ayant pour objet: Quinolones, leurs procédas de préparation
et composition thérapeutique les contenant <EMI ID=1.1>
possédant une activité thérapeutique / des compositions thérapeutiques les contenant et des procédés pour leur préparation.
L'invention fournit de nouvelles quinolones de
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inférieur ; et R3 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, méthoxy ou méthylthio, un halogène ou un groupe trifluorométhyle.
Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle à chaîne droite ou rami,fiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire. R1 est de préférence un radical méthyle. Lors-
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le 'brome ou le fluor,-en particulier le chlore ou le fluor.
La demanderesse a trouvé que les composés de formule générale <1> possèdent une activité antihypertensive intéressante. Les composés abaissent la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés à des mammifères hypertendus. C'est ainsi que la présente invention fournit également des compositions thérapeutiques qui comprennent une quinolone de formule générale I, associée à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Tel qu'utilisé ci-après, le terme "composé actif" désigne un composé de quinolone de formule générale I. En thérapeutique, le composé actif peut être administré par voie orale, rectale 'ou parentérale, de préférence orale. C'est ainsi que les.compositions thérapeutiques selon <EMI ID=6.1>
l'invention peuvent prendre la forme de tolite -composition pharmaceutique connue pour une administration orale, rec-
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acceptables utilisables dans ces compositions sont bien connus dans la technique de ;la pharmacie. Les compositions selon l'invention contiennent avantageusement de 0,1 à
90 X en poids de composé actif. Les compositions selon l'invention sont généralement préparées sous une forme
de dose unitaire.
Les compositions pour administration orale sont les compositions préférées selon l'invention et sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de 'ces compositions sont les excipients connus dans la technique pharmaceutique. Des comprimés peuvent être préparés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte tel que le 'phosphate de calcium en présence d'agents de désintégration, par exemple l'amidon
de mais. et d'agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium; et en mettant le mélange sous forme de comprimés par des procédés connus. Si on le désire, ces comprimés peuvent être pourvus de revêtements entériques par des procédés connus, par exemple en utilisant l'acétophtalate de cellulose. Des gélules, par exemple des gélules de gélatine dures ou molles, contenant le composé actif avec ou sans excipients ajoutés, peuvent être également préparées par des moyens classiques et, si on le désire, pourvues de revêtements entériques d'une manière connue. Les compositions revêtues d'un enduit entérique.* selon l'invention, peuvent être avantageuses, selon la nature
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tageusement contenir chacun de 5 à 500 mg du composé actif. D'autres compositions pour une administration orale sont par exemple des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non-toxique tel que la carboxyméthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé selon l'invention dans une huile végétale appropriée, par exemple l'huile d'arachide.
Les compositions selon l'invention destinées à une administration rectale 'sont les formes pharmaceutique'ment connues pour une telle administration, par exemple des suppositoires avec des bases de beurre de cacao ou de polyéthylène glycol.
Les compositions selon l'invention destinées à une administration parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple une suspension stérile dans des milieux,aqueux et huileux ou des solutions stériles dans un solvant approprié.
Dans certaines formulations, il peut s'avérer avantageux d'utiliser les composés selon l'invention sous la forme de particules de très petite dimension, par exemple telles que celles obtenues par un broyage à énergie de fluide.
Dans les compositions selon l'invention, le composé actif peut, si on le désire, être associé à d'autres ingrédients actifs pharmacologiquement acceptables.
L'activité thérapeutique des composés de formule
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maux de laboratoire témoins. Ces tests comprennent, par exemple, l'administration orale de composés à une souche de rats spontanément hypertendus et l'administration intraduodénale de composés à une souche de rats ayant une tension normale.
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peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale II :
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<EMI ID=12.1>
X est un groupe éliminable approprié, par exemple chloro
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thiolate donne les composés où n est 0 et la réaction avec l'anion méthane sulfinate donne les composés où n est 2.
Chaque anion est fourni de façon commode au moyen du sel de métal alcalin approprié, par exemple le sel de sodium.
La réaction est effectuée d'une manière classique pour de
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nouveaux et peuvent être préparés par des procédés connus dans la technique pour des composés semblables.
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vent être préparés par oxydation des composés correspondants
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n est 2 peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants où n est 0 ou 1. Ces oxydations peuvent être effectuées d'une manière classique pour de telles réactions, par exemple en utilisant un peracide organique comme oxydant.
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vent également être préparés par hydrolyse d'un sel de
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<EMI ID=21.1>
par exemple méthoxy ou chloro. L'hydrolyse peut être effectuée en faisant réagir le composé de formule générale III avec de l'eau dans des conditions neutres, acides ou basiques, selon la nature du groupe éliminable.
Les composés de formule générale III sont nouveaux et peuvent être préparés par alkylation d'une quinoléine de formule générale IV :
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dérivé d'un agent d'alkylation, -par exemple un anion halogénure ou méthyl sulfate.'
Les composés de formule générale I où n est 2 peuvent également être préparés par réarrangement thermique d'un composé de formule générale V :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle R, et R3 sont tels que définis ci-dessus.
Le réarrangement peut être effectué en chauffant le composé de formule générale V à une température supérieure à
son point de fusion, éventuellement eh présence d'un liquide organique inerte qui peut être un solvant pour le composé V.
Les composés de formule générale V sont nouveaux. Ils peuvent être préparés à partir de la 4-chloro-3-chlorométhylquinoléine correspondante par réaction avec le méthane sulfinate de sodium pour obtenir la 4-chloro-3-méthyl� sulfonylmétbylquinoléine, suivie d'une réaction avec un
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peuvent être également préparés par alkylation d'un composé de formule générale VI :
<EMI ID=27.1>
dans laquelle n est 1 ou 2 et R3 est tel que défini ci.dessus. La réaction peut être effectuée en faisant réagir le composé VI avec un agent d'alkylation, par exemple un sulfate de dialkyle ou un iodure d'alkyle, d'une manière classique pour de telles réactions.
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peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale VII :
<EMI ID=30.1>
avec le formaldéhyde et le méthane sulfinate de sodium en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthylamine.
Les composés de formule générale VI où n est 1 peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants où n est 0. Ces derniers composés peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale
VII avec le formaldéhyde et le méthane thiolate de sodium en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthyl-
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Les spécialistes de la technique remarqueront que,
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l'atome de soufre. C'est ainsi que ces composés existent sous deux formes énantiomères. L'invention concerne les deux formes énantiomères et le mélange racémique de ces deux formes.
Tel qu'indiqué ci-dessus, l'activité thérapeutique des quinolones de formule générale I a été démontrée par des tests gui comprennent (A) l'administration orale des composés à une souche de rats spontanément hypertendus et
(B) l'administration intraduodénale des composés à une souche de rats ayant une tension normale. Ces tests ont été conduits de la manière suivante :
<EMI ID=34.1>
On utilise une souche Abki-Okamoto de rats spontanément hypertendus_ Avant l'administration du composé à essayer, les rats, par groupes de 4, sont mis à la diète pendant une nuit. On détermine, la pression sanguine de la manière suivante. On place les rats dans un cabinet
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du cabinet. Après 30 minutes dans le cabinet, on mesure la pression sanguine en utilisant une manchette gonflable placée autour de la base de la queue et on enregistre les pulsations artérielles avec un transducteur de pouls pneu..
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pression supérieure à la pression sanguine attendue et on réduit lentement cette pression. La pression dans la manchette à laquelle réapparaissent les pulsations artérielles est considérée comme la pression sanguine. On retire les rats du cabinet et chaque groupe reçoit par voie orale une dose déterminée du composé à essayer administré sous forme d'une solution ou suspension dans de la carboxyméthylcel-
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l'administration de la dose, on mesure la pression sanguine
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composé est considéré comme actif s'il donne une réduction
<EMI ID=39.1>
intervalles de temps-
Test B.
On utilise des rats mâles ayant une tension normale
(souche Wistar) et pesant-entre 210 et 240 g. On anesthésie les rats et on introduit des cannules dans l'artère carotide et dans le duodénum. On enregistre la pression san-, guine par voie électronique au moyen d'un transducteur
de pression relié à la cannule artérielle. On administre le composé à essayer dans le duodénum sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de la carboxyméthylcel-
<EMI ID=40.1>
avant l'administration de la dose et 30 minutes après.
Les résultats sont exprimés comme la moyenne 'des déterminations faites sur 3 'rats par niveau de dose. Les composés qui provoquent une 'chute évidemment due au médicament de
<EMI ID=41.1>
30 minutes après l'administration sont considérés comme actifs.
Les composés énumérés dans le tableau 1 suivant sont actifs dans le test A à une dose de 90 mg/kg ou moins e� sont les composés préférés de l'invention.
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Les composés énumérés dans le tableau 2 suivant ne sont pas actifs dans le 'test A à une dose de 90 mg/kg, mais sont actifs dans le 'test B à une dose de 90 mg/kg.
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Les composés 10 à 20 inclus sont particulièrement actifs dans le test B et sont les composés préférés de
<EMI ID=45.1>
L'invention fournit un moyen d'abaisser la pression sanguine chez un mammifère hypertendu, qui consiste à administrer un composé de quinolone de la formule générale I défini ci-dessus. L'administration peut se faire par voie entérale ou parentérale ; une administration par voie entérale, -spécialement une administration par voie orale, est préférée. Une dose appropriée pour un traitement de l'hypertension chez les mammifères, comprenant l'homme, est généralement comprise entre 0, 1- et 100 mg/kg/jour, plus normalement entre 0,5 et 75 mg/kg/jour et en particulier entre 1 et 50 mg/kg/jour, administrée en uae seule ou en plusieurs fois. Les formes de dose unitaire contiennent avantageusement de 1 à 500 mg, spécialement de 5 à
500 mg du composé actif.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids et les compositions des solvants mixtes sont données en volume. Les nouveaux composés sont caractérisés au moyen d'une ou plusieurs des techniques spectroscopique suivantes : réso-
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frarouge et de masse.' De plus, les produits des exemples ont des analyses élémentaires satisfaisantes. Les points
<EMI ID=47.1>
EXEMPLE 1.
(a) A une 'suspension, sous reflux, de 15,01 g de <EMI ID=48.1>
200 ml de dichlorométhane,' on ajoute 'en 4 heures une solution de 9,48 g de chlorure de thionyle dans 800 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange à l'ébullition sous reflux pendant encore 1,5 heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre pour obtenir un nouveau composé,-le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-1-méthyl-4quinolone, point de fusion 178-181[deg.]. On ajoute 12,71 g
de ce composé à une solution agitée de méthane thiolate
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
tant revenir à la température ambiante et on l'y maintient
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l'eau afin de former une solution. On neutralise la solution à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on filtre. On sépare le méthanol du filtrat par distillation et on extrait le -résidu avec du dichlorométhane (3 x 50 ml) . On sèche les extraits réunis sur 'du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir un produit solide.
On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec
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d'écoulement de 300 ml/minute. On utilise le même solvant pour appliquer le produit sur du gel de silice. Ce procédé donne la nouvelle l-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion 118-120[deg.].
<EMI ID=53.1> thylthiométhyl-4-quinolone ci-dessus dans 220 ml de dichlorométhane à -20[deg.], on ajoute en 1 heure une solution de
<EMI ID=54.1> de dichlorométhane. On laisse la solution revenir à la température ambiante 'et on extrait avec une solution aqueuse, saturée, de bicarbonate de sodium jusqu'à l'élimination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise le produit dans l'acétone pour obtenir la nouvelle l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4-quinolone, -point de fusion 93-95[deg.].
EXEMPLE 2.
A une solution agitée de 1,3 g de 1-méthyl-3-mé-
<EMI ID=55.1>
chlorométhane. On laisse la solution agitée revenir à la température ambiante et on agite alors pendant encore heure. On extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir un produit solide. On cristallise dans l'acétone pour obtenir
<EMI ID=56.1>
point de fusion 203-205[deg.].
EXEMPLE 3.
(a) A une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol (16 ml contenant 0,039 mole de NaSMe) à 0[deg.], on ajoute en 5 minutes 4,7 g de chlorhydrate de 3-chlorométhyl-l-méthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone. On laisse le mélange résultant revenir à la température ambiante, puis on verse dans 100 ml d'eau. On recueille le précipité résultant, on sèche et on cristallise dans <EMI ID=57.1>
182-134[deg.].
(b) Le matériau de départ pour la préparation cidessus est obtenu comme suit :
On agite un mélange de 30,0 g de 4-hydroxy-7-tri- <EMI ID=58.1>
formaldéhyde à 40 x et 250 ml d'une solution aqueuse
<EMI ID=59.1>
recueille le produit solide et on sèche pour obtenir la
<EMI ID=60.1>
noléine,' point de fusion 302-304[deg.].
A une solution agitée de 23,6 g de 4-hydroxy-3hydroxyméthyl-7-trifluorométhylquinoléine et de 16,3 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 50 ml d'eau
et de 50 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante,
<EMI ID=61.1>
Après avoir agité pendant encore '3 heures à cette température, on recueille le produit solide. On extrait le filtrat avec 3 fois 200 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on évaporé pour obtenir une seconde portion du solide. On purifie les solides réunis par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, -en éluant avec un mélange isopropanol: dichlorométhane 10:90
à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. On utilise le même solvant pour appliquer le produit sur le gel de silice. Ce procédé fournit la nouvelle 3-hydroxyméthyl-lméthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolcne, point de fusion
172-175[deg.].
A une suspension sous reflux de 5,0 g de 3-hydro-
<EMI ID=62.1>
broyée dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute en 1,5 heure une solution de 2,32 g de chlorure de thionyle dans
100 ml de dichlorométhane. On maintient la solution à l'ébullition sous reflux pendant encore 0,5 heure, puis on évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le
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rométhyl-4-quinolone, point de fusion 182-189[deg.]. EXEMPLE 4.
A une solution agitée de 6,5 g de l-méthyl-3-
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
90 ml de dichlorométhane. On extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu' à élimination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise dans l'acé-
<EMI ID=66.1>
lone, point de fusion 208-210[deg.].
EXEMPLE 5.
A une solution agitée de 7,8 g de 1-méthyl-3-mé-
<EMI ID=67.1>
de dichlorométhane à la température ambiante, on ajoute en 3 minutes une solution de 11,3 g d'acide 3-chloroperbenzoique (à 85 %) dans 100 ml de dichlorométhane.. Après avoir agité à cette température pendant une autre période d'une heure, on extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimination du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise dans un mélange alcool industriel dénaturé (méthylé):dichlorométhane pour obte-
<EMI ID=68.1>
rométhyl-7-quinolone, point de fusion 240-242[deg.]. EXEMPLE 6.
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3, on traite la 7-chloro-4-hydroxy-3-hydroxyméthylquinoléine par du sulfate de diméthyle pour obtenir la nouvelle 7-chloro-l-méthyl-3-hydroxyméthyl-4-quinolone, point de fusion 204-206[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel). Par réaction de ce produit avec du chlorure de thionyle, on obtient le chlorhydrate de 7-chloro-3-chloro-
<EMI ID=69.1>
dénaturé industriel) .
<EMI ID=70.1>
EXEMPLE 8.
D'une manière semblable à celle décrite dans l'e-
<EMI ID=71.1>
thyl-4-auinolone, point de fusion 215-216[deg.] (à partir d'éthanol) .
EXEMPLE 9.
<EMI ID=72.1>
l'exemple 5, ion oxyde la 6-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio-
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
d'alcool dénaturé industriel).
(b) On obtient le.matériau de départ pour la préparation ci-dessus d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3.
On fait réagir la 6-fluoro-4-hydroxyquinoléine
<EMI ID=75.1>
de sodium aqueuse pour obtenir la nouvelle 6-fluoro-4hydroxy-3-hydroxyméthyl-4-quinoléine, point de fusion
310-315[deg.]. On méthyle le produit avec du sulfate de dimé-
<EMI ID=76.1>
méthyl-4-quinolone, point de fusion 209-212[deg.]. La réaction de ce produit avec du chlorure de thionyle, puis avec le méthane thiolate de sodium donne la nouvelle 6-fluoro-l-
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
(c) On oxyde ce sulfure avec une quantité molaire <EMI ID=79.1> <EMI ID=80.1> l'exemple '4 pour obtenir le nouveau suif oxyde correspondante
<EMI ID=81.1>
triel) .
EXEMPLE 10.
(a) A 35-37[deg.]C pendant 5,5 heures, on agite un mélange de 91,5 g de 7-fluoro-4-hydroxyquinoléine (contenant <EMI ID=82.1>
aqueux 1,0 N et 91,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37 X. On ajoute une autre portion de formaldéhyde aqueux (91,5 ml
<EMI ID=83.1>
recueille le produit solide par filtration, on ajoute
600 ml d'eau et on acidifie le mélange à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. on recueille le résidu solide, on lave avec de l'eau et on sèche afin d'obtenir
<EMI ID=84.1>
point de fusion 295-300[deg.] (contenant un peu d'isomère 5fluoro). On obtient une autre 'quantité de produit, point de fusion 295-300[deg.], à partir du filtrat alcalin du mélange réactionnel par acidification à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on réunit au premier produit.
(b) On mélange ce produit global avec 1300 ml <EMI ID=85.1>
de diméthyle. On agite le 'mélange à 25[deg.] pendant 17 heures, puis on rend basique avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 5 N. On recueille le résidu, on lave avec de l'eau, on sèche et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel pour obtenir le nouveau composé, la 7-fluoro-3-hydro-
<EMI ID=86.1>
(c) On fait réagir ce 'composé avec le chlorure de thionyle d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3 pour obtenir la 3-chlorométhyl-7-fluoro-l- <EMI ID=87.1>
(d) On ajoute ce 'composé (20,7 g) en 10 minutes à une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le <EMI ID=88.1>
ensuite dans 700 ml d'eau. On recueille 'le précipité et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel pour obtenir le nouveau composé, la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthyl-
<EMI ID=89.1>
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoïque d'une manière semblable <EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
partir d'alcool dénaturé industriel).
(f) On oxyde le sulfure obtenu en (d) avec 2 équi- <EMI ID=92.1>
manière que dans l'exemple 2 pour obtenir la nouvelle sulfone, la 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-qui-
<EMI ID=93.1>
turé industriel). EXEMPLE 11.
(a) A une solution de 2,63 g de 7-méthyl-4-hydroxyquinoléine dans 55 ml d'eau, on ajoute 3,5 ml de formal- <EMI ID=94.1>
et 4 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange en agitant sur un bain de vapeur pendant 60 heures, -on refroidit à la température ambiante et on filtre. On lave le résidu solide avec de l'eau et on sèche pour obtenir le nouveau composé de 4-hydroxy-7-méthyl-3-méthylsulfonylméthylquinoléine,
<EMI ID=95.1>
(b) On dissout ce produit (3,0 g) dans 22 ml (contenant 1,91 g de KOH) d'hydroxyde de potassium aqueux. On <EMI ID=96.1>
lange pendant 16 heures à la température ambiante. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'eau, on sèche et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel. On lave le produit avec de l'éther diéthylique pour obtenir le 'nouveau composé, la l,7-diméthyl-3-méthyl- <EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
xemple 10, on effectue les réactions suivantes s <EMI ID=99.1>
334[deg.].
(b) On mélange ce composé (1,64 g) avec 80 ml de <EMI ID=100.1>
1,01 g de sulfate de diméthyle et on fait bouillir le mélange 'sous reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange chaud. On refroidit le 'filtrat pour obtenir le nouveau
<EMI ID=101.1>
point de fusion 194-197[deg.].
<EMI ID=102.1>
thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau
<EMI ID=103.1>
tion) .
<EMI ID=104.1> broyée (10,0 g) par portions à une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol (60 ml contenant
<EMI ID=105.1>
température ambiante pendant 1 heure et on verse dans un mélange de glace et d'eau. On sépare le précipité par filtration et on extrait 4 fois le filtrat avec du dichlorométhane. On sèche et on évapore les extraits réunis. On cristallise le résidu dans llisopropanol pour obtenir le
<EMI ID=106.1>
4-quinolone, point de fusion 122-123[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure 'dans le dichlorométhane <EMI ID=107.1>
(à partir de .2-éthoxyéthanol) .
EXEMPLE 13.
<EMI ID=108.1>
xemple 12, on effectue les réactions suivantes : <EMI ID=109.1> léine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux (initialement à 40-50[deg.], puis maintenu à 60[deg.] pendant
18 heures) pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy3-hydroxyméthyl-7-méthoxyquinoléine, point de fusion
291-297[deg.] .
(b) On méthyle ce composé avec du sulfate de diméthyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5-10[deg.] pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-7- ' méthoxy-l-méthyl-4-quinolone, point de fusion 164-166[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-7-méthoxy-1méthyl-4-quinolone, point de fusion 198-200[deg.] (décomposition).
(d)
On fait réagir ce composé sous une forme finement broyée avec du méthane thiolate de sodium dans le <EMI ID=110.1>
température ambiante dans un mélange de glace et d'eau. On sépare le précipité par filtration et on extrait 4 fois le précipité avec du dichlorométhane. On'sèche et on évapore les extraits réunis. On purifie le résidu par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec du dichlorométhane:isopropanol 95:5 à un débit d'écoulement de 250 ml/minute.
Ce procédé donne le nouveau composé, la 7-méthoxy-
<EMI ID=111.1> pour obtenir le suif oxyde correspondant sous forme d'un produit impur. On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, <EMI ID=112.1>
90:10 comme éluant à un débit d'écoulement de 200 ml/minute pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-méthoxy-l-
<EMI ID=113.1>
171-174[deg.].
(f) On oxyde -le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperberizoïque dans le dichlorométhane pour obtenir la nouvelle sulfone, la 7- <EMI ID=114.1>
de fusion 248-249[deg.] (à partir de 2-éthoxyéthanol).
<EMI ID=115.1>
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 10, on effectue les réactions suivantes.
(a) On fait réagir la 4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-8-méthoxyquinoléine, point de fusion > 350[deg.].
(b) On méthyle'ce composé avec du sulfate de dimé- <EMI ID=116.1>
obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-l-méthyl8-méthoxy-4-quinolone, point de fusion 162-167[deg.].
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-8-méthoxy-1méthyl-4-quinolone, point de fusion 184-185[deg.] (décomposition) .
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans du méthanol à 0-5[deg.] pour obtenir <EMI ID=117.1>
méthyl-4-quinolone, point de fusion 143-145[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoique dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 8-mé- <EMI ID=118.1>
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=119.1>
4-quinolone, point de fusion 193�195[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
<EMI ID=120.1>
D'une manière semblable à celle décrite dans l'e-
<EMI ID=121.1>
(a) On fait réagir la 8-fluoro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 8-fluoro-4-hydroxy-3hydroxyméthylquinoléine, point de fusion 176-178[deg.] (à par- <EMI ID=122.1>
(b) On méthyle ce -composé avec le sulfate de dimé- <EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau <EMI ID=125.1>
0,1 HCl, point de fusion 230-233[deg.].
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol à 0[deg.] pour obtenir le <EMI ID=126.1>
4-quinolone, point de fusion 165-167[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 8-fluo�
<EMI ID=127.1>
fusion 170-172[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=128.1>
quinolone, point de fusion 236-238[deg.].
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
et on fait bouillir sous reflux.pendant 96 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on filtre.
On lave 'le résidu avec de l'alcool dénaturé industriel chaud pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3�
<EMI ID=133.1>
sion 290-292[deg.].
(b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- <EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
sion 243-245[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel) . EXEMPLE 17.
<EMI ID=136.1>
xemple 10, on effectue les réactions suivantes.
(a) On fait réagir la 4-hydroxy-6-métbylquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40-45[deg.] pendant 60 heures pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-6-méthylquinoléine, point de <EMI ID=137.1>
(b) On méthyle ce composé avec du sulfate de diméthyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à la température ambiante pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-1,6-diméthyl-4-quinolone, point de fusion 171- <EMI ID=138.1>
thyle).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de <EMI ID=139.1>
composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-l,6-diméthyl4-quinolone, point de fusion 215-224[deg.].
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane <EMI ID=140.1>
mélange réactionnel dans l'eau, -on fait bouillir le solide <EMI ID=141.1>
avec de l'alcool dénaturé industriel, 'On refroidit et on filtre; On concentre le filtrat pour obtenir la nouvelle
<EMI ID=142.1> tir d'acétate d'éthyle).
(f) En oxydant le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1> 8-méthylquinoléine dans 8,8 ml de triéthylamine et 15 ml
<EMI ID=147.1>
agite 'le mélange et on porte à l'ébullition sous reflux pendant 30 heures. On ajoute goutte à goutte '14,2 ml de
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
de 10[deg.].. On ajoute la solution résultante :au mélange réactionnel ci-dessus et on sgite le mélange en le portant à l'ébullition sous reflux pendant 20 heures. On lais.se le mélange refroidir pendant une nuit. On recueille le solide cristallin résultant par filtration pour obtenir le nouveau
<EMI ID=150.1>
point de fusion 226-228[deg.].
<EMI ID=151.1> dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 4, 0 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 85 X dans 100 ml de dichlorométhane. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'éther diéthylique et on sèche afin d'obtenir le 'nouveau composé, la 4-hydroxy- <EMI ID=152.1>
(c) A une suspension de cette sulfone (1,92 g) et de 2. Il g de carbonate 'de potassium dans 100 ml de 2-buta- <EMI ID=153.1>
le mélangea l'ébullition sous reflux pendant 16 heures et on filtre chaud. On laisse refroidir le filtrat pour
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
(a) On prépare comme 'suit le nouvel intermédiaire, la 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine:
on agite un mélange 'de 121 g de 3-éthylaniline et
<EMI ID=156.1>
de vapeur à 95-100[deg.] pendant 1 heure, lorsque 'le dégagement
<EMI ID=157.1>
et on triture la masse solide avec de l'éther de pétrole
(point d'ébullition 40-60[deg.]). On décante les liqueurs du produit solide et en réchauffant à la température ambiante on obtient le nouveau (3-éthylanilino) -méthylène malonate de diéthyle sous la forme d'une huile.
En 30 minutes, on ajoute une solution de 50 g de cette huile dans 90 ml d'éther -diphénylique à 60-80[deg.] à
420 ml d'éther diphénylique au reflux. On maintient le mélange au reflux pendant encore 30 minutes, puis on laisse refroidir à la température ambiante. On dilue le mélange avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition
<EMI ID=158.1>
point de fusion 257-260[deg.].
On chauffe au reflux un mélange agité de 7-éthyl� 4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle et d'une solution aqueuse d'hydroxyde 'de sodium 5 M. Lorsque tous les solides sont dissous, on porte la solution à l'ébullition pendant encore 30 minutes, on refroidit et on acidifie à pH 4,0 avec 30 ml d'acide acétique glacial. On recueille <EMI ID=159.1>
le solide, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on sèche pour obtenir le nouveau compo-
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
lange agité à la température 'ambiante et on ajoute un
égal volume 'd'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80[deg.]) . On recueille'le solide brun et on cristallise dans l'eau
<EMI ID=162.1>
. D' une manière analogue à celle décrite 'dans l'exemple '10, on effectue 'les réactions suivantes.
(b) On fait réagir la 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine <EMI ID=163.1>
sodium aqueux pour obtenir le 'nouveau composé, la 7-éthyl-
<EMI ID=164.1>
(c) On méthyle 'ce composé avec du sulfate de diméthyle pour obtenir le nouveau composé, la 7-éthyl-1-méthyl- <EMI ID=165.1>
( à partir d' acétats d'éthyle)'.
(d) On fait réagir ce composé avec du chlorure de <EMI ID=166.1>
(e) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium pour obtenir le nouveau composé, -la <EMI ID=167.1>
fusion 104-106[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel) .
(f ) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo-
<EMI ID=168.1>
veau sulfoxyde, la 7-éthyl-l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl4-quinolone,' point de fusion 144-146[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle).
(g) On oxyde le sulfure provenant de (e) avec 2
<EMI ID=169.1> <EMI ID=170.1>
(à partir d'alcool dénaturé industriel).
<EMI ID=171.1>
xemple '10, on effectue 'les réactions suivantes.
(a) On fait réagir la 6-chloro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de 1 'hydroxyde de sodium aqueux à 55[deg.] . pendant 24 heures pour obtenir le nouveau composé, <EMI ID=172.1>
fusion > 3000.
(b) On méthyle 'ce composé avec du sulfate de dimé- <EMI ID=173.1>
(b) On méthyle 'ce composé avec du sulfate de diméthyle dans de l'hydroxyde 'de potassium aqueux à la température ambiante pour obtenir le' nouveau composé, la 6-ehloro�
<EMI ID=174.1>
(c) On fait réagir ce ^composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir le nouveau composé, . le chlorhydrate <EMI ID=175.1> duit brut qu'on purifie.par chromatographie en phase li- quide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant
<EMI ID=176.1>
lone, point de fusion 148-150[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- <EMI ID=177.1> <EMI ID=178.1>
( à partir d'acétate d'éthyle).
<EMI ID=179.1>
D'une manière semblable à celle décrite dans l'e-
<EMI ID=180.1>
(a) On fait réagir la 8-chloro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux <EMI ID=181.1>
hydroxyméthylquinoléine, point de fusion > 300[deg.] (à partir de méthanol).
(b) On méthyle ce composé par ébullition sous reflux avec du sulfate de diméthyle et du carbonate de potassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, <EMI ID=182.1>
de fusion 182-184[deg.] (à partir de méthanol/eau).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau <EMI ID=183.1>
thyl-4-quinolone.
(d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir le nouveau <EMI ID=184.1>
lone, point de fusion 146-148[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle).
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- <EMI ID=185.1>
quinolone, -point de fusion 156-158[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle) .
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 <EMI ID=186.1>
obtenir la nouvelle sulfone, la 8-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 225-227[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1> xemple 10, on effectue les réactions suivantes.
<EMI ID=189.1>
(b) On méthyle ce composé par ébullition sous reflux avec du sulfate 'de diméthyle 'et du carbonate de potassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, <EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
(c) On fait réagir ce composé avec le chlorure de thionyle dans le dichlorométhane 'pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate 'de 7-bromo-3-chlorométhyl-l-méthyl-4-quinolone.
(d) On fait réagir ce'composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane:alcool dénaturé industriel 9:1, suivie d'une chromatographie sur colonne 'de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le nouveau composé, la 7-bromo-l-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion 168-170[deg.].
(e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoïque pour obtenir le nouveau <EMI ID=192.1>
quinolone,' point de fusion 204-207[deg.] (à partir d'isopropanol).
(f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloro-perbenzoique afin <EMI ID=193.1>
méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 243-245[deg.] (à partir d'alcool dénaturé industriel).
EXEMPLE 23.
D'une manière semblable à celle 'décrite dans l'e-
<EMI ID=194.1>
(a) On fait réagir la 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 7-t-butyl-3-hydroxy-
<EMI ID=195.1>
(b) On méthyle ce composé par ébullition sous reflux avec du sulfate 'de 'diméthyle et du carbonate de potassium dans la 2-butanone.' On obtient le nouveau composé, <EMI ID=196.1>
de fusion 146-149[deg.] (à partir de 'toluène:éther de pétrole de point d'ébullition 60-80[deg.]).
(c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir le nouveau composé 3-chlorométhylé correspondant. On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate'de sodium dans le méthanol pour obtenir un produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice,' en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient <EMI ID=197.1>
thyl-4-quinolone, point de fusion 114-116[deg.].
(d) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimolaire d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-t-butyl-l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4quinolone, point de fusion 166-168[deg.] (à partir d'acétate d'éthyle).
(e) On oxyde le sulfure provenant de (c) avec 2 <EMI ID=198.1>
(à partir d'acétate d'éthyle) .
Le matériau de 'départ pour la préparation (a) est obtenu comme suit.
On chauffe un mélange de 67,6 g de 3-t-butylaniline et d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle sur le bain de vapeur pendant 3 heures, en recueillant l'éthanol formé par distillation. On dissout l'huile jaune résultante dans
200 ml d'éther diphénylique et en 0,5 heure on ajoute à
800 ml d'éther diphénylique agité à 250-26�[deg.] , l'éthanol formé étant recueilli par distillation. On agite le mélange à 250-260[deg.] pendant 0,5 heure, puis on laisse refroidir à la température ambiante et on dilue avec un égal volume
<EMI ID=199.1>
xylate d'éthyle, point de fusion 279-281[deg.].
On porte ce composé (92,0 g) à l'ébullition sous reflux avec 900 ml (à 10 % poids /volume) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le précipité, on lave avec de l'eau et on sèche pour obtenir le'nouveau composé, l'a-
<EMI ID=200.1>
de fusion 271[deg.] .(décomposition) .
On décarboxyle ce composé (75 g) en l'ajoutant en 0,5 heure à 850 ml d'éther diphénylique à 260[deg.]. Après une autre heure à 260[deg.], on refroidit le mélange à la température ambiante et on dilue avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-100[deg.]). On recueille le précipité, on sèche et on recristallise à partir d'alcool dénaturé industriel:eau pour obtenir le nouveau composé, la 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine, point de fusion 207-209[deg.]. EXEMPLE 24.
A un mélange agité de 1,93 g de 4-hydroxy-3-méthyl-
<EMI ID=201.1>
sium anhydre et de 80 ml de 2-buta.none, on ajoute 2,93 g d'iodure d'éthyle. On porte le mélange à l'ébullition
sous reflux pendant 24 heures et on évapore le solvant.
On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on laisse pendant une nuit. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec pour obtenir un solide blanc. On purifie par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel
de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle:isopropanol 9:1 comme éluant à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. On obtient le nouveau composé, le l-éthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone,' point de fusion 162-164[deg.].
EXEMPLE 25.
(a) On agite un mélange de 5,0 g de 4-hydroxy-3- <EMI ID=202.1>
sium anhydre, de '2, 6 �ml, de bromure de propyle et de 500 ml
<EMI ID=203.1>
dant 18 heures. On ajoute encore 2 ml de bromure de pro-
<EMI ID=204.1>
pendant 23 heures. On évapore le solvant et on traite le résidu avec 100 ml d'eau, puis on rend basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 5 N. On extrait la solution avec 4 fois 100 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait et on évapore pour obtenir une huile* On triture cette huile avec de l'éther de pétrole:acétate d'éthyle:alcool dénaturé industriel 12:1:1 pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-l-propyl-4-quinolone, point de fusion 88-91[deg.].
D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 10, on convertit successivement ce composé en les nouveaux composés suivants : <EMI ID=205.1> sion 125-127[deg.],
(c) la 3-méthylthiométhyl-l-propyl-4-quinolone, isolée sous forme d'une- huile,
(d) la 3-méthylsulfonylméthyl-l-propyl-4-quinolone, point de fusion 144-1460 (à partir d'alcool dénaturé industriel).
EXEMPLE 26.
(a) On ajoute 14,2 g de 4-chloro-3-chlorométhylquinoléine à une suspension agitée de 7,3 9 de méthane sulfinate de sodium dans le diméthylformamide (150 ml) à la <EMI ID=206.1>
res à la température ambiante, puis pendant 0,5 heure à
<EMI ID=207.1>
ajoute de l'eau au résidu. On recueille le produit solide résultant et on dissout dans le dichlorométhane. On sèche la solution, on filtre sur du charbon de bois et on évapore. On triture le solide résultant avec de l'éther de pétrole pour obtenir le nouveau composé, la 4-chloro-3méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fusion 202-204[deg.].
<EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1>
lition sous reflux pendant 2 heures. On ajoute encore du
<EMI ID=210.1>
et 5 ml de méthane 1) et on porto le mélange à 11 ébullition sous reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange refroidir pendant une nuit, puis on dilue avec loo ml d'eau. On recueille 'le résidu solide et on sèche pour obtenir la nou-
<EMI ID=211.1>
de 'fusion 151-154[deg.].
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
heure. Après refroidissement à la température ambiante, on dissout le produit dans du méthanol bouillant. On filtre la solution chaude 'sur du charbon de bois et on laisse refroidir. On obtient le produit cristallin, la 1-méthyl3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 200-
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1> méthane/ on ajoute 12,54 g de sulfate de diméthyle. On
<EMI ID=217.1>
jours et on évapore à la moitié de son volume. On refroi-
<EMI ID=218.1>
filtre 'pour obtenir le nouveau composé, le méthylsulfate
<EMI ID=219.1>
point de 'fusion 194-197[deg.] (décomposition) .
(b) On dissout ce composé (1,0 g) dans 75 ml d'une <EMI ID=220.1>
maintient la solution à la température ambiante pendant
45 minutes. Après isolement du produit par extraction avec du dichlorométhane et recristallisation dans le méthanol, on obtient la l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 202-204[deg.].
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
pendant 4 heures. On évapore l'acétone du mélange, ce qui
<EMI ID=223.1>
EXEMPLE 29.
<EMI ID=224.1>
finate 'de sodium dans 70 ml de diméthylformamide anhydre à la température ambiante, on ajoute peu à peu en 1 minute
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
heures, puis on évapore à .sec. On triture le résidu avec
50 ml d'eau, on filtre, on rend le 'filtrat basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait avec 2 fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir la nouvelle l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 201-204[deg.] (à partir- d'acétone) .
EXEMPLE 30.
<EMI ID=227.1>
l'exemple 18, on fait réagir la 4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde aqueux à 40 % et du méthane thiol en présence de triéthylamine 'pour obtenir la nouvelle 4-hydroxy-
<EMI ID=228.1>
(à partir d'isopropanol).
(b) On ajoute goutte à goutte une solution de <EMI ID=229.1>
d'éther et on recueille la nouvelle 4-hydroxy-3-méthylsulfinylméthylquinoléine précipitée qu'on utilise sans autre <EMI ID=230.1> ture ambiante pendant 30 minutes, puis on neutralise avec
<EMI ID=231.1>
collant résultant avec de l'alcool dénaturé industriel pour obtenir un produit solide..On purifie le produit par chromatographie. en phase liquide sous haute pression sur
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
24 heures. On ajoute encore 5 ml de formaldéhyde et on agite le mélange à 95-100[deg.] pendant encore 24 heures. On refroidit le mélange et on filtre pour'obtenir la nouvelle
<EMI ID=236.1> sulfate de diméthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 'heures, puis on filtre pour obtenir la
<EMI ID=237.1>
EXEMPLE 32.
Pour préparer des gélules, -un mélange =de parties
<EMI ID=238.1>
nolone et de phosphate 'de calcium est placé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant 10 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=239.1>
Pour préparer des comprimés, on granule le mélange sec suivant et on le 'comprime dans une machine 'à comprimés pour obteriir des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
Pour préparer des gélules, un mélange de parties
<EMI ID=242.1>
thyl-4-quinolone et de phosphate de calcium est enrobé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant
10 mg d'ingrédient actif.
EXEMPLE 35.
Pour la préparation de gélules, un mélange de par-
<EMI ID=243.1>
méthyl-4-quinolone et de phosphate de calcium est placé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant
10 mg d'ingrédient actif.
EXEMPLE 36.
On prépare des comprimés avec les ingrédients suivants.
<EMI ID=244.1>
On mélange le composé actif, le lactose et une partie de l'amidon et on granule avec une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'éfhanol. On mélange le granulat avec le stéarate de magnésium et le reste de l'amidon et on comprime le mélange dans une machine à comprimés pour obtenir des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
<EMI ID=247.1>
duits d'un revêtement entérique d'une manière classique en utilisant une solution à 20 % d'acéto-phtalate de cellulose et à 3 % de phtalate de diéthyle 'dans l'éthanol:
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
Pour préparer des suppositoires, on incorpore 15 parties en poids du composé actif dans 1300 parties en poids d'une base de suppositoire au triglycéride et on forme le mélange en suppositoires contenant chacun 15 mg de composé actif.
EXEMPLE 39.
On prépare des comprimés tel que décrit dans l'e-
<EMI ID=250.1>
posé actif.
<EMI ID=251.1>
REVENDICATIONS
1. Quinolones de formule générale :
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
inférieur ; et R3 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, méthoxy ou méthylthio, un halogène ou un groupe trifluorométhyle.
having for object: Quinolones, their preparation procedures
and therapeutic composition containing them <EMI ID = 1.1>
having therapeutic activity / therapeutic compositions containing them and methods for their preparation.
The invention provides novel quinolones of
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
inferior ; and R3 is hydrogen, a lower alkyl, methoxy or methylthio radical, a halogen or a trifluoromethyl group.
The term "lower alkyl" denotes a straight or branched chain alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl or tertiary butyl radical. R1 is preferably a methyl radical. When-
<EMI ID = 5.1>
bromine or fluorine, in particular chlorine or fluorine.
The Applicant has found that the compounds of general formula <1> have interesting antihypertensive activity. The compounds lower blood pressure when administered to hypertensive mammals. Thus, the present invention also provides therapeutic compositions which comprise a quinolone of general formula I, associated with a pharmaceutically acceptable vehicle.
As used below, the term "active compound" denotes a quinolone compound of general formula I. In therapy, the active compound can be administered orally, rectally or parenterally, preferably orally. This is how the therapeutic compositions according to <EMI ID = 6.1>
the invention may take the form of tolite - pharmaceutical composition known for oral administration, rec-
<EMI ID = 7.1>
Acceptable for use in these compositions are well known in the art of pharmacy. The compositions according to the invention advantageously contain from 0.1 to
90 X by weight of active compound. The compositions according to the invention are generally prepared in a form
unit dose.
The compositions for oral administration are the preferred compositions according to the invention and are the pharmaceutical forms known for such administration, for example tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. The excipients used in the preparation of these compositions are the excipients known in the pharmaceutical art. Tablets can be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate in the presence of disintegrants, for example starch
of corn. and lubricating agents, for example magnesium stearate; and putting the mixture into tablets by known methods. If desired, these tablets can be provided with enteric coatings by known methods, for example using cellulose acetophthalate. Capsules, for example hard or soft gelatin capsules, containing the active compound with or without added excipients, can also be prepared by conventional means and, if desired, provided with enteric coatings in a known manner. The compositions coated with an enteric coating. * According to the invention, may be advantageous, depending on the nature
<EMI ID = 8.1>
taggingly contain each from 5 to 500 mg of the active compound. Other compositions for oral administration are, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing a compound according to the invention. invention in a suitable vegetable oil, for example peanut oil.
The compositions according to the invention intended for rectal administration are the pharmaceutical forms known for such administration, for example suppositories with bases of cocoa butter or of polyethylene glycol.
The compositions according to the invention intended for parenteral administration are the pharmaceutical forms known for such administration, for example a sterile suspension in aqueous and oily media or sterile solutions in an appropriate solvent.
In certain formulations, it may prove advantageous to use the compounds according to the invention in the form of particles of very small size, for example such as those obtained by fluid energy grinding.
In the compositions according to the invention, the active compound can, if desired, be combined with other pharmacologically acceptable active ingredients.
The therapeutic activity of the compounds of formula
<EMI ID = 9.1>
control laboratory ailments. These tests include, for example, oral administration of compounds to a strain of spontaneously hypertensive rats and intraduodenal administration of compounds to a strain of rats with normal blood pressure.
<EMI ID = 10.1>
can be prepared by reaction of a compound of general formula II:
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
X is a suitable eliminable group, for example chloro
<EMI ID = 13.1>
thiolate gives the compounds where n is 0 and the reaction with the methane sulfinate anion gives the compounds where n is 2.
Each anion is conveniently provided by means of the appropriate alkali metal salt, for example the sodium salt.
The reaction is carried out in a conventional manner for
<EMI ID = 14.1>
new and can be prepared by methods known in the art for similar compounds.
<EMI ID = 15.1>
can be prepared by oxidation of the corresponding compounds
<EMI ID = 16.1>
n is 2 can be prepared by oxidation of the corresponding compounds where n is 0 or 1. These oxidations can be carried out in a conventional manner for such reactions, for example by using an organic peracid as oxidant.
<EMI ID = 17.1>
can also be prepared by hydrolysis of a salt of
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
for example methoxy or chloro. The hydrolysis can be carried out by reacting the compound of general formula III with water under neutral, acidic or basic conditions, depending on the nature of the group which can be eliminated.
The compounds of general formula III are new and can be prepared by alkylation of a quinoline of general formula IV:
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
derived from an alkylating agent, for example a halide or methyl sulfate anion. '
The compounds of general formula I where n is 2 can also be prepared by thermal rearrangement of a compound of general formula V:
<EMI ID = 24.1>
in which R, and R3 are as defined above.
The rearrangement can be carried out by heating the compound of general formula V to a temperature above
its melting point, optionally in the presence of an inert organic liquid which may be a solvent for compound V.
The compounds of general formula V are new. They can be prepared from the corresponding 4-chloro-3-chloromethylquinoline by reaction with sodium methane sulfinate to obtain 4-chloro-3-methyl � sulfonylmetbylquinoline, followed by a reaction with a
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
can also be prepared by alkylation of a compound of general formula VI:
<EMI ID = 27.1>
where n is 1 or 2 and R3 is as defined above. The reaction can be carried out by reacting compound VI with an alkylating agent, for example dialkyl sulfate or alkyl iodide, in a conventional manner for such reactions.
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
can be prepared by reaction of a compound of general formula VII:
<EMI ID = 30.1>
with formaldehyde and sodium methane sulfinate in the presence of a tertiary amine, for example triethylamine.
The compounds of general formula VI where n is 1 can be prepared by oxidation of the corresponding compounds where n is 0. The latter compounds can be prepared by reaction of a compound of general formula
VII with formaldehyde and sodium methane thiolate in the presence of a tertiary amine, for example triethyl-
<EMI ID = 31.1>
Technical specialists will notice that,
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
the sulfur atom. Thus, these compounds exist in two enantiomeric forms. The invention relates to the two enantiomeric forms and the racemic mixture of these two forms.
As indicated above, the therapeutic activity of the quinolones of general formula I has been demonstrated by tests which include (A) the oral administration of the compounds to a strain of spontaneously hypertensive rats and
(B) intraduodenal administration of the compounds to a strain of rats with normal blood pressure. These tests were carried out as follows:
<EMI ID = 34.1>
An Abki-Okamoto strain of spontaneously hypertensive rats is used. Before the administration of the test compound, the rats, in groups of 4, are put on a diet overnight. The blood pressure is determined as follows. We place the rats in a cabinet
<EMI ID = 35.1>
of the cabinet. After 30 minutes in the office, the blood pressure is measured using an inflatable cuff placed around the base of the tail and the arterial pulses are recorded with a pneumatic pulse transducer.
<EMI ID = 36.1>
pressure higher than the expected blood pressure and this pressure is slowly reduced. The pressure in the cuff at which arterial pulses reappear is considered to be blood pressure. The rats are removed from the cabinet and each group receives an oral dose of the test compound administered as a solution or suspension in carboxymethylcel-
<EMI ID = 37.1>
administering the dose, measuring the blood pressure
<EMI ID = 38.1>
compound is considered active if it gives a reduction
<EMI ID = 39.1>
time intervals-
Test B.
Male rats with normal blood pressure are used
(Wistar strain) and weighing-between 210 and 240 g. The rats are anesthetized and cannulas are introduced into the carotid artery and into the duodenum. The blood pressure is recorded electronically by means of a transducer
pressure connected to the arterial cannula. The test compound is administered to the duodenum as a solution or suspension in carboxymethylcel-
<EMI ID = 40.1>
before dosing and 30 minutes after.
The results are expressed as the average of the determinations made on 3 'rats per dose level. The compounds which cause a fall obviously due to the drug of
<EMI ID = 41.1>
30 minutes after administration are considered active.
The compounds listed in Table 1 below are active in Test A at a dose of 90 mg / kg or less e � are the preferred compounds of the invention.
<EMI ID = 42.1>
The compounds listed in the following table 2 are not active in 'test A at a dose of 90 mg / kg, but are active in' test B at a dose of 90 mg / kg.
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
Compounds 10 to 20 inclusive are particularly active in test B and are the preferred compounds of
<EMI ID = 45.1>
The invention provides a means of lowering blood pressure in a hypertensive mammal, which comprises administering a quinolone compound of the general formula I defined above. Administration can be by enteral or parenteral route; enteral administration, especially oral administration, is preferred. A suitable dose for the treatment of hypertension in mammals, including humans, is generally between 0, 1- and 100 mg / kg / day, more normally between 0.5 and 75 mg / kg / day and especially between 1 and 50 mg / kg / day, administered in a single dose or in several times. Unit dosage forms advantageously contain from 1 to 500 mg, especially from 5 to
500 mg of the active compound.
The invention is illustrated by the following nonlimiting examples, in which the indications of parts and percentages are by weight and the compositions of the mixed solvents are given by volume. The new compounds are characterized using one or more of the following spectroscopic techniques: reso-
<EMI ID = 46.1>
infrared and mass. ' In addition, the products of the examples have satisfactory elementary analyzes. Dots
<EMI ID = 47.1>
EXAMPLE 1.
(a) A suspension, under reflux, of 15.01 g of <EMI ID = 48.1>
200 ml of dichloromethane, a solution of 9.48 g of thionyl chloride in 800 ml of dichloromethane is added over 4 hours. The mixture is kept at boiling point under reflux for a further 1.5 hours, cooled to room temperature and filtered to obtain a new compound, 3-chloromethyl-1-methyl-4quinolone hydrochloride, melting point 178 -181 [deg.]. 12.71 g are added
of this compound to a stirred solution of methane thiolate
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
both return to room temperature and keep it there
<EMI ID = 51.1>
water to form a solution. The solution is neutralized to pH 7.0 with dilute hydrochloric acid and filtered. The methanol is separated from the filtrate by distillation and the residue is extracted with dichloromethane (3 x 50 ml). The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain a solid product.
The product is purified by chromatography in liquid phase under high pressure on silica gel, eluting with
<EMI ID = 52.1>
flow rate of 300 ml / minute. The same solvent is used to apply the product to silica gel. This process gives the new 1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, melting point 118-120 [deg.].
<EMI ID = 53.1> thylthiomethyl-4-quinolone above in 220 ml of dichloromethane at -20 [deg.], A solution of
<EMI ID = 54.1> of dichloromethane. The solution is allowed to return to room temperature and is extracted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate until the total elimination of the peracid. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain a solid product. The product is crystallized from acetone to obtain the new 1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4-quinolone, -melting point 93-95 [deg.].
EXAMPLE 2.
To a stirred solution of 1.3 g of 1-methyl-3-methyl
<EMI ID = 55.1>
chloromethane. The stirred solution is allowed to return to room temperature and then stirred for another hour. The solution is extracted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate until complete elimination of the peracid. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain a solid product. We crystallize in acetone to obtain
<EMI ID = 56.1>
melting point 203-205 [deg.].
EXAMPLE 3.
(a) To a stirred solution of sodium methane thiolate in methanol (16 ml containing 0.039 mole of NaSMe) at 0 [deg.], 4.7 g of 3-chloromethyl-1-methyl hydrochloride are added over 5 minutes -7-trifluoromethyl-4-quinolone. The resulting mixture is allowed to return to room temperature, then poured into 100 ml of water. The resulting precipitate is collected, dried and crystallized from <EMI ID = 57.1>
182-134 [deg.].
(b) The starting material for the above preparation is obtained as follows:
A mixture of 30.0 g of 4-hydroxy-7-tri- is stirred <EMI ID = 58.1>
formaldehyde at 40 x and 250 ml of an aqueous solution
<EMI ID = 59.1>
collect the solid product and dry to obtain the
<EMI ID = 60.1>
noline, 'melting point 302-304 [deg.].
To a stirred solution of 23.6 g of 4-hydroxy-3hydroxymethyl-7-trifluoromethylquinoline and 16.3 g of potassium hydroxide in a mixture of 50 ml of water
and 50 ml of tetrahydrofuran at room temperature,
<EMI ID = 61.1>
After stirring for a further 3 hours at this temperature, the solid product is collected. The filtrate is extracted with 3 times 200 ml of dichloromethane. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain a second portion of the solid. The combined solids are purified by liquid phase chromatography under high pressure on silica gel, eluting with an isopropanol mixture: dichloromethane 10:90
at a flow rate of 200 ml / minute. The same solvent is used to apply the product to the silica gel. This process provides the new 3-hydroxymethyl-methyl-7-trifluoromethyl-4-quinolcne, melting point
172-175 [deg.].
To a suspension under reflux of 5.0 g of 3-hydro-
<EMI ID = 62.1>
crushed in 200 ml of dichloromethane, a solution of 2.32 g of thionyl chloride in 1.5 hours is added over 1.5 hours.
100 ml of dichloromethane. The solution is kept at boiling point under reflux for a further 0.5 hours, then evaporated to dryness under reduced pressure to obtain the
<EMI ID = 63.1>
romethyl-4-quinolone, melting point 182-189 [deg.]. EXAMPLE 4.
To a stirred solution of 6.5 g of l-methyl-3-
<EMI ID = 64.1> <EMI ID = 65.1>
90 ml of dichloromethane. The solution is extracted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate until complete elimination of the peracid. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain a solid product. We crystallize in ace
<EMI ID = 66.1>
lone, melting point 208-210 [deg.].
EXAMPLE 5.
To a stirred solution of 7.8 g of 1-methyl-3-methyl
<EMI ID = 67.1>
of dichloromethane at room temperature, a solution of 11.3 g of 3-chloroperbenzoic acid (85%) in 100 ml of dichloromethane is added over 3 minutes. After stirring at this temperature for another period of one hour, the solution is extracted with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate until elimination of the peracid. The organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain a solid product. It is crystallized from a denatured (methylated) industrial alcohol mixture: dichloromethane to obtain
<EMI ID = 68.1>
romethyl-7-quinolone, melting point 240-242 [deg.]. EXAMPLE 6.
In a similar manner to that described in Example 3, 7-chloro-4-hydroxy-3-hydroxymethylquinoline is treated with dimethyl sulfate to obtain the new 7-chloro-1-methyl-3-hydroxymethyl-4 -quinolone, melting point 204-206 [deg.] (from industrial denatured alcohol). By reaction of this product with thionyl chloride, 7-chloro-3-chloro- hydrochloride is obtained
<EMI ID = 69.1>
industrial denatured).
<EMI ID = 70.1>
EXAMPLE 8.
In a similar way to that described in the e-
<EMI ID = 71.1>
thyl-4-auinolone, melting point 215-216 [deg.] (from ethanol).
EXAMPLE 9.
<EMI ID = 72.1>
Example 5, ion oxidizes 6-fluoro-1-methyl-3-methylthio-
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
industrial denatured alcohol).
(b) The starting material for the above preparation is obtained in a manner similar to that described in Example 3.
We react the 6-fluoro-4-hydroxyquinoline
<EMI ID = 75.1>
of aqueous sodium to obtain the new 6-fluoro-4hydroxy-3-hydroxymethyl-4-quinoline, melting point
310-315 [deg.]. The product is methylated with dimer sulfate.
<EMI ID = 76.1>
methyl-4-quinolone, melting point 209-212 [deg.]. The reaction of this product with thionyl chloride, then with sodium methane thiolate gives the new 6-fluoro-l-
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
(c) This sulfide is oxidized with a molar amount <EMI ID = 79.1> <EMI ID = 80.1> example '4 to obtain the corresponding new tallow oxide
<EMI ID = 81.1>
triel).
EXAMPLE 10.
(a) At 35-37 ° C. for 5.5 hours, a mixture of 91.5 g of 7-fluoro-4-hydroxyquinoline (containing <EMI ID = 82.1>
1.0 N aqueous and 91.5 ml of aqueous formaldehyde at 37 X. Another portion of aqueous formaldehyde (91.5 ml) is added.
<EMI ID = 83.1>
collect the solid product by filtration, add
600 ml of water and the mixture is acidified to pH 4.0 with concentrated hydrochloric acid. the solid residue is collected, washed with water and dried in order to obtain
<EMI ID = 84.1>
melting point 295-300 [deg.] (containing a little 5fluoro isomer). Another amount of product, melting point 295-300 [deg.], Is obtained from the alkaline filtrate of the reaction mixture by acidification to pH 4.0 with concentrated hydrochloric acid, and combined with the first product.
(b) This overall product is mixed with 1300 ml <EMI ID = 85.1>
dimethyl. The mixture is stirred at 25 [deg.] For 17 hours, then made basic with 5N aqueous potassium hydroxide. The residue is collected, washed with water, dried and crystallized from industrial denatured alcohol to obtain the new compound, 7-fluoro-3-hydro-
<EMI ID = 86.1>
(c) This compound is reacted with thionyl chloride in a manner similar to that described in Example 3 to obtain 3-chloromethyl-7-fluoro-l- <EMI ID = 87.1>
(d) This compound (20.7 g) is added over 10 minutes to a stirred solution of sodium methane thiolate in the <EMI ID = 88.1>
then in 700 ml of water. The precipitate is collected and crystallized from industrial denatured alcohol to obtain the new compound, 7-fluoro-1-methyl-3-methyl-
<EMI ID = 89.1>
(e) This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid in a similar manner <EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
from industrial denatured alcohol).
(f) The sulphide obtained in (d) is oxidized with 2 equi- <EMI ID = 92.1>
so that in Example 2 to obtain the new sulfone, 7-fluoro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-which-
<EMI ID = 93.1>
industrial ture). EXAMPLE 11.
(a) To a solution of 2.63 g of 7-methyl-4-hydroxyquinoline in 55 ml of water, 3.5 ml of formalin is added. <EMI ID = 94.1>
and 4 ml of triethylamine. The mixture is heated by stirring on a steam bath for 60 hours, it is cooled to room temperature and filtered. The solid residue is washed with water and dried to obtain the new compound of 4-hydroxy-7-methyl-3-methylsulfonylmethylquinoline,
<EMI ID = 95.1>
(b) This product (3.0 g) is dissolved in 22 ml (containing 1.91 g KOH) of aqueous potassium hydroxide. We <EMI ID = 96.1>
swaddle for 16 hours at room temperature. The solid precipitate is collected by filtration, washed with water, dried and crystallized from industrial denatured alcohol. The product is washed with diethyl ether to obtain the new compound, 1,7-dimethyl-3-methyl- <EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
xample 10, the following reactions are carried out: <EMI ID = 99.1>
334 [deg.].
(b) This compound (1.64 g) is mixed with 80 ml of <EMI ID = 100.1>
1.01 g of dimethyl sulfate and the mixture is boiled under reflux for 3 hours. The hot mixture is filtered. Cool the filtrate to obtain the new
<EMI ID = 101.1>
melting point 194-197 [deg.].
<EMI ID = 102.1>
thionyl in dichloromethane to get the new
<EMI ID = 103.1>
tion).
<EMI ID = 104.1> ground (10.0 g) in portions with a stirred solution of sodium methane thiolate in methanol (60 ml containing
<EMI ID = 105.1>
room temperature for 1 hour and pour into a mixture of ice and water. The precipitate is separated by filtration and the filtrate is extracted 4 times with dichloromethane. The combined extracts are dried and evaporated. The residue is crystallized from isopropanol to obtain the
<EMI ID = 106.1>
4-quinolone, melting point 122-123 [deg.].
(e) This sulphide is oxidized in dichloromethane <EMI ID = 107.1>
(from .2-ethoxyethanol).
EXAMPLE 13.
<EMI ID = 108.1>
Example 12, the following reactions are carried out: <EMI ID = 109.1> lein with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide (initially at 40-50 [deg.], Then maintained at 60 [deg.] For
18 hours) to obtain the new compound, 4-hydroxy3-hydroxymethyl-7-methoxyquinoline, melting point
291-297 [deg.].
(b) This compound is methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at 5-10 [deg.] to obtain the new compound, 3-hydroxymethyl-7- 'methoxy-1-methyl-4- quinolone, melting point 164-166 [deg.] (from industrial denatured alcohol).
(c) This compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane to obtain the new compound, 3-chloromethyl-7-methoxy-1methyl-4-quinolone hydrochloride, melting point 198-200 [deg.] ( decomposition).
(d)
This compound is reacted in a finely ground form with sodium methane thiolate in the <EMI ID = 110.1>
room temperature in a mixture of ice and water. The precipitate is separated by filtration and the precipitate is extracted 4 times with dichloromethane. Dry and evaporate the combined extracts. The residue is purified by chromatography in liquid phase under high pressure on silica gel, eluting with dichloromethane: isopropanol 95: 5 at a flow rate of 250 ml / minute.
This process gives the new compound, 7-methoxy-
<EMI ID = 111.1> to obtain the corresponding tallow oxide in the form of an impure product. The product is purified by chromatography in liquid phase under high pressure on silica gel, <EMI ID = 112.1>
90:10 as eluent at a flow rate of 200 ml / minute to obtain the new sulfoxide, 7-methoxy-l-
<EMI ID = 113.1>
171-174 [deg.].
(f) The sulfide from (d) is oxidized with 2 molar equivalents of 3-chloroperberizoic acid in dichloromethane to obtain the new sulfone, 7- <EMI ID = 114.1>
248-249 [deg.] (from 2-ethoxyethanol).
<EMI ID = 115.1>
In a similar manner to that described in Example 10, the following reactions are carried out.
(a) 4-hydroxy-8-methoxyquinoline is reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to obtain the new compound, 4-hydroxy-3-hydroxymethyl-8-methoxyquinoline, melting point> 350 [ deg.].
(b) This compound is methylated with dimer sulfate. <EMI ID = 116.1>
obtain the new compound, 3-hydroxymethyl-1-methyl8-methoxy-4-quinolone, melting point 162-167 [deg.].
(c) This compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane to obtain the new compound, 3-chloromethyl-8-methoxy-1methyl-4-quinolone hydrochloride, melting point 184-185 [deg.] ( decomposition) .
(d) This compound is reacted with sodium methane thiolate in methanol at 0-5 [deg.] to obtain <EMI ID = 117.1>
methyl-4-quinolone, melting point 143-145 [deg.].
(e) This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to obtain the corresponding new sulfoxide, 8-me- <EMI ID = 118.1>
(f) The sulphide from (d) is oxidized with 2 <EMI ID = 119.1>
4-quinolone, melting point 193 195 195 [deg.] (From industrial denatured alcohol).
<EMI ID = 120.1>
In a similar way to that described in the e-
<EMI ID = 121.1>
(a) Reacting 8-fluoro-4-hydroxyquinoline with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to obtain the new compound, 8-fluoro-4-hydroxy-3hydroxymethylquinoline, melting point 176-178 [deg .] (from <EMI ID = 122.1>
(b) Methylated this -composed with dimer sulfate- <EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
(c) This compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane to obtain the new <EMI ID = 125.1>
0.1 HCl, melting point 230-233 [deg.].
(d) This compound is reacted with sodium methane thiolate in methanol at 0 [deg.] to obtain the <EMI ID = 126.1>
4-quinolone, melting point 165-167 [deg.] (From industrial denatured alcohol).
(e) This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid in dichloromethane to obtain the corresponding new sulfoxide, 8-fluo �
<EMI ID = 127.1>
fusion 170-172 [deg.] (from industrial denatured alcohol).
(f) The sulphide from (d) is oxidized with 2 <EMI ID = 128.1>
quinolone, melting point 236-238 [deg.].
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
and boiled under reflux. for 96 hours. The mixture is cooled to room temperature and filtered.
The residue is washed with hot industrial denatured alcohol to obtain the new compound, 4-hydroxy-3 �
<EMI ID = 133.1>
sion 290-292 [deg.].
(b) This compound is methylated with dimer sulfate. <EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
sion 243-245 [deg.] (from denatured industrial alcohol). EXAMPLE 17.
<EMI ID = 136.1>
Example 10, the following reactions are carried out.
(a) Reacting 4-hydroxy-6-metbylquinoline with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide at 40-45 [deg.] for 60 hours to obtain the new compound, 4-hydroxy-3-hydroxymethyl -6-methylquinoline, point of <EMI ID = 137.1>
(b) This compound is methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at room temperature to obtain the new compound, 3-hydroxymethyl-1,6-dimethyl-4-quinolone, melting point 171- <EMI ID = 138.1>
thyle).
(c) This compound is reacted with chloride of <EMI ID = 139.1>
compound, 3-chloromethyl-1,6-dimethyl4-quinolone hydrochloride, melting point 215-224 [deg.].
(d) This compound is reacted with methane <EMI ID = 140.1>
reaction mixture in water, the solid is boiled <EMI ID = 141.1>
with industrial denatured alcohol, 'Cool and filter; Concentrate the filtrate to obtain the new
<EMI ID = 142.1> ethyl acetate shot).
(f) By oxidizing the sulfide from (d) with 2 <EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1> 8-methylquinoline in 8.8 ml of triethylamine and 15 ml
<EMI ID = 147.1>
stir the mixture and bring to boiling under reflux for 30 hours. 14 ml are added dropwise.
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
of 10 [deg.] .. The resulting solution is added to the above reaction mixture and the mixture is stirred by bringing it to boiling under reflux for 20 hours. The mixture is allowed to cool overnight. The resulting crystalline solid is collected by filtration to obtain the new
<EMI ID = 150.1>
melting point 226-228 [deg.].
<EMI ID = 151.1> in 80 ml of dichloromethane, a solution of 4.0 g of 3-chloroperbenzoic acid 85% in 100 ml of dichloromethane is added dropwise. The solid precipitate is collected by filtration, washed with diethyl ether and dried in order to obtain the new compound, 4-hydroxy- <EMI ID = 152.1>
(c) A suspension of this sulfone (1.92 g) and 2. 11 g of potassium carbonate in 100 ml of 2-buta- <EMI ID = 153.1>
the mixture boiled under reflux for 16 hours and filtered hot. The filtrate is allowed to cool to
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
(a) The new intermediate, 7-ethyl-4-hydroxyquinoline, is prepared as follows:
a mixture of 121 g of 3-ethylaniline is stirred and
<EMI ID = 156.1>
steam at 95-100 [deg.] for 1 hour, when 'the release
<EMI ID = 157.1>
and we triturate the solid mass with petroleum ether
(boiling point 40-60 [deg.]). The liquors are decanted from the solid product and, while warming to room temperature, the new diethyl (3-ethylanilino) -methylene malonate is obtained in the form of an oil.
In 30 minutes, a solution of 50 g of this oil in 90 ml of diphenyl ether at 60-80 [deg.] Is added to
420 ml of diphenyl ether at reflux. The mixture is maintained at reflux for a further 30 minutes, then allowed to cool to room temperature. The mixture is diluted with an equal volume of petroleum ether (boiling point
<EMI ID = 158.1>
melting point 257-260 [deg.].
A stirred mixture of 7-ethyl is heated to reflux. Ethyl 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylate and an aqueous solution of sodium hydroxide 5 M. When all the solids are dissolved, the solution is brought to the boil for a further 30 minutes, cooled and acidified to pH 4.0 with 30 ml of glacial acetic acid. We collect <EMI ID = 159.1>
the solid, washed with water until the washings are neutral and dried to obtain the new compound
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
swirl stirred at room temperature and a
equal volume 'of petroleum ether (boiling point 60-80 [deg.]). The brown solid is collected and crystallized from water
<EMI ID = 162.1>
. In a similar way to that described in example '10, the following reactions are carried out.
(b) reacting 7-ethyl-4-hydroxyquinoline <EMI ID = 163.1>
aqueous sodium to obtain the new compound, 7-ethyl-
<EMI ID = 164.1>
(c) This compound is methylated with dimethyl sulfate to obtain the new compound, 7-ethyl-1-methyl- <EMI ID = 165.1>
(from ethyl acetates) '.
(d) This compound is reacted with chloride of <EMI ID = 166.1>
(e) This compound is reacted with sodium methane thiolate to obtain the new compound, <EMI ID = 167.1>
fusion 104-106 [deg.] (from industrial denatured alcohol).
(f) This sulphide is oxidized with an equal amount
<EMI ID = 168.1>
calf sulfoxide, 7-ethyl-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl4-quinolone, melting point 144-146 [deg.] (from ethyl acetate).
(g) The sulphide from (e) is oxidized with 2
<EMI ID = 169.1> <EMI ID = 170.1>
(from denatured industrial alcohol).
<EMI ID = 171.1>
xample '10, the following reactions are carried out.
(a) 6-Chloro-4-hydroxyquinoline is reacted with formaldehyde in 55 [deg.] aqueous sodium hydroxide. for 24 hours to get the new compound, <EMI ID = 172.1>
fusion> 3000.
(b) This compound is methylated with dimer sulfate. <EMI ID = 173.1>
(b) This compound is methylated with dimethyl sulfate in aqueous potassium hydroxide at room temperature to obtain the 'new compound, 6-ehloro �
<EMI ID = 174.1>
(c) This compound is reacted with thionyl chloride to obtain the new compound,. hydrochloride <EMI ID = 175.1> crude product which is purified by liquid phase chromatography under high pressure on silica gel, eluting
<EMI ID = 176.1>
lone, melting point 148-150 [deg.].
(e) This sulphide is oxidized with an equal amount <EMI ID = 177.1> <EMI ID = 178.1>
(from ethyl acetate).
<EMI ID = 179.1>
In a similar way to that described in the e-
<EMI ID = 180.1>
(a) The 8-chloro-4-hydroxyquinoline is reacted with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide <EMI ID = 181.1>
hydroxymethylquinoline, melting point> 300 [deg.] (from methanol).
(b) This compound is methylated by boiling under reflux with dimethyl sulfate and potassium carbonate in 2-butanone. We get the new compound, <EMI ID = 182.1>
of fusion 182-184 [deg.] (from methanol / water).
(c) This compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane to obtain the new <EMI ID = 183.1>
thyl-4-quinolone.
(d) This compound is reacted with sodium methane thiolate in methanol to obtain the new <EMI ID = 184.1>
lone, melting point 146-148 [deg.] (from ethyl acetate).
(e) This sulphide is oxidized with an equal amount <EMI ID = 185.1>
quinolone, -melting point 156-158 [deg.] (from ethyl acetate).
(f) The sulphide from (d) is oxidized with 2 <EMI ID = 186.1>
obtain the new sulfone, 8-chloro-1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting point 225-227 [deg.] (from industrial denatured alcohol).
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1> example 10, the following reactions are carried out.
<EMI ID = 189.1>
(b) This compound is methylated by boiling under reflux with 'dimethyl sulfate' and potassium carbonate in 2-butanone. We get the new compound, <EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
(c) This compound is reacted with thionyl chloride in dichloromethane 'to obtain the new compound, 7-bromo-3-chloromethyl-1-methyl-4-quinolone hydrochloride.
(d) This compound is reacted with sodium methane thiolate in methanol to obtain a crude product which is purified by column chromatography on silica gel, eluting with a dichloromethane mixture: industrial denatured alcohol 9: 1 , followed by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate. The new compound is obtained, 7-bromo-1-methyl-3-methylthiomethyl-4-quinolone, melting point 168-170 [deg.].
(e) This sulphide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to obtain the new <EMI ID = 192.1>
quinolone, melting point 204-207 [deg.] (from isopropanol).
(f) The sulphide from (d) is oxidized with 2 molar equivalents of 3-chloro-perbenzoic acid in order to <EMI ID = 193.1>
methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting point 243-245 [deg.] (from industrial denatured alcohol).
EXAMPLE 23.
In a similar way to that 'described in e-
<EMI ID = 194.1>
(a) Reacting 7-t-butyl-4-hydroxyquinoline with formaldehyde in aqueous sodium hydroxide to obtain the new compound, 7-t-butyl-3-hydroxy-
<EMI ID = 195.1>
(b) This compound is methylated by boiling under reflux with dimethyl sulfate and potassium carbonate in 2-butanone. We get the new compound, <EMI ID = 196.1>
146-149 [deg.] (from 'toluene: petroleum ether boiling point 60-80 [deg.]).
(c) This compound is reacted with thionyl chloride to obtain the corresponding new 3-chloromethylated compound. This compound is reacted with sodium methane thiolate in methanol to obtain a product which is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with ethyl acetate. We obtain <EMI ID = 197.1>
thyl-4-quinolone, melting point 114-116 [deg.].
(d) This sulfide is oxidized with an equimolar amount of 3-chloroperbenzoic acid to obtain the new sulfoxide, 7-t-butyl-1-methyl-3-methylsulfinylmethyl-4quinolone, melting point 166-168 [deg.] (from ethyl acetate).
(e) The sulphide from (c) is oxidized with 2 <EMI ID = 198.1>
(from ethyl acetate).
The starting material for preparation (a) is obtained as follows.
A mixture of 67.6 g of 3-t-butylaniline and diethyl ethoxymethylene malonate is heated on the steam bath for 3 hours, collecting the ethanol formed by distillation. The resulting yellow oil is dissolved in
200 ml of diphenyl ether and in 0.5 hour is added to
800 ml of diphenyl ether stirred at 250-26 [deg.], The ethanol formed being collected by distillation. The mixture is stirred at 250-260 [deg.] For 0.5 hour, then allowed to cool to room temperature and diluted with an equal volume
<EMI ID = 199.1>
ethyl xylate, melting point 279-281 [deg.].
This compound (92.0 g) is brought to boiling under reflux with 900 ml (at 10% w / v) of an aqueous solution of potassium hydroxide for 3 hours. The mixture is cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected, washed with water and dried to obtain the new compound, a-
<EMI ID = 200.1>
of fusion 271 [deg.]. (decomposition).
This compound is decarboxylated (75 g) by adding it over 0.5 hour to 850 ml of diphenyl ether at 260 [deg.]. After another hour at 260 [deg.], The mixture is cooled to room temperature and diluted with an equal volume of petroleum ether (boiling point 80-100 [deg.]). The precipitate is collected, dried and recrystallized from industrial denatured alcohol: water to obtain the new compound, 7-t-butyl-4-hydroxyquinoline, melting point 207-209 [deg.]. EXAMPLE 24.
To a stirred mixture of 1.93 g of 4-hydroxy-3-methyl-
<EMI ID = 201.1>
anhydrous sium and 80 ml of 2-buta.none, 2.93 g of ethyl iodide are added. The mixture is brought to the boil
under reflux for 24 hours and the solvent is evaporated.
The mixture is diluted with 200 ml of water and left overnight. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness to obtain a white solid. Purified by liquid chromatography under high pressure on gel
silica using ethyl acetate: isopropanol 9: 1 as eluent at a flow rate of 200 ml / minute. The new compound is obtained, 1-ethyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, 'melting point 162-164 [deg.].
EXAMPLE 25.
(a) A mixture of 5.0 g of 4-hydroxy-3- is stirred <EMI ID = 202.1>
anhydrous sium, of 2, 6 ml ml, propyl bromide and 500 ml
<EMI ID = 203.1>
at 6 p.m. Another 2 ml of pro- bromide is added.
<EMI ID = 204.1>
for 23 hours. The solvent is evaporated off and the residue is treated with 100 ml of water, then it is made basic with 5 N aqueous sodium hydroxide. The solution is extracted with 4 times 100 ml of dichloromethane. The extract is dried and evaporated to obtain an oil * This oil is triturated with petroleum ether: ethyl acetate: industrial denatured alcohol 12: 1: 1 to obtain the new compound, 3-hydroxymethyl-1 -propyl-4-quinolone, melting point 88-91 [deg.].
In a similar manner to that described in Example 10, this compound is successively converted into the following new compounds: <EMI ID = 205.1> sion 125-127 [deg.],
(c) 3-methylthiomethyl-1-propyl-4-quinolone, isolated in the form of an oil,
(d) 3-methylsulfonylmethyl-1-propyl-4-quinolone, melting point 144-1460 (from industrial denatured alcohol).
EXAMPLE 26.
(a) 14.2 g of 4-chloro-3-chloromethylquinoline are added to a stirred suspension of 7.3 9 of sodium methane sulfinate in dimethylformamide (150 ml) with <EMI ID = 206.1>
res at room temperature and then for 0.5 hour at
<EMI ID = 207.1>
add water to the residue. The resulting solid product is collected and dissolved in dichloromethane. The solution is dried, filtered through charcoal and evaporated. The resulting solid is triturated with petroleum ether to obtain the new compound, 4-chloro-3methylsulfonylmethylquinoline, melting point 202-204 [deg.].
<EMI ID = 208.1> <EMI ID = 209.1>
lition under reflux for 2 hours. We add more
<EMI ID = 210.1>
and 5 ml of methane 1) and the mixture is brought to boiling under reflux for 4 hours. The mixture is allowed to cool overnight, then diluted with 100 ml of water. The solid residue is collected and dried to obtain the new
<EMI ID = 211.1>
of 'fusion 151-154 [deg.].
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
hour. After cooling to room temperature, the product is dissolved in boiling methanol. The hot solution is filtered over charcoal and allowed to cool. The crystalline product is obtained, 1-methyl3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting point 200-
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1> methane / 12.54 g of dimethyl sulfate are added. We
<EMI ID = 217.1>
days and evaporated to half its volume. We cool
<EMI ID = 218.1>
filter 'to get the new compound, methyl sulfate
<EMI ID = 219.1>
melting point 194-197 [deg.] (decomposition).
(b) This compound (1.0 g) is dissolved in 75 ml of a <EMI ID = 220.1>
keeps the solution at room temperature for
45 minutes. After isolation of the product by extraction with dichloromethane and recrystallization from methanol, 1-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone is obtained, melting point 202-204 [deg.].
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
for 4 hours. The acetone is evaporated from the mixture, which
<EMI ID = 223.1>
EXAMPLE 29.
<EMI ID = 224.1>
sodium finate in 70 ml of anhydrous dimethylformamide at room temperature, little by little added in 1 minute
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
hours, then evaporate to .sec. We triturate the residue with
50 ml of water, filtered, the filtrate is made basic with aqueous sodium hydroxide and extracted with 2 times 50 ml of dichloromethane. The combined extracts are dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to obtain the new l-methyl-3-methylsulfonylmethyl-4-quinolone, melting point 201-204 [deg.] (From acetone) .
EXAMPLE 30.
<EMI ID = 227.1>
Example 18, 4-hydroxyquinoline is reacted with 40% aqueous formaldehyde and methane thiol in the presence of triethylamine to obtain the new 4-hydroxy-
<EMI ID = 228.1>
(from isopropanol).
(b) A solution of <EMI ID = 229.1>
of ether and the new precipitated 4-hydroxy-3-methylsulfinylmethylquinoline is collected which is used without further <EMI ID = 230.1> room temperature for 30 minutes, then neutralized with
<EMI ID = 231.1>
sticky resulting with industrial denatured alcohol to obtain a solid product. The product is purified by chromatography. in liquid phase under high pressure on
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
<EMI ID = 234.1> <EMI ID = 235.1>
24 hours. A further 5 ml of formaldehyde is added and the mixture is stirred at 95-100 [deg.] For a further 24 hours. The mixture is cooled and filtered to obtain the new
<EMI ID = 236.1> dimethyl sulfate. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours, then filtered to obtain the
<EMI ID = 237.1>
EXAMPLE 32.
To prepare capsules, -a mixture = of parts
<EMI ID = 238.1>
nolone and calcium phosphate are placed in hard gelatin capsules, each capsule containing 10 mg of active ingredient.
<EMI ID = 239.1>
To prepare tablets, the following dry mixture is granulated and 'compressed in a tablet machine' to obtain tablets containing 10 mg of active ingredient.
<EMI ID = 240.1>
<EMI ID = 241.1>
To prepare capsules, a mixture of parts
<EMI ID = 242.1>
thyl-4-quinolone and calcium phosphate is coated in hard gelatin capsules, each capsule containing
10 mg of active ingredient.
EXAMPLE 35.
For the preparation of capsules, a mixture of
<EMI ID = 243.1>
methyl-4-quinolone and calcium phosphate is placed in hard gelatin capsules, each capsule containing
10 mg of active ingredient.
EXAMPLE 36.
Tablets are prepared with the following ingredients.
<EMI ID = 244.1>
The active compound, lactose and part of the starch are mixed and granulated with a solution of polyvinylpyrrolidone in ehanol. The aggregate is mixed with the magnesium stearate and the rest of the starch and the mixture is compressed in a tablet machine to obtain tablets containing 10 mg of active ingredient.
<EMI ID = 245.1>
<EMI ID = 246.1>
<EMI ID = 247.1>
of an enteric coating in a conventional manner using a solution of 20% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate in ethanol:
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
To prepare suppositories, 15 parts by weight of the active compound are incorporated into 1300 parts by weight of a triglyceride suppository base and the mixture is formed into suppositories each containing 15 mg of active compound.
EXAMPLE 39.
Tablets are prepared as described in e-
<EMI ID = 250.1>
posed active.
<EMI ID = 251.1>
CLAIMS
1. Quinolones of general formula:
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
inferior ; and R3 is hydrogen, a lower alkyl, methoxy or methylthio radical, a halogen or a trifluoromethyl group.