1> reflux.
On peut préparer les composés de la formule (VI) à partir des dérivés phénoxy correspondants qui sont des composés connus, par une transposition de Fries.
Les composés de la formule (VII) sont des composés connus ou bien peuvent se préparer par des procédés classiques.
Les composés de la formule (IX) peuvent se
-préparer en faisant réagir le composé de la formule (VI) dans laquelle IL représente un atome d'hydrogène, sur un composé de la formule (VII), en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles mises en oeuvre pour la préparation du composé de la formule (II).
On peut préparer les composés de la formule (IX), par exemple, par une hydrolyse acide d'un composé de
la formule (XIII)
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
que l'on peut, préparer, à son tour, en faisant réagir un composé de la formule (XIV)
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
que défini ci-dessus, sur un. excès d'anhydride acétique, à une température variant de la température ambiante à la température de reflux.
On peut préparer les composés de la formule (XI) par mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus à propos de la synthèse des composés de la formule (II), en partant d'un composé de la formule (XIV).
On peut préparer les composés de la formule (XII) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule
(XV)
<EMI ID=67.1>
dans laquelle
R possède les significations précitées, sur un aldéhydB de la formule (XVI)
<EMI ID=68.1>
susmentionnées, dans un solvant, tel que le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'eau et leurs mélanges, en présence d'un agent de condensation basique, tel que l'éthylàte de sodium, l'hydrure de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou-de potassium, à une température
<EMI ID=69.1>
On peut préparer les composés de la formule (XIV) par exemple, en faisant réagir un composé de la formule
(XVII)
<EMI ID=70.1>
dans laquelle
R et Z possèdent les significations susmentionnées et
<EMI ID=71.1>
par exemple, un groupe benzyle, sur un sel alcalin, par exemple, de potassium ou de sodium, ou sur un sel de
<EMI ID=72.1>
où R'q possède les significations susmentionnées, dans un solvant, tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthyl-
<EMI ID=73.1>
de la formule (XVIII)
<EMI ID=74.1>
dans laquelle
<EMI ID=75.1>
et
si on le souhaite, on enlève ensuite le groupe protecteur par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, dans le cas
I
spécifique d'un groupe benzyle.
On peut préparer les composés de la formule (XVII) par halogénation d'un composé de la formule (XIX)
<EMI ID=76.1>
dans laquelle
<EMI ID=77.1>
par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par réaction sur du chlore ou du brome,-dans un solvant
<EMI ID=78.1>
ou avec du CuBr2 dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, à la température de reflux.
Dans les composés des formules (II), (V), (VII),
(VIII), (IX), (XI), (XII) et (XVI), le groupe vinyle
peut se trouver en configuration cis ou en configuration trans, bien qu'il se trouve, de préférence, en configuration trans.
Les composés conformes à l'invention possèdent
une activité antiallergique, ainsi que le prouve le fait qu'ils sont actifs au cours du test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) chez les rats, selon le procédé
de Goose J. et Blair A.M.J.N. (Immunology, 16, 749,
1969). On peut par conséquent les utiliser pour la prévention-et le traitement de l'asthme bronchique,
de la rhinite allergique, du rhume des foins et de
la dermatose.
Au surplus, les composés conformes à l'invention offrent l'important avantage d'être extrêmement actifs comme agents antiallergiques également lorsqu'ils sont administrés par la voie orale, ainsi que le prouve le tableau qui suit où on donne les rapports de puissance de certains composés conformes à l'invention par rapport au composé suivant : 6-carboxy-2-trans-styryl-chromone
(K 10210), c'est-à-dire le composé le plus actif de
la série des composés vinyliques décrits dans le brevet belge n[deg.] 825.875, à l'activité antiallergique de laquelle on a attribué la-valeur 1.
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
On a déterminé l'activité antiallergique par l'inhibition de la PCA provoquée par l'IgE selon le
<EMI ID=81.1>
en utilisant des anticorps homocytotrop.es apparus
chez des rats par suite de la mise en oeuvre du procédé de Mota I., Immunology, 7, 681 (1964). On a administré les composés testés per os, 15 minutes avant l'administration de l'antigène, en 3 ou plus de 3 doses. On a utilisé au moins 8 rats pour chaque dose.
On a calculé les rapports de puissance selon le procédé de Finney, D.J. (1952) Statistical Method in Biological Assay, Ç. Griffin London, page 118.
Il est intéressant de noter que l'activité antiallergique des composés de cette série est strictement
<EMI ID=82.1>
plus puissants que leurs analogues inférieurs. Par exemple, la 6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone
<EMI ID=83.1>
que le dérivé 3-méthylique correspondant. Au surplus, les composés conformes à la présente invention possèdent également une activité spasmolytique, en particulier, une activité bronchodilatatrice qui convient, au traitement, par exemple, de l'asthme bronchique.
<EMI ID=84.1>
invention d'une manière classique, par exemple, par la voie orale ou parentérale, en une dose quotidienne variant, de préférence, de 0,25 à 15 mg/kg, ou par inhalation, de préférence, en unè dose quotidienne variant de 0,25 à 100 mg, de préférence de 0,5 à
25 mg et, ou encore, on peut administrer les composés conformes à l'invention par application topique.
La nature des compositions pharmaceutiques contenant les composés conformes à l'invention en association avec des diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables dépend, bien évidemment,
du mode d'administration souhaité.
Les compositions peuvent s'obtenir de manière classique en utilisant les ingrédients usuels. Par exemple, on peut administrer les composés conformes
à l'invention sous la forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, comme aussi de poudres, de comprimés, de pillules, de capsules en gélatine, de sirops ou de crèmes ou de lotions destinées à l'application topique.
Ainsi, pour l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés-conformes à l'invention se présentent, de préférence, sous la forme de comprimés, de pillules ou de capsules de gélatine, qui contiennent la substance active en même temps que des diluants, tels que, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose ; des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, ou de calcium et/ou des polyéthylène glycols ; ces compositions peuvent contenir des liants, tels que, par exemple, des amidons, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la polyvinylpyrrolidone;
des agents de désintégration, tels que, par exemple, les amidons, l'acide alginique, des alginates, le glycolate d'amidon sodique ; des mélanges effervescents ; des colorants ; des édulcorants ; des agents mouillants, tels que, par exemple, la lécithine, les polisorbates, les laurylsulfates ; et, en général,
<EMI ID=85.1>
inactives utilisées peur la préparation de compositions pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques en question peuvent se préparer de façon connue, par exemple, par mélange, granulation, transformation en comprimés, enrcbage de sucre, ou enrobage à l'aide d'une pellicule.
Pour le traitement de l'asthme allergique, on administre également les composés conformes à l'invention par inhalation. Pour une telle utilisation, des compo- sitions appropriées peuvent être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif, de préférence, sous la forme d'un sel, tel que le sel de sodium, dans de l'eau, afin de l'administrer à l'aide d'un nébuliseur classique.
Les compositions peuvent aussi être constituées par une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquéfié classique, tel que le
<EMI ID=86.1>
est sous pression, c'est-à-dire un distributeur d' aérosol. Lorsque le médicament n'est pas soluble dans
le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un solvant, tel que l'éthanol, le dipropylène-
<EMI ID=87.1>
actif afin de maintenir le médicament en suspension dans le propulseur et de tels agents tensio-actifs peuvent être n'importe lesquels de ceux couramment utilisés
à cette fin, comme des agents tensio-actifs non ioniques, par exemple, la lécithine.
On peut également administrer les composés
<EMI ID=88.1>
aide d'un dispositif insufflateur convenable et, dans
ce cas, on peut mélanger les poudres de l'ingrédient actif à très fine granulométrie à une substance diluante, comme le lactose.
Au surplus, on peut également administrer les composés conformes à l'invention par injection intradermique ou intraveineuse de manière classique.
Outre l'administration par la voie interne, on
<EMI ID=89.1>
invention dans des compositions à usage topique, par exemple, des crèmes, des lotions ou des pâtes pour le traitement de troubles dermatologiques. Pour la réalisation de ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif à des excipients oléagineux ou émulsifs classiques.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
<EMI ID=90.1>
la résonnance magnétique nucléaire.
Exemple 1
On a dissous 14 g de 3-butyryl-4-hydroxy-benzoate
<EMI ID=91.1>
contenant de la pyridine (20 ml) et on a fait réagir la solution sur du chlorure de trans-cinnamoyle, à
la température ambiante, pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel à l'aide d'eau, on l'a acidifié
<EMI ID=92.1>
par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique séparée avec du NaHC03 à 5% et de l'eau et on l'a
ensuite évaporée jusqu'à siccité. On a dissous le
résidu ainsi obtenu (24 g) dans de la méthyl-éthylcétone (240 ml), on a ajouté du K2C03 anhydre (62 g)
et on a vigoureusement agité le mélange au reflux
pendant 3 heures.
Après refroidissement du mélange, on l'a dilué
à l'aide de cyclohexanne (250 ml) et oh l'a filtré.
On a dissous le produit recueilli dans de l'eau et on
l'a précipité par l'addition d'un excès d'acide citrique
à 20%. i
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
trans-cinnamoyl-propane brut (17,8 g) que l'on a dissous dans de l'acide formique à 99% (50 ml), la solution ainsi formée étant chauffée au reflux pendant 20 minutes. Après refroidissement du mélange on l'a dilué à l'aide d'eau glacée et on l'a filtré. Après cristallisation
<EMI ID=95.1>
ment, on a acidifié le mélange avec du HC1 à 23%
jusqu'à un pH de 4 et on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'eau jusqu'à neutralité de façon à obtenir de la 6-carboxy3-éthyl-2-trans-styryl-chromone (8,4g) ; P.F. 282-284[deg.]C ;
<EMI ID=96.1>
En procédant de manière analogue mais en partant
des intermédiaires appropriés, on a pu obtenir les composés suivants :
6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. 270-272[deg.]C,
<EMI ID=97.1>
6-carboxy-3-isorporpyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. =
271-273[deg.]C, <EMI ID=98.1>
6-carboxy-3-butyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. =
261-262[deg.]C,
<EMI ID=99.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone,
<EMI ID=100.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(4'-méthyl-styryl)-chromone, P.F. = 266-267[deg.]C ;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-3 ' -méthyl-styryl ) -chromone ,
<EMI ID=101.1>
6-carboxy-3-éthyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-(2 '-méthyl-styryl) -chromone .
Exemple 2
En procédant d'une manière analogue à celle décrite
<EMI ID=102.1>
trans-cinnamoyle convenables, on a pu préparer les composés suivants.:
<EMI ID=103.1>
chromone ;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-( o( ,2'-diméthyl-styryl)chromone, P.F. = 173-174[deg.]C.
Exemple 3
On a fait réagir 64 g de 3-valéroyl-4-hydroxybenzoate de méthyle (P.F. = 78-80[deg.]C) sur de l'anhydride acétique (138 ml) en présence de triéthylamine (38 ml) au reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement,
on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et
de la glace. On a décanté la phase aqueuse et on a extrait le précipité huileux épais par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution à 5% de NaHC03 et de l'eau et on l'a ensuite évaporée jusqu'à siccité. On a dissous 69,2 g de 6-carbométhoxy3-propyl-2-méthyl-chromone brute dans du méthanol
<EMI ID=104.1>
lentement ajouté la solution à une solution de sodium
(12,4 g) dans du méthanol anhydre (250 ml).
Après 20 heures à la température ambiante, on
a filtré le-précipité et on l'a lavé avec du méthanol
et de l'eau, de manière à obtenir 32,5 g de 6-carbométhoxy- 3-propyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. 270-272[deg.]C que l'on a traitée par une solution à 1% de KOH (600 ml) dans de l'éthanol à 95%, au reflux, pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a acidifié le mélange
avec du HCl.à 23% jusqu'à pH de 4, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'éthanol et ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-
<EMI ID=105.1>
En procédant de manière analogue et en partant des benzaldéhydes substitués convenables, on a pu préparer les composés suivants :
<EMI ID=106.1>
P.F. = 266-267[deg.]C ;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'- éthyl-styryl)-chromone, P.F. = 232-233[deg.]C ;
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-5'-diméthyl-styryl)chromone ;
<EMI ID=109.1>
chromone, P.F. 139-141[deg.]C.
Exemple 4
En procédant conformément à l'exemple 3 et en partant de 3-butyryl-4-hydroxy-benzoate de méthyle,
on a pu préparer les composés suivants :
6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone, P.F. 282-284[deg.]C,
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
chromone.
Exemple 5
En procédant conformément aux exemples 3 et 4
et en utilisant-des aldéhydes hétérocycliques convenables, on a pu préparer les composés suivants : <EMI ID=112.1>
-chromone ;
<EMI ID=113.1> <3> <EMI ID=114.1>
Exemple 6
On a dissous 38 g de (2-hydroxy-5-carbométhoxybenzoyl)-trans-cinnamoyl-méthane, P.F. 138-140[deg.]C, préparé par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 1 en partant de 3-acétyl-4-hydroxy-benzoate de méthyle et de chlorure de trans-cinnamoyle, dans du dioxanne
<EMI ID=115.1>
réagir la solution sur du bromure d'allyle (25 ml),
en présence de K2C03 anhydre (32,4g), à 80[deg.]C, sous agitation, pendant 20 heures. Après refroidissement,
on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et
de la glace et on l'a acidifié à l'aide d'acide nitrique. On a séparé le précipité formé par filtration et on
l'a lavé à l'eau. Après cristallisation dans un mélange de CH2C12 et d'acétate d'éthyle, on a obtenu de la 6-carbométhoxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone (23 g), P.F. 215-217[deg.]C et on l'a traitée par une solution
<EMI ID=116.1>
pendant 30 minutes. Après refroidissement, on a acidifié la solution avec du HC1 à 23% jusqu'à obtention d'un
pH de 4 et on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'eau jusqu'à neutralité de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-allyl- <EMI ID=117.1>
En procédant de manière analogue et en partant des chlorures de cinnamoyle substitués appropriés, on a pu obtenir les composés suivants :
<EMI ID=118.1>
6-carboxy-3-allyl-2-trans-(2'-éthyl-styryl)-chromone ; 6-carboxy-3-allyl-2-trans-(3'-méthoxy-styryl)-chromone ;
<EMI ID=119.1>
6-carboxy-3-allyl-2-cis-(2'-méthyl-styryl)-chromone.
Exemple 7
On a dissous 20 g de 5-carbométhoxy-2-benzyloxyacétophénone, P.F. 8b-88[deg.]C, dans du chlorure de méthylène
(200 ml) et on a fait réagir la solution sur du brome
(9,8 g) à 10[deg.]C, pendant 15 minutes. Après traitement
<EMI ID=120.1>
la phase organique jusqu'à siccité. Le résidu, cristallisé dans de l'éther isopropylique, a donné de '
<EMI ID=121.1>
formamide (85 ml) pour faire ensuite réagir la solution
<EMI ID=122.1>
pendant 2 heures. Après refroidissement et dilution
<EMI ID=123.1>
et on l'a lavé avec du méthanol froid de manière à obtenir de la 5-carbométhoxy-2-benzyloxy-w-acétoxy-
<EMI ID=124.1>
dans du tétrahydrofuranne (40 ml) et de l'éthanol
(20 ml) ; on a ajouté quelques gouttes d'HCl concentré
et on a ensuite hydrogéné la solution à la pression atmosphérique et à la température ambiante, en présence de 5% de Pd/c (2,5g) jusqu'à la consommation théorique d'hydrogène. On a filtré le mélange afin de séparer
le catalyseur et on a évaporé la solution organique jusqu'à siccité de manière à obtenir de la 5-carbométhoxy2-hydroxy-u-acétoxy-acétophénone brute (9,2g) que
l'on a dissoute dans du dioxanne (20 ml) de la pyridine
(10 ml) pour faire ensuite réagir cette solution sur
du chlorure de trans-cinnamoyle (9,4 g) à la température ambiante, pendant 8 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a acidifié jusqu'à
un pH de 4. On a filtré le précipité, on l'a séché
et on l'a dissous dans de la méthyléthylcétohe (100 ml);
on a ajouté du K2C03 anhydre (9,3g) et on a vigoureusement agité le mélange au reflux pendant 5 heures.
Après refroidissement, on a dilué le mélange
<EMI ID=125.1>
pendant 4 heures. Après refroidissement, on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec de l'acide acétique et ensuite avec de l'eau jusqu'à neutralité; on a dissous la 6-carboxy-2-trans-styryl-
<EMI ID=126.1>
m/e 263, m/e 231, m/e 165, m/e 143) ainsi obtenue
dans du diméthylformamide (120 ml) et on a fait
réagir la solution sur de l'iodure d'éthyle (5,1 ml)
en présence de K2C03 anhydre (8,4 g) à 50[deg.]C, jusqu'au lendemain. Après refroidissement du mélange, on a
dilué ce dernier avec de l'eau, on l'a filtré, on a
lavé la substance filtrée et on l'a cristallisée dans
du méthanol de manière à obtenir de la 6-carbethoxy3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone (4,65 g), P.F. 126-128[deg.]C,
<EMI ID=127.1>
(68,5 ml) dans de l'éthanol à 95%, au reflux, pendant
30 mi n utes. Après refroidissement, on a acidifié
le produit avec du HC1 à 23%, on l'a filtré et lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone (3,15g)
<EMI ID=128.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés suivants :
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
6-carboxy-3-éthoxy-2-cis- ( 2 ' -méthyl-styryl ) -chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-cis-styryl-chromone.
Exemple 8
On a chauffé 20 g de 5-carbométhoxy-2-hydroxyw-acétoxy-acétophénone obtenue par mise en oeuvre
du procédé décrit à l'exemple 7, au reflux, avec de l'anhydride acétique (40 ml) en présence d'acétate
de sodium (8 g). On a dilué le produit obtenu avec
de l'eau et de la glace, puis on l'a extrait par
de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique
<EMI ID=131.1>
évaporée jusqu'à siccité sous vide de manière à obtenir de la 6-carbométhoxy-3-acétoxy-2-méthyl-chromone brute (22,5g) que l'on a traitée par de l'acide acétique (90 ml) et du HC1 concentré (45 ml), au reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement, on a dilué
le mélange avec de l'eau (100 ml), on l'a filtré et lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et ensuite avec de l'éthanol chaud, de manière à obtenir de la 6carboxy-3-hydroxy-2-méthyl-chromone (13,5 g) que l'on
a fait réagir sur de l'iodure d'éthyle (28,8 g) dans
du diméthylformamide (80 ml), en présence de K2C03 anhydre, à 50[deg.]C, pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'a filtré et
on l'a cristallisé dans du méthanol de manière à obtenir de la 6-carbéthoxy-3-éthoxy-2-méthyl-chromone (10,3 g) que l'on a fait réagir sur du benzaldéhyde
(4,95 g) dans du méthanol (50 ml) contenant du méthylate de sodium (2,4 g) à la température ambiante, pendant
20 heures.
On a séparé le précipité obtenu par filtration
on l'a lavé avec du méthanol et avec de l'eau de manière à obtenir de la 6-carbethoxy-3-éthoxy-2-transstyryl-chromone (10,8 g), que l'on a hydrolysée avec
<EMI ID=132.1>
à 95%, à la température de reflux, pendant 30 minutes.
Après refroidissement, on a acidifié le mélange avec du HCl à 23% et on a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec de l'éthanol et
de l'eau, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3éthaxy-2-trans-styryl-chromone (8,8 g), P.F. 252-254[deg.]C;
<EMI ID=133.1>
En procédant de manière analogue et en utilisant des aldéhydes aromatiques convenables, on a pu préparer
les composés suivants :
6-carboxy-3-propoxy-2-trans-styryl-chromone, P.F.
<EMI ID=134.1> 6-carboxy-3-isopropoxy-2-trans-styryl-chromone ; <EMI ID=135.1>
6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-(2'-éthyl-styryl)-chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-trans- ( 3 ' -méthoxy-styryl ) -chromone ;
<EMI ID=136.1>
chromone.
Exemple 9
En procédant conformément à l'exemple 8, et en utilisant les aldéhydes hétérocycliques appropriés, on a obtenu les composés suivants :
<EMI ID=137.1>
chromone ;
<EMI ID=138.1>
de sodium (14 g), à la température ambiante, pendant
18 heures. Après concentration jusqu'à demi volume, on a acidifié le mélange à l'aide d'acide acétique et on a séparé le précipité ainsi formé par filtration
<EMI ID=139.1>
température ambiante, pendant 20 heures. Après acification, on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé avec de l'eau et de l'éthanol chaud,
<EMI ID=140.1>
2-trans-styryl-chromone (5,2 g) P.F. 95-97[deg.]C, que l'on a ensuite traitée par du bromure de propyle (2 g) dans du diméthylformamide (45 ml), en présence de K2C03 anhydre (6g), à 50[deg.]C, jusqu'au lendemain. Après dilution avec de l'eau, filtration et lavage avec
<EMI ID=141.1>
propoxy-2-trans-styryl-chromone (5,2g) P.F. 95-97[deg.]C que l'on a ensuite hydrolysée avec une solution de
<EMI ID=142.1>
température ambiante, en l'espace de 30 minutes. Après refroidissement, on a acidifié le mélange avec
<EMI ID=143.1>
puis on l'a lavé avec de l'éthanol et de l'eau, de manière à obtenir de la 6-carboxy-3-propoxy-2-trans-
<EMI ID=144.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés suivants :
6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone , P.F.
<EMI ID=145.1> styryl-chronone sur du chlorure de thionyle (4 ml)
dans du dichloroéthane (80 ni) à la température de reflux, pendant 2 heures. Après refroidissement, on
a évaporé le mélange réactionnel jusqu'à siccité et
on l'a fait réagir sur un excès d'éthanol anhydre,
à 50[deg.]C, pendant 1 heure. On a concentré le mélange jusqu'à un petit volume et on l'a dilué avec de l'eau
de manière à obtenir, par filtration, de la 6-carbethoxy3-propyl-2-trans-styryl-chromone (9,6 g), P.F. 154-
<EMI ID=146.1>
JHaHp = 16 Hz.
En procédant de manière analogue, on a préparé les composés suivants :
<EMI ID=147.1>
vinylj -chromone <EMI ID=148.1>
- exemple 11 et en utilisant les alcools aliphatiques appropriés, on a pu préparer l'ester isopropylique, l'ester t-butylique, l'ester liexylique, l'ester octylique et l'ester undécylique des acides suivants :
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
vinylj -chromone ;
6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=151.1>
vinylj -chromone ;
6-carboxy-3-butoxy-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=152.1>
6-carboXY-3-propyl-2-cis-styryl-chromone.
Exemple 13
<EMI ID=153.1>
trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone, à 100[deg.]C, sur du NaHC03 (1,25 g) dans de l'eau (25 ml), en travaillant loin de la lumière, jusqu'à ce que la mise.en solution fût achevée. Par refroidissement de la solution jusqu'à 5[deg.]C on a obtenu un précipité que l'on a ensuite filtré et lavé à l'eau glacée de manière à
<EMI ID=154.1>
2-trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone (4,4g).
En procédant de manière analogue, on a obtenu les sels de sodium des acides suivants :
6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthyl-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-cis-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-(2'-méthyl-styryl)-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-éthoxy-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=155.1>
vinylj -chromone ; -
6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-trans-(4 ' -méthyl-styryl) -chromone ;
<EMI ID=156.1>
chromone ;
<EMI ID=157.1>
vinyl -chromone.
Exemple 14
On a agité un mélange de 3,5 g de 6-carboxy-3propyl-2-trans-(2'-méthyl-styryl)-chromone et de N-méthyl-benzyl-amine (1,6g), à 120[deg.]C, pendant 30
<EMI ID=158.1>
acétate d'éthyle (50 ml) et on a laissé cristalliser le mélange sous agitation. Après filtration et lavage avec de l'acétate d'éthyle, on a obtenu 4,1 g du sel de la 6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-méthyl-styryl)chromone avec le N-méthyl-N-benzylammonium.
<EMI ID=159.1>
préparer les sels des acides énumérés dans l'exemple
13 avec le-N-méthyl-N-benzyl-ammonium.
Exemple 15
<EMI ID=160.1> trans-styryl-chromone-6-carbonyle, préparé de la manière décrite-à l'exemple 11, dans du dioxanne (40 ml) et
on a fait réagir la solution sur du 2-diéthylaminoéthanol (2 ml), en présence de triéthylamine (1 ml),
-à la température ambiante, pendant 20 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a <EMI ID=161.1>
acétone (200 ml) et on a traité la solution par une quantité stoichiométrique d'HCl concentré. On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'acétone et on l'a dissous dans de l'eau. Après alcalinisation de la solution aqueuse
<EMI ID=162.1>
De manière analogue, on a pu préparer les esters diéthylaminoéthyliques des acides suivants :
<EMI ID=163.1> chromone ;
6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=164.1>
vinylj -chromone ;
<EMI ID=165.1>
chromone ;
6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone ;
<EMI ID=166.1> loin de la lumière, on l'a acidifié avec du HCl 2N
<EMI ID=167.1>
acétate d'éthyle, on a obtenu de la 6-carboxy-3-propyl2-trans-styryl-4-thio-chromone (2,7g).
<EMI ID=168.1>
les composés suivants :
6-carboxy-3-propyl-2-trans- ( 2 ' -méthyl-styryl ) -4-thiochromone ;
<EMI ID=169.1>
thio-chromone ;
6-carboxy-3-éthyl-2-trans-styryl-4-thio-chromone ;
<EMI ID=170.1>
chromone ;
6-carboxy-3-éthyl-2-cis-styryl-4-thio-chromone ; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-4-thio-chromone ;
<EMI ID=171.1>
Substituted 2-vinyl chronones and method
to prepare them.
Priority of two patent applications filed in Italy on
June 16, 1976 under n [deg.] 24356 A / 76 and January 12, 1977 under n [deg.] 19193 A / 77 The present invention relates to substituted 2vinyl chromones, to a process for preparing them and to pharmaceutical compositions containing them.
The compounds in accordance with the invention correspond to the following formula (I):
<EMI ID = 1.1>
in which
n is 0 or 1;
R represents a hydrogen atom or an alkyl group
<EMI ID = 2.1>
R2 represents a hydrogen atom or the methyl radical; R3 represents a) a furyl, thienyl or pyridyl group, these furyl, thienyl or pyridyl radicals not being substituted or being substituted by a methyl group;
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
chosen from the group formed by <EMI ID = 5.1>
the alkenyl and alkyl groups in question
<EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
A subject of the present invention is also the pharmaceutically acceptable salts of the compounds
of formula (I), as also all their isomers
1 possible and their possible mixtures.
In the compounds according to the invention, the vinyl group can have the cis configuration or the
<EMI ID = 8.1>
'? opposite sides with respect to the vinyl double bond.
<EMI ID = 9.1>
also extends to the mixture of cis and trans isomers.
Preferably, the vinyl group of the compounds in accordance with the invention is in the trans configuration.
The numbering used to identify the position
<EMI ID = 10.1>
conventional cation, as shown by the following examples: a) when R3 represents a group: phenyl:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
X representing an oxygen atom or sulfur atom.
The alkyl, alkenyl, alkoxy and alkanoyloxy groups can be branched or straight chain radicals.
When R represents an unsubstituted C1-C12 alkyl group, it preferably represents a group
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
in C3, in particular allyl.
<EMI ID = 19.1>
or pyridyl, it preferably represents a 2-furyl, 2-thienyl or 2-pyridyl radical.
<EMI ID = 20.1>
the latter is preferably a methyl or ethyl radical.
<EMI ID = 21.1>
chosen from the group formed by hydrogen, methoxy, methyl and ethyl radicals.
As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned those obtained with inorganic bases, such as sodium, potassium, calcium and aluminum hydroxides or with bases.
<EMI ID = 22.1>
triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di- (2-ethyl-hexyl) -amine, piperidine, N-ethyl-piperidine,
<EMI ID = 23.1>
N, N-dimethylamine and other acceptable organic amines, as also salts with inorganic acids, for example, hydrochloric, hydrobromic and sulfuric acids and with organic acids for example, maleic, malic, fumaric acids,
<EMI ID = 24.1>
tartaric .;
The preferred salts are the sodium and potassium salts, as also the hydrochlorides of the basic esters, for example, the diethylaminoethyl esters.
<EMI ID = 25.1>
Particularly preferred compounds in accordance with the invention are those which correspond to formula (I) in which R represents a hydrogen atom or an <EMI ID = 26.1> phenyl group, unsubstituted or substituted by one or two methyl radicals, ethoxy or methoxy or b) a 2-furyl, 2-thienyl or 2-pyridyl group, these furyl, thienyl and pyridyl radicals not being substituted or being substituted by a methyl group and W represents
<EMI ID = 27.1>
trans configuration, as also their pharmaceutically acceptable salts.
As examples of compounds in accordance with the invention that are very particularly preferred, the following may be mentioned:
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>. As also the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, in particular, the sodium salts and the hydrochlorides of basic esters (for example of those obtained with diethylaminoethanol and dimethylaminoethanol) and their alkyl esters in <EMI ID = 30.1>
pylic, t-butyl and hexylic.
The compounds in accordance with the invention are prepared by carrying out a process characterized in that:
a) a compound of the formula is cyclized:
<EMI ID = 31.1>
in which
<EMI ID = 32.1>
C = 0 or b) a compound of the formula is reacted:
<EMI ID = 33.1>
in which
<EMI ID = 34.1>
aldehyde of the formula (IV)
OHC-R3 (IV) in which
<EMI ID = 35.1>
compounds of formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom, W represents a group
<EMI ID = 36.1>
trans; or c) a compound of the formula is alkylated:
<EMI ID = 37.1>
in which
<EMI ID = 38.1>
and if we * wish, we transform a compound of
<EMI ID = 39.1>
known and / or if desired, a compound is transformed <EMI ID = 40.1>
- acceptable and / or, if desired, a salt is converted into a free compound and / or, if desired,
a mixture of isomers is separated into the individual isomers.
The cyclization of the compound of formula (II) is preferably carried out in the presence of an acid catalyst,
such as, for example, hydrochloric acid, hydriodic acid, sulfuric acid or formic acid,
at a temperature ranging, preferably, from 20 to 120 [deg.] C;
the cyclization reaction is preferably carried out in an inert solvent chosen, for example, from the compounds of the following group: methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, acetic acid and their mixtures.
The reaction of the compound of formula (III) with the aldehyde of formula (IV) is preferably carried out in the presence of basic condensing agents, such as
that, for example, sodium ethoxide, methylate
sodium, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium amide, in a solvent selected, for example, from the group formed by methanol, ethanol, dioxane, water and their mixtures , at a temperature
which preferably ranges from about 0 [deg.] C to 120 [deg.] C.
The alkylation of the compound is preferably carried out.
of formula (V) in a conventional manner, for example,
by reacting a compound of formula (V) with an alkyl or alkenyl halide of formula R1-Z <EMI ID = 41.1>
and Z represents a chlorine, bromine or iodine atom, in an inert solvent, such as acetone, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphoramide, in the presence of a basic agent, such as, for example, sodium amide, sodium hydride, sodium methoxide, sodium or potassium carbonate,
<EMI ID = 42.1>
A compound of the formula (I) in which It represents a group C = 0 can be transformed into a compound of the formula (I) in which W represents a group
<EMI ID = 43.1>
inert solvent, such as benzene, toluene, xylene, pyridine, at a temperature varying from room temperature to about 150 [deg.] C.
As mentioned above, one can convert a compound of formula (I) into another compound of formula (I) by carrying out known methods.
For example, we can transform a compound of
formula (I) in which R represents a carboxyl group esterified to a compound of formula CI) in which R represents a carboxyl group, for
<EMI ID = 44.1>
sodium or potassium hydroxide, in a solvent, such as water or a lower aliphatic alcohol and
operating at a temperature varying from room temperature to about 150 [deg.] C; the same reaction can also be carried out by treatment with lithium bromide in dimethylformamide, at a temperature above 50 [deg.] C.
A compound of formula (I) in which R represents a carboxyl group can be transformed into a compound of formula (I) in which R represents an esterified carboxyl group, for example, a carbalkoxy group, by reacting, for example, of alkali salt of the acid on the suitable alkyl halide, in an inert solvent, such as acetone, dioxane,
<EMI ID = 45.1>
at a temperature varying from about 0 [deg.] C to about 100 [deg.] C.
Likewise the optional salification of a compound of formula (I) as also the conversion of a salt
into the free compound and the separation of a mixture of isomers into the individual isomers can be effected by conventional methods. For example, the separation of a mixture of optical antipodes into individual antipodes can be accomplished by salification with an optically active base and subsequent fractional crystallization. Thus, the separation of a possible mixture of cis and trans geometric isomers can be carried out, for example, by fractional crystallization.
The compounds of formula (II) can be
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
in which
<EMI ID = 48.1>
on a compound of formula (VII)
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
by carrying out conventional processes, for example, by operating in an inert solvent, such as benzene, toluene, dioxane, at a temperature varying from
<EMI ID = 51.1>
basic, such as pyridine, triethylamine, as acid acceptor, so as to obtain a compound of formula VIII
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
mentioned above and in that the compound of the formula (VIII) is then subjected to a rearrangement so as to obtain the compounds of the formula (II); the rearrangement is carried out in an inert solvent, for example, pyridine, toluene, methyl ethyl ketone. or isopropyl alcohol, in the presence of a strong base, for example, sodium, sodium amide, potassium or potassium hydroxide or carbonate
potassium, at a temperature varying from room temperature to reflux temperature.
Another process for preparing the compounds of
the formula (II) consists in reacting a compound of
formula (IX)
<EMI ID = 54.1>
in which
R, R2 and R3 are as defined above, on a
<EMI ID = 55.1>
mentioned above, in a solvent, such as, for example, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphorotriamide and their mixtures, in the presence of sodium or potassium carbonate, at a varying temperature
<EMI ID = 56.1>
The compounds of formula (III) can be prepared
by carrying out known processes, for example, by reacting a compound of formula (VI) with an excess of acetic anhydride, at a temperature varying from room temperature to reflux temperature, so as to obtain the compounds of formula (III) in which n is equal to 0.
Compounds of formula (III) can also be prepared by reacting a compound of formula (X)
<EMI ID = 57.1>
in which R has the above meanings, on an alkyl or alkenyl halide of the formula
<EMI ID = 58.1>
tioned, in a solvent such as acetone, dioxane, dimethylformamide, in the presence of a basic agent
such as sodium hydride, sodium methoxide,
sodium or potassium carbonate, at a temperature varying from room temperature to about 120 [deg.] C,
so as to obtain compounds of formula (III)
where n is equal to 1.
Compounds of formula (IV) are commercially available products.
Compounds of formula (V) can be prepared, for example, by reacting a compound of formula
(X) on an aldehyde of formula (IV), according to the reaction conditions used for carrying out the reaction of the compound of formula (III)
on the compound of formula (IV), so as to obtain compounds of formula (V) in which R represents a hydrogen atom and the vinyl group is found
in trans configuration.
The compounds of formula (V) can also be prepared by cyclization of a compound of formula
(XI)
<EMI ID = 59.1>
in which
R, R2 and R3 have the aforementioned meanings and
<EMI ID = 60.1>
lower, preferably, acetyl; the cyclization is carried out by implementing the same conditions:
reactions than those used for the cyclization of the compound of formula (II).
It is also possible to prepare compounds of the formula
(V) by reacting a compound of the formula (XII)
<EMI ID = 61.1>
in which
R, R2 and R3 have the aforementioned meanings,
on hydrogen peroxide, in a basic medium, such as, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium or potassium hydroxide, in
<EMI ID = 62.1> reflux.
The compounds of formula (VI) can be prepared from the corresponding phenoxy derivatives, which are known compounds, by Fries transposition.
The compounds of formula (VII) are known compounds or can be prepared by conventional methods.
Compounds of formula (IX) can be
-Prepare by reacting the compound of formula (VI) in which IL represents a hydrogen atom, with a compound of formula (VII), using the same reaction conditions as those used for the preparation of the compound of formula (II).
Compounds of formula (IX) can be prepared, for example, by acid hydrolysis of a compound of
formula (XIII)
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
which can, in turn, be prepared by reacting a compound of formula (XIV)
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
as defined above, on a. excess acetic anhydride, at a temperature varying from room temperature to reflux temperature.
The compounds of the formula (XI) can be prepared by carrying out the process described above with regard to the synthesis of the compounds of the formula (II), starting from a compound of the formula (XIV).
Compounds of formula (XII) can be prepared, for example, by reacting a compound of formula
(XV)
<EMI ID = 67.1>
in which
R has the aforementioned meanings, on an aldehydB of the formula (XVI)
<EMI ID = 68.1>
mentioned above, in a solvent, such as methanol, ethanol, dioxane, water and mixtures thereof, in the presence of a basic condensing agent, such as sodium ethylate, sodium hydride or potassium, sodium or potassium carbonate, at a temperature
<EMI ID = 69.1>
Compounds of formula (XIV) can be prepared, for example, by reacting a compound of formula
(XVII)
<EMI ID = 70.1>
in which
R and Z have the aforementioned meanings and
<EMI ID = 71.1>
for example, a benzyl group, on an alkali salt, for example, of potassium or sodium, or on a salt of
<EMI ID = 72.1>
where R'q has the meanings mentioned above, in a solvent, such as acetone, dioxane, dimethyl-
<EMI ID = 73.1>
of the formula (XVIII)
<EMI ID = 74.1>
in which
<EMI ID = 75.1>
and
if desired, the protecting group is then removed by carrying out conventional methods, for example, by acid hydrolysis or by hydrogenolysis, in the case of
I
specific for a benzyl group.
Compounds of formula (XVII) can be prepared by halogenation of a compound of formula (XIX)
<EMI ID = 76.1>
in which
<EMI ID = 77.1>
by carrying out conventional methods, for example by reaction with chlorine or bromine, in a solvent
<EMI ID = 78.1>
or with CuBr2 in a mixture of chloroform and ethyl acetate, at reflux temperature.
In the compounds of formulas (II), (V), (VII),
(VIII), (IX), (XI), (XII) and (XVI), the vinyl group
may be in the cis configuration or in the trans configuration, although it is preferably in the trans configuration.
The compounds in accordance with the invention possess
antiallergic activity, as evidenced by the fact that they are active in the passive skin anaphylaxis (PCA) test in rats, according to the method
by Goose J. and Blair A.M.J.N. (Immunology, 16, 749,
1969). They can therefore be used for the prevention and treatment of bronchial asthma,
allergic rhinitis, hay fever and
dermatosis.
In addition, the compounds according to the invention offer the important advantage of being extremely active as antiallergic agents also when they are administered orally, as evidenced by the following table where the potency ratios of certain compounds in accordance with the invention with respect to the following compound: 6-carboxy-2-trans-styryl-chromone
(K 10210), i.e. the most active compound of
the series of vinyl compounds described in Belgian patent n [deg.] 825,875, the antiallergic activity of which has been assigned the value 1.
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
Antiallergic activity was determined by inhibition of PCA caused by IgE according to
<EMI ID = 81.1>
using homocytotrop.es antibodies that have appeared
in rats as a result of the method of Mota I., Immunology, 7, 681 (1964). The test compounds were administered orally, 15 minutes before the administration of the antigen, in 3 or more doses. At least 8 rats were used for each dose.
Power ratios were calculated according to the method of Finney, D.J. (1952) Statistical Method in Biological Assay, C. Griffin London, page 118.
It is interesting to note that the antiallergic activity of the compounds of this series is strictly
<EMI ID = 82.1>
more potent than their lower analogues. For example, 6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styryl-chromone
<EMI ID = 83.1>
than the corresponding 3-methyl derivative. In addition, the compounds according to the present invention also possess a spasmolytic activity, in particular a bronchodilator activity which is suitable for the treatment, for example, of bronchial asthma.
<EMI ID = 84.1>
invention in a conventional manner, for example, orally or parenterally, in a daily dose varying preferably from 0.25 to 15 mg / kg, or by inhalation, preferably in a daily dose varying from 0 , 25 to 100 mg, preferably 0.5 to
25 mg and, alternatively, the compounds according to the invention can be administered by topical application.
The nature of the pharmaceutical compositions containing the compounds in accordance with the invention in combination with pharmaceutically acceptable diluents or excipients depends, of course, on
the desired mode of administration.
The compositions can be obtained in a conventional manner using the usual ingredients. For example, compounds in accordance with
to the invention in the form of suspensions or aqueous or oily solutions, aerosols, as also powders, tablets, pills, gelatin capsules, syrups or creams or lotions intended for topical application .
Thus, for oral administration, the pharmaceutical compositions which contain the compounds according to the invention are preferably in the form of tablets, pills or gelatin capsules, which contain the active substance in together with diluents, such as, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose; lubricants, for example, silica, talc, stearic acid, magnesium, or calcium stearate and / or polyethylene glycols; these compositions may contain binders, such as, for example, starches, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, gum arabic, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone;
disintegrating agents, such as, for example, starches, alginic acid, alginates, sodium starch glycolate; effervescent mixtures; dyes; sweeteners; wetting agents, such as, for example, lecithin, polisorbates, laurylsulphates; and, in general,
<EMI ID = 85.1>
inactive substances used in the preparation of pharmaceutical compositions. The pharmaceutical preparations in question can be prepared in known manner, for example, by mixing, granulating, tableting, coating with sugar, or coating with a film.
For the treatment of allergic asthma, the compounds according to the invention are also administered by inhalation. For such use, suitable compositions may be a suspension or solution of the active ingredient, preferably in the form of a salt, such as the sodium salt, in water, in order to to administer it using a conventional nebulizer.
The compositions can also consist of a suspension or a solution of the active ingredient in a conventional liquefied propellant, such as
<EMI ID = 86.1>
is under pressure, ie an aerosol dispenser. When the drug is not soluble in
the propellant, it may be necessary to add to the composition a solvent, such as ethanol, dipropylene-
<EMI ID = 87.1>
active in order to keep the drug in suspension in the propellant and such surfactants can be any of those commonly used
for this purpose, such as nonionic surfactants, for example, lecithin.
The compounds can also be administered
<EMI ID = 88.1>
using a suitable insufflator device and, in
In this case, the powders of the active ingredient with a very fine particle size can be mixed with a diluent substance, such as lactose.
In addition, the compounds according to the invention can also be administered by intradermal or intravenous injection in a conventional manner.
In addition to internal administration, we
<EMI ID = 89.1>
invention in compositions for topical use, for example, creams, lotions or pastes for the treatment of dermatological disorders. For the preparation of these compositions, the active ingredient can be mixed with conventional oleaginous or emulsive excipients.
The examples which follow illustrate the present invention without, however, limiting the latter.
<EMI ID = 90.1>
nuclear magnetic resonance.
Example 1
14 g of 3-butyryl-4-hydroxy-benzoate were dissolved
<EMI ID = 91.1>
containing pyridine (20 ml) and the solution was reacted with trans-cinnamoyl chloride, at
room temperature, for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water, acidified.
<EMI ID = 92.1>
with ethyl acetate. The separated organic phase was washed with 5% NaHCO3 and water and allowed to leave.
then evaporated to dryness. We dissolved the
residue thus obtained (24 g) in methyl ethyl ketone (240 ml), anhydrous K2CO3 (62 g) was added
and the mixture was stirred vigorously at reflux
during 3 hours.
After cooling the mixture, it was diluted
using cyclohexane (250 ml) and oh filtered it.
The collected product was dissolved in water and
precipitated it by the addition of excess citric acid
at 20%. i
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
Crude trans-cinnamoyl-propane (17.8 g) which was dissolved in 99% formic acid (50 ml), the solution thus formed being heated under reflux for 20 minutes. After cooling the mixture, it was diluted with ice-water and filtered. After crystallization
<EMI ID = 95.1>
The mixture was acidified with 23% HCl
to pH 4 and the precipitate was filtered off, washed with ethanol and water until neutral to obtain 6-carboxy3-ethyl-2-trans -styryl-chromone (8.4g); M.p. 282-284 [deg.] C;
<EMI ID = 96.1>
By proceeding in a similar way but starting
suitable intermediates, the following compounds could be obtained:
6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone, M.P. 270-272 [deg.] C,
<EMI ID = 97.1>
6-carboxy-3-isorporpyl-2-trans-styryl-chromone, M.P. =
271-273 [deg.] C, <EMI ID = 98.1>
6-carboxy-3-butyl-2-trans-styryl-chromone, M.P. =
261-262 [deg.] C,
<EMI ID = 99.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methyl-styryl) -chromone,
<EMI ID = 100.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans- (4'-methyl-styryl) -chromone, m.p. = 266-267 [deg.] C;
6-carboxy-3-propyl-2-trans-3 '-methyl-styryl) -chromone,
<EMI ID = 101.1>
6-carboxy-3-ethyl-2-cis-styryl-chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis- (2 '-methyl-styryl) -chromone.
Example 2
By proceeding in a manner analogous to that described
<EMI ID = 102.1>
Suitable trans-cinnamoyl, the following compounds could be prepared:
<EMI ID = 103.1>
chromone;
6-carboxy-3-propyl-2-trans- (o (, 2'-dimethyl-styryl) chromone, m.p. = 173-174 [deg.] C.
Example 3
64 g of methyl 3-valeroyl-4-hydroxybenzoate (mp = 78-80 [deg.] C) were reacted with acetic anhydride (138 ml) in the presence of triethylamine (38 ml) at reflux, for 4 hours. After cooling,
the reaction mixture was diluted with water and
ice. The aqueous phase was decanted and the thick oily precipitate was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with 5% NaHCO3 solution and water and then evaporated to dryness. 69.2 g of crude 6-carbomethoxy3-propyl-2-methyl-chromone was dissolved in methanol.
<EMI ID = 104.1>
slowly added the solution to a sodium solution
(12.4g) in anhydrous methanol (250ml).
After 20 hours at room temperature, we
filtered off the precipitate and washed with methanol
and water, so as to obtain 32.5 g of 6-carbomethoxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone, mp 270-272 [deg.] C which was treated with a solution of 1% KOH (600 mL) in 95% ethanol, at reflux, for 30 minutes. After cooling, the mixture was acidified.
with 23% HCl to pH 4, the precipitate was filtered off, washed with ethanol and then with water until neutral, so as to obtain 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-
<EMI ID = 105.1>
By proceeding in a similar manner and starting from suitable substituted benzaldehydes, the following compounds could be prepared:
<EMI ID = 106.1>
Mp = 266-267 [deg.] C;
6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-ethyl-styryl) -chromone, m.p. = 232-233 [deg.] C;
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-5'-dimethyl-styryl) chromone;
<EMI ID = 109.1>
chromone, m.p. 139-141 [deg.] C.
Example 4
Proceeding according to Example 3 and starting from methyl 3-butyryl-4-hydroxy-benzoate,
the following compounds could be prepared:
6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styryl-chromone, M.P. 282-284 [deg.] C,
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
chromone.
Example 5
Proceeding according to Examples 3 and 4
and using suitable heterocyclic aldehydes the following compounds could be prepared: <EMI ID = 112.1>
-chromone;
<EMI ID = 113.1> <3> <EMI ID = 114.1>
Example 6
38 g of (2-hydroxy-5-carbomethoxybenzoyl) -trans-cinnamoyl-methane, mp 138-140 [deg.] C, prepared by carrying out the process described in Example 1, starting from 3- Methyl acetyl-4-hydroxy-benzoate and trans-cinnamoyl chloride, in dioxane
<EMI ID = 115.1>
react the solution with allyl bromide (25 ml),
in the presence of anhydrous K2CO3 (32.4g), at 80 [deg.] C, with stirring, for 20 hours. After cooling,
the reaction mixture was diluted with water and
ice and acidified with nitric acid. The precipitate formed was separated by filtration and
washed it with water. After crystallization from a mixture of CH 2 Cl 2 and ethyl acetate, 6-carbomethoxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone (23 g), mp 215-217 [deg.] C was obtained and we treated it with a solution
<EMI ID = 116.1>
during 30 minutes. After cooling, the solution was acidified with 23% HCl until a
pH 4 and the precipitate formed was filtered off and washed with ethanol and water until neutral so as to obtain 6-carboxy-3-allyl- <EMI ID = 117.1>
By proceeding in a similar manner and starting from the appropriate substituted cinnamoyl chlorides, the following compounds could be obtained:
<EMI ID = 118.1>
6-carboxy-3-allyl-2-trans- (2'-ethyl-styryl) -chromone; 6-carboxy-3-allyl-2-trans- (3'-methoxy-styryl) -chromone;
<EMI ID = 119.1>
6-carboxy-3-allyl-2-cis- (2'-methyl-styryl) -chromone.
Example 7
20 g of 5-carbomethoxy-2-benzyloxyacetophenone, m.p. 8b-88 [deg.] C, were dissolved in methylene chloride
(200 ml) and the solution was reacted with bromine
(9.8 g) at 10 [deg.] C, for 15 minutes. After treatment
<EMI ID = 120.1>
the organic phase to dryness. The residue, crystallized from isopropyl ether, gave '
<EMI ID = 121.1>
formamide (85 ml) to then react the solution
<EMI ID = 122.1>
during 2 hours. After cooling and dilution
<EMI ID = 123.1>
and washed with cold methanol so as to obtain 5-carbomethoxy-2-benzyloxy-w-acetoxy-
<EMI ID = 124.1>
in tetrahydrofuran (40 ml) and ethanol
(20 ml); a few drops of concentrated HCl were added
and the solution was then hydrogenated at atmospheric pressure and at room temperature, in the presence of 5% Pd / c (2.5 g) until the theoretical consumption of hydrogen. The mixture was filtered to separate
the catalyst and the organic solution was evaporated to dryness so as to obtain crude 5-carbomethoxy2-hydroxy-u-acetoxy-acetophenone (9.2g) which
pyridine was dissolved in dioxane (20 ml)
(10 ml) to then react this solution on
trans-cinnamoyl chloride (9.4 g) at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was diluted with water and acidified to
a pH of 4. The precipitate was filtered off, dried
and dissolved in methyl ethyl ketohe (100 ml);
Anhydrous K2CO3 (9.3g) was added and the mixture stirred vigorously at reflux for 5 hours.
After cooling, the mixture was diluted
<EMI ID = 125.1>
for 4 hours. After cooling, the precipitate was filtered off, washed with acetic acid and then with water until neutral; 6-carboxy-2-trans-styryl- was dissolved
<EMI ID = 126.1>
m / e 263, m / e 231, m / e 165, m / e 143) thus obtained
in dimethylformamide (120 ml) and made
react the solution with ethyl iodide (5.1 ml)
in the presence of anhydrous K2CO3 (8.4 g) at 50 [deg.] C, overnight. After cooling the mixture, we have
diluted the latter with water, we filtered it, we
washed the filtered substance and crystallized in
methanol so as to obtain 6-carbethoxy3-ethoxy-2-trans-styryl-chromone (4.65 g), m.p. 126-128 [deg.] C,
<EMI ID = 127.1>
(68.5 mL) in 95% ethanol, at reflux, for
30 minutes. After cooling, it was acidified
the product with 23% HCl, filtered and washed until neutral with water, so as to obtain 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styryl-chromone (3, 15g)
<EMI ID = 128.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds could be prepared:
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
6-carboxy-3-ethoxy-2-cis- (2 '-methyl-styryl) -chromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-cis-styryl-chromone.
Example 8
20 g of 5-carbomethoxy-2-hydroxyw-acetoxy-acetophenone obtained by processing were heated
of the process described in Example 7, at reflux, with acetic anhydride (40 ml) in the presence of acetate
sodium (8 g). The product obtained was diluted with
water and ice, then it was extracted by
ethyl acetate. The organic phase was washed
<EMI ID = 131.1>
evaporated to dryness under vacuum so as to obtain crude 6-carbomethoxy-3-acetoxy-2-methyl-chromone (22.5g) which was treated with acetic acid (90ml) and Concentrated HCl (45 mL), at reflux, for 4 hours. After cooling, we diluted
the mixture with water (100 ml), filtered and washed with water until neutral and then with hot ethanol, so as to obtain 6carboxy-3-hydroxy-2 -methyl-chromone (13.5 g) which is
reacted with ethyl iodide (28.8 g) in
dimethylformamide (80 mL), in the presence of anhydrous K2CO3, at 50 [deg.] C, for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water, filtered and
it was crystallized from methanol so as to obtain 6-carbethoxy-3-ethoxy-2-methyl-chromone (10.3 g) which was reacted with benzaldehyde
(4.95g) in methanol (50ml) containing sodium methoxide (2.4g) at room temperature, for
20 hours.
The resulting precipitate was separated by filtration.
it was washed with methanol and with water so as to obtain 6-carbethoxy-3-ethoxy-2-transstyryl-chromone (10.8 g), which was hydrolyzed with
<EMI ID = 132.1>
at 95%, at reflux temperature, for 30 minutes.
After cooling, the mixture was acidified with 23% HCl and the formed precipitate was filtered off and washed with ethanol and
water, so as to obtain 6-carboxy-3ethaxy-2-trans-styryl-chromone (8.8 g), m.p. 252-254 [deg.] C;
<EMI ID = 133.1>
By proceeding analogously and using suitable aromatic aldehydes, it has been possible to prepare
the following compounds:
6-carboxy-3-propoxy-2-trans-styryl-chromone, P.F.
<EMI ID = 134.1> 6-carboxy-3-isopropoxy-2-trans-styryl-chromone; <EMI ID = 135.1>
6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (2'-ethyl-styryl) -chromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans- (3 '-methoxy-styryl) -chromone;
<EMI ID = 136.1>
chromone.
Example 9
By proceeding according to Example 8, and using the appropriate heterocyclic aldehydes, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 137.1>
chromone;
<EMI ID = 138.1>
sodium (14 g) at room temperature for
18 hours. After concentration to half volume, the mixture was acidified with acetic acid and the precipitate thus formed was separated by filtration.
<EMI ID = 139.1>
room temperature, for 20 hours. After acification, the precipitate was filtered off and washed with water and hot ethanol,
<EMI ID = 140.1>
2-trans-styryl-chromone (5.2 g) PF 95-97 [deg.] C, which was then treated with propyl bromide (2 g) in dimethylformamide (45 ml), in the presence of Anhydrous K2CO3 (6g), at 50 [deg.] C, overnight. After dilution with water, filtration and washing with
<EMI ID = 141.1>
propoxy-2-trans-styryl-chromone (5,2g) m.p. 95-97 [deg.] C which was then hydrolyzed with a solution of
<EMI ID = 142.1>
room temperature within 30 minutes. After cooling, the mixture was acidified with
<EMI ID = 143.1>
then it was washed with ethanol and water, so as to obtain 6-carboxy-3-propoxy-2-trans-
<EMI ID = 144.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds could be prepared:
6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styryl-chromone, P.F.
<EMI ID = 145.1> styryl-chronone on thionyl chloride (4 ml)
in dichloroethane (80 µl) at reflux temperature for 2 hours. After cooling, we
evaporated the reaction mixture to dryness and
it was reacted with an excess of anhydrous ethanol,
at 50 [deg.] C for 1 hour. The mixture was concentrated to a small volume and diluted with water.
so as to obtain, by filtration, 6-carbethoxy3-propyl-2-trans-styryl-chromone (9.6 g), m.p. 154-
<EMI ID = 146.1>
JHaHp = 16 Hz.
By proceeding analogously, the following compounds were prepared:
<EMI ID = 147.1>
vinylj -chromone <EMI ID = 148.1>
- Example 11 and using the appropriate aliphatic alcohols, it was possible to prepare the isopropyl ester, t-butyl ester, liexyl ester, octyl ester and undecyl ester of the following acids:
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
vinylj -chromone;
6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styryl-chromone;
<EMI ID = 151.1>
vinylj -chromone;
6-carboxy-3-butoxy-2-trans-styryl-chromone; 6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone;
<EMI ID = 152.1>
6-carboXY-3-propyl-2-cis-styryl-chromone.
Example 13
<EMI ID = 153.1>
trans- (2'-methyl-styryl) -chromone, at 100 [deg.] C, on NaHCO3 (1.25 g) in water (25 ml), working away from light, until until the solution was completed. By cooling the solution to 5 [deg.] C, a precipitate was obtained which was then filtered off and washed with ice water so as to
<EMI ID = 154.1>
2-trans- (2'-methyl-styryl) -chromone (4.4g).
By proceeding in a similar manner, the sodium salts of the following acids were obtained:
6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-chromone; 6-carboxy-3-ethyl-2-cis-styryl-chromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-cis-styryl-chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis- (2'-methyl-styryl) -chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-trans-styryl-chromone; 6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styryl-chromone; 6-carboxy-3-ethoxy-2-trans-styryl-chromone;
<EMI ID = 155.1>
vinylj -chromone; -
6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (4 '-methyl-styryl) -chromone;
<EMI ID = 156.1>
chromone;
<EMI ID = 157.1>
vinyl -chromone.
Example 14
A mixture of 3.5 g of 6-carboxy-3propyl-2-trans- (2'-methyl-styryl) -chromone and N-methyl-benzyl-amine (1.6g) was stirred at 120 [deg .] C, for 30
<EMI ID = 158.1>
ethyl acetate (50 ml) and the mixture was allowed to crystallize with stirring. After filtration and washing with ethyl acetate, 4.1 g of the salt of 6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2'-methyl-styryl) chromone were obtained with N-methyl -N-benzylammonium.
<EMI ID = 159.1>
prepare the salts of the acids listed in the example
13 with-N-methyl-N-benzyl-ammonium.
Example 15
<EMI ID = 160.1> trans-styryl-chromone-6-carbonyl, prepared as described in Example 11, in dioxane (40 ml) and
the solution was reacted with 2-diethylaminoethanol (2 ml), in the presence of triethylamine (1 ml),
-at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with water and obtained <EMI ID = 161.1>
acetone (200 ml) and the solution was treated with a stoichiometric amount of concentrated HCl. The precipitate thus obtained was filtered off, washed with acetone and dissolved in water. After alkalinization of the aqueous solution
<EMI ID = 162.1>
Similarly, it was possible to prepare the diethylaminoethyl esters of the following acids:
<EMI ID = 163.1> chromone;
6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styryl-chromone;
<EMI ID = 164.1>
vinylj -chromone;
<EMI ID = 165.1>
chromone;
6-carboxy-3-allyl-2-trans-styryl-chromone;
<EMI ID = 166.1> away from light, acidified with 2N HCl
<EMI ID = 167.1>
Ethyl acetate, 6-carboxy-3-propyl2-trans-styryl-4-thio-chromone (2.7g) was obtained.
<EMI ID = 168.1>
the following compounds:
6-carboxy-3-propyl-2-trans- (2 '-methyl-styryl) -4-thiochromone;
<EMI ID = 169.1>
thio-chromone;
6-carboxy-3-ethyl-2-trans-styryl-4-thio-chromone;
<EMI ID = 170.1>
chromone;
6-carboxy-3-ethyl-2-cis-styryl-4-thio-chromone; 6-carboxy-3-propyl-2-cis-styryl-4-thio-chromone;
<EMI ID = 171.1>