FR2514003A1 - NOVEL XANTHINE WITH PHARMACOLOGICAL ACTIVITY, PROCESS FOR OBTAINING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE IN HUMAN MEDICINE - Google Patents

Abstract

NOUVELLES XANTHINES A ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE I SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU RHYDROGENE OU UN HALOGENE, DE PREFERENCE LE CHLORE; AINSI QUE LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, LESDITES NOUVELLES XANTHINES ET LEURS SELS AYANT UNE INTENSE ACTIVITE ANTIALLERGIQUE, ANTIASTHMATIQUE ET ANTIHISTAMINIQUE ET UNE BASSE TOXICITE; L'INVENTION CONCERNANT EGALEMENT LEUR PROCEDE D'OBTENTION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CES COMPOSES, ET LE TRAITEMENT DE DIFFERENTS ETATS PATHOLOGIQUES DE TYPE ALLERGIQUE, ASTHMATIQUE ET AUTRES FAISANT USAGE DESDITES COMPOSITIONS.NEW XANTHINS WITH PHARMACOLOGICAL ACTIVITY RESPONDING TO THE FOLLOWING GENERAL FORMULA I: (CF DRAWING IN BOPI) OR RHYDROGEN OR A HALOGEN, PREFERABLY CHLORINE; AS WELL AS THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS, THE SAID NEW XANTHINES AND THEIR SALTS HAVING AN INTENSE ANTIALLERGIC, ANTIASTHMATIC AND ANTIHISTAMINIC ACTIVITY AND A LOW TOXICITY; THE INVENTION ALSO RELATING TO THEIR PROCESS FOR OBTAINING THEIR, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND THE TREATMENT OF VARIOUS ALLERGIC, ASTHMATIC AND OTHER PATHOLOGICAL CONDITIONS, USING THE SAID COMPOSITIONS.

Description

1 -1 -

Nouvelles xanthines à activité pharmacologique, leur procédé d'obten-  New xanthines with pharmacological activity, their process of obtaining

tion, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur  the pharmaceutical compositions containing them and their

utilisation en médecine humaine.use in human medicine.

INTRODUCTIONINTRODUCTION

La présente invention a pour objet des nouvelles xanthines à-activité pharmacologique répondant à la formule ci-dessous I: CH 3. I CH 3  The subject of the present invention is new pharmacologically active xanthines having the formula I below: CH 3.

/CH 2 CH 21/ CH 2 CH 21

o R = hydrogène ou un halogène, de préférence le chlore, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le sulfate, le bromhydrate, le maléate, l'oxalate, le citrate, le malonate, le ptoluensulfonate ou similaires  R = hydrogen or halogen, preferably chlorine, and their pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, maleate, oxalate, citrate, malonate, ptoluensulfonate or the like

Les nouveaux produits ou composés de formule I revendiqués dans la pré-  The new products or compounds of formula I claimed in the present invention

sente invention offrent une importante activité antiallergique, anti-  This invention offers a significant antiallergic, anti-allergenic activity.

asthmatique et antihistaminique, accompagnée d'une basse toxicité.  asthmatic and antihistaminic, accompanied by low toxicity.

L'utilisation desdits produits répondant à la formule I ci-dessus est  The use of said products corresponding to formula I above is

un autre objectif de l'invention.another object of the invention.

SYNTHESE CHIMIQUECHEMICAL SYNTHESIS

Le procédé de préparation de ces composés est un autre objet de la -2présente invention Ce procédé consiste à faire réagir un produit de départ de la formule II ci-après:  The process for the preparation of these compounds is another object of the present invention. The process comprises reacting a starting material of formula II below:

CH XCH 2 CH 2 XCH XCH 2 CH 2 X

CH 3,,,,NCH 3 ,,,, N

+ N II+ N II

CH 3CH 3

o X représente un halogène, de préférence le brome, avec la pipéra-  X represents a halogen, preferably bromine, with the pipera-

zine convenablement substituée du type répondant à la formule III cidessous R  suitably substituted zine of the type corresponding to formula III below R

H N NCHH N NCH

20.20.

o R = hydrogène ou un halogène, de préférence le chlore.  R = hydrogen or halogen, preferably chlorine.

La réaction s'effectue au sein d'un-dissolvant adéquat pouvant être du type alcoolique comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène,  The reaction is carried out in a suitable solvent which may be of the alcoholic type such as methanol, ethanol or isopropanol, or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene,

ou un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloro-  or a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chlorine

forme, et en présence d'un catalyseur basique adéquat pouvant être une base inorganique telle que le carbonate sodique ou potassique anhydre  form, and in the presence of a suitable basic catalyst can be an inorganic base such as sodium carbonate or potassium anhydrous

ou une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine.  or an organic base such as triethylamine or pyridine.

La réaction s'effectue à des températures comprises entre la température  The reaction is carried out at temperatures between the temperature

ambiante et celle d'ébullition du mélange, cette dernière étant préféra-  ambient temperature and that of boiling the mixture, the latter preferably being

ble afin d'accélérer la réaction, et en un laps de temps compris entre  in order to accelerate the reaction, and within a time

1 et 24 heures.1 and 24 hours.

2 51 40032, 4003

-3 --3 -

Le produit ainsi obtenu est facilement isolé, soit en filtrant préalable-  The product thus obtained is easily isolated, either by filtering

ment les sels formés durant la réaction et en éliminant ensuite le dis-  salts formed during the reaction and then

solvant à pression réduite, ou bien en diluant le produit cru de réaction  solvent at reduced pressure, or by diluting the raw reaction product

avec de l'eau et en extrayant le produit à l'aide d'un dîss Qlvant or-  with water and extracting the product with a Qlvant dia-

ganique adéquat que l'on éliminera à pression réduite après les lavages correspondants Dans les deux cas, en cristallisant le résidu ainsi  which will be removed at reduced pressure after the corresponding washings In both cases, by crystallising the residue

obtenu, on obtient des solides cristallins d'une pureté élevée.  obtained, crystalline solids of high purity are obtained.

Le traitement du solide cristallin obtenu avec différents acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, maléique, oxalique, citrique, malonique, acétique, p-toluensulfonique ou similaires au sein d'un dissolvant organique adéquat tel que l'acétone, le méthanol,  The treatment of the crystalline solid obtained with various acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, acetic acid, p-toluensulfonic acid or the like in a suitable organic solvent such as acetone, methanol,

l'éthanol, l'isopropanol, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le ben-  ethanol, isopropanol, chloroform, ethyl acetate, ben-

zène et en général tout dissolvant organique qui solubilise bien le composé xanthinique, permet d'obtenir des dérivés salins solides pouvant être plus adéquats par suite de leur plus grande hydrosolubilité en  zene and in general any organic solvent which solubilizes well the xanthinic compound, makes it possible to obtain solid salt derivatives which may be more suitable because of their greater water solubility in

vue de leur manipulation et administration ultérieures.  view of their subsequent handling and administration.

EXEMPLESEXAMPLES

On décrit ci-après plusieurs exemples d'obtention des nouvelles xanthines répondant à la formule I et de leurs sels, en précisant que tous les détails n'affectant pas la nature essentielle de l'invention peuvent  Several examples of obtaining new xanthines corresponding to formula I and their salts are described below, specifying that all the details which do not affect the essential nature of the invention may be

varier, sans que cela suppose aucune limitation de cette dernière.  vary, without any limitation of the latter.

Exemple 1 Obtention de la 7-( P -N-benzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)-  EXAMPLE 1 Preparation of 7- (P-N-benzhydryl-N'-piperazinylethyl)

1,3-diméthylxanthine (Egalement désignée sous la référence ITA 633).  1,3-dimethylxanthine (Also referred to as ITA 633).

Un mélange de 7,0 g ( 0,0244 m) de 7-( / -bromoéthyl)-1,3diméthylxanthine, 6,8 g ( 0,0270 m) de N-benzhydrylpipérazine et 3,1 g ( 0,0293 m) de carbonate sodique anhydre dans 40 cc d'isopropanol anhydre est placé à reflux  A mixture of 7.0 g (0.0244 m) of 7- (1-bromoethyl) -1,3-dimethylxanthine, 6.8 g (0.0270 m) of N-benzhydrylpiperazine and 3.1 g (0.0293 m) ) of anhydrous sodium carbonate in 40 cc of anhydrous isopropanol is refluxed

durant 5 heures On laisse refroidir le mélange, on le dilue avec 50 cc.  for 5 hours The mixture was allowed to cool, diluted with 50 cc.

de chlorure de méthylène, on le filtre et on lave le solide avec du chlorure de méthylène On réunit le filtrat et les lavages, et on élimine  methylene chloride is filtered and the solid is washed with methylene chloride. The filtrate and the washings are combined and removed.

le dissolvant à pression réduite en obtenant un solide légèrement rosé.  the solvent at reduced pressure obtaining a slightly rosy solid.

A la suite de deux recristallisations successives avec de l'éthanol, on 4 - obtient 8,5 g ( 76 %) d'un solide blanc cristallin Point de fusion:  As a result of two successive recrystallizations with ethanol, 8.5 g (76%) of a crystalline white solid are obtained.

189,5-190 C.189.5-190C.

Chromatographie de couche fine: (Ac O Et/Me OH 9:1): tache unique.  Thin layer chromatography: (Ac O and / Me OH OH 9: 1): single spot.

-1 Infrarouge (K Br): bandes intenses à 1710 et 1650 (C=O)cm Résonnance magnétique nucléaire (DC 13 C): = 7,50 (s,1, proton dans C-8); 7,45-6,95 (m,10,aromatiques); 4,28 (t,2,CH 2 CH 2 NX); 4,13 (s,1,CH); 3,50 (s,3,3CH 3); 3,22 (s,3,1-CH 3); 2,68 (t,2,-CH 2 CH 2 N) ;  -1 Infrared (K Br): intense bands at 1710 and 1650 (C = O) cm Nuclear magnetic resonance (DC 13 C): = 7.50 (s, 1, proton in C-8); 7.45-6.95 (m, 10, aromatics); 4.28 (t, 2, CH 2 CH 2 NX); 4.13 (s, 1, CH); 3.50 (s, 3,3CH 3); 3.22 (s, 3.1-CH 3); 2.68 (t, 2, -CH 2 CH 2 N);

2,40 (s,8,pipéraziniques).2.40 (s, 8, piperazine).

Exemple 2 Obtention de la 7-( P -N-p-chiorobenzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)  EXAMPLE 2 Preparation of 7- (P-N-p-Chiorobenzhydryl-N'-piperazinylethyl)

-1,3-diméthylxanthine (également désignée sous la référence ITA 634).  -1,3-dimethylxanthine (also referred to as ITA 634).

Un mélange de 143,6 g ( 0,500 m) de 7-( P -bromoéthyl)-1,3-diméthyl-  A mixture of 143.6 g (0.500 m) of 7- (β-bromoethyl) -1,3-dimethyl-

xanthine, 150,0 g(O 0,525 m) de N-p-chlorobenzhydryl-pipérazine et 61,0 g.  xanthine, 150.0 g (0.O525 m) of N-p-chlorobenzhydryl-piperazine and 61.0 g.

( 0,575 m) de carbonate sodique anhydre dans 1000 cc, d'isopropanol anhydre est placé à reflux durant 11 heures On laisse refroidir et on ajoute 200 cc de chlorure de méthylène On réunit le filtrat et les lavages, et on élimine le dissolvant à pression réduite en obtenant un résidu semi-cristallin coloré Par cristallisation avec du cyclohexane/  (0.575 m) anhydrous sodium carbonate in 1000 cc, anhydrous isopropanol is refluxed for 11 hours Cooled and 200 cc methylene chloride added The filtrate and the washings are combined, and the pressure solvent is removed reduced by obtaining a colored semi-crystalline residue By crystallization with cyclohexane /

isopropanol 9:1, on obtient 200,0 g ( 81 %) d'un solide blanc cristallin.  isopropanol 9: 1, 200.0 g (81%) of a crystalline white solid are obtained.

Point de fusion; 126-130 C.Fusion point; 126-130 C.

Chromatographie de couche fine: (Ac O Et): tache unique.  Thin layer chromatography: (Ac O Et): single spot.

r Infrarouge (K Br): bandes intenses à 1708 et 1650 (C=O) cm'1 Résonnance magnétique nucléaire: (DC 13 C): $ = 7,35 (s,1,proton dans C-8); 7,03 (m, 9,aromatiques); 4,22 (t,2,-CH 2 CH 2 N "); 4,02 (s,1,CH); 3,43 (s,3,3-CH 3); 3,22 (s,3,1-CH 3); 2,66 (t,2,CH 2 CH 2 N) ; 2,37  r Infrared (K Br): intense bands at 1708 and 1650 (C = O) cm'1 Nuclear magnetic resonance: (DC 13 C): $ = 7.35 (s, 1, proton in C-8); 7.03 (m, 9, aromatics); 4.22 (t, 2, -CH 2 CH 2 N "); 4.02 (s, 1, CH); 3.43 (s, 3,3-CH 3); 3.22 (s, 3, 1-CH 3); 2.66 (t, 2, CH 2 CH 2 N); 2.37

(s,8,pipéraziniques).(S, 8, piperazine).

-5- Préparation du dichlorhydrate On dissout 2000 g d'ITA 634 dans 1000 cc d'acétone et on ajoute, en agitant énergiquement, 75 cc -de H Cl concentré Vers le milieu de l'addition, un solide blanc cristallin commence à se séparer On laisse 1 heure avec une agitation à t a et ensuite quelques heures dans le réfrigérateur Après filtration et lavage avec de l'acétone, on obtient 238,1 9 de dichlorhydrate qui est un solide blanc cristallin avec un  Preparation of the dihydrochloride 2000 g of ITA 634 are dissolved in 1000 cc of acetone and 75 cc of concentrated HCl are added with vigorous stirring. To the middle of the addition, a crystalline white solid begins to crystallize. The mixture is left for 1 hour with stirring at rt and then for a few hours in the refrigerator. After filtration and washing with acetone, 238.1% of dihydrochloride is obtained which is a crystalline white solid with

point de fusion de 240 C (à fusion avec décomposition).  240 C melting point (fusion with decomposition).

En utilisant une quantité d'acide chlorhydrique inférieure à la quantité stoechiométrique, on peut préparer le monochlorhydrate, point de fusion = 240-2 C (fusion avec décomposition), mais lorsqu'on utilise une mole de H Cl pour une mole d'ITA 634, il se forme partiellement le dichlorhydrate, raison pour laquelle il est plus adéquat de préparer ce  Using a less than stoichiometric amount of hydrochloric acid, the monohydrochloride can be prepared, mp = 240-2 ° C (fusion with decomposition), but when one mole of HCl is used per mole of ITA 634, the dihydrochloride is partially formed, which is why it is more appropriate to prepare this

dernier sel.last salt.

En procédant de façon similaire, on obtient d'autres sels de l'ITA 634.  By proceeding in a similar manner, other salts of ITA 634 are obtained.

Comme les résultats sont très semblables, dans les exemples suivants, on indique uniquement le point de fusion des produits obtenus-: Exemple 3 Maléate (mono):point de fusion 171-172 O C (fusion avec décomposition). Exemple 4 Oxalate (mono): point de fusion: 159-166 QC (fusion  Since the results are very similar, in the following examples only the melting point of the products obtained is given: Example 3 Maleate (melting point): melting point 171 ° -172 ° C. (fusion with decomposition). Example 4 Oxalate (mono): melting point: 159-166 QC (melting)

avec décomposition).with decomposition).

Exemple 5 Sulfate (mono):point dé fusion 170-172 OC (fusion avec décomposition).  Example 5 Sulfate (mono): melting point 170-172 OC (melting with decomposition).

ACTIVITE PHARMACOLOGIQUEPHARMACOLOGICAL ACTIVITY

On résume ci-après les premiers essais de toxicité et d'activité pharmacologique des nouvelles xanthines faisant l'objet de la présente invention. 6 - Toxici té On détermine la toxicité aig Ue indicative par voie intrapéritonéale  The first tests of toxicity and pharmacological activity of the new xanthines which are the subject of the present invention are summarized below. 6 - Toxicity The indicative acute toxicity is determined intraperitoneally.

chez les souris mâles de la souche NMRI ITA 178 SPF Les valeurs obte-  in male mice of the strain NMRI ITA 178 SPF The values obtained

nues sont exposées au tableau N 1.  are shown in Table N 1.

Tableau No 1 Toxicité aig Ue indicative Pour le produit pharmacologiquement le plus intéressant, soit l'ITA 634, les DL 50 respectives ont été évaluées chez le rat et la souris par voie orale et par voie intrapéritonéale selon la méthode statistique de S.T Litchfield et F Wilcoxon (J Pharmacol Exp Therap 96, 99, 1949), en utilisant comme référence la théophylline administrée dans les mêmes conditions (Tableau N 2) Aussi bien chez le rat que chez la souris et  Table No. 1 Acute indicative toxicity For the pharmacologically most valuable product, ITA 634, the respective LD 50 values were evaluated in rats and mice orally and intraperitoneally according to ST Litchfield and F statistical method. Wilcoxon (J Pharmacol Exp Therap 96, 99, 1949), using as reference theophylline administered under the same conditions (Table N 2) in both rats and mice.

par les deux voies, l'ITA 634 est moins toxique que la théophylline.  by both routes, ITA 634 is less toxic than theophylline.

Tableau N 2Table N 2

Toxicité aig Ue de l'ITA 634 Produit DL 50 mg/kg i p.  Acute toxicity of ITA 634 Product LD 50 mg / kg i p.

ITA 633 > 3000ITA 633> 3000

ITA 634 1300ITA 634 1300

Produit Espèce Voie d'admi-Product Species Route of Admi-

nistration DL 50 et limites en mg/kg rat p o 3430 ( 2878-4088) i.p 493 ( 424 573)  Administration LD 50 and limits in mg / kg rat p. 3430 (2878-4088) i.p 493 (424,573)

ITA 634ITA 634

souris p o 1620 ( 1241-2114) i.p 353 ( 302 412) rat p o 441 ( 376 517)  mouse p 1620 (1241-2114) i.p 353 (302,412) rat p 441 (376,517)

THEOPHYLLINE i p 170 ( 160 180).THEOPHYLLINE i p 170 (160 180).

souris p o 715 ( 545 938) i.p 203 ( 191 216) -7 - Activité antiallergique, antiasthmatique et antihistaminique Dans la technique de Konzett et Rossler (Konzett H et Rossler  mouse p o 715 (545 938) i.p 203 (191 216) -7 - Antiallergic, antiasthmatic and antihistaminic activity In the technique of Konzett and Rossler (Konzett H and Rossler

R.Arch Exp Pathol Pharmacol 195, 71 ( 1940)) qui évalue le bron-  R. Arch Exp Pathol Pharmacol 195, 71 (1940)) which evaluates bronchial

chospasme induit par différents agonistes chez le cobaye, l'ITA 634 a montré face l'histamine une puissance 5 fois supérieure à celle de la théophylline par voie i p (tableau N 3) Au cours de cet essai, l'ITA 633 a montré une petite activité à la dose de 75 mg/kg, le  induced by different agonists in the guinea pig, ITA 634 showed a 5-fold higher potency of the histamine than the theophylline ip (Table N 3). In this test, ITA 633 showed at a dose of 75 mg / kg, the

pourcentage d'inhibition étant autour de 50 % au bout de 30 minutes.  percent inhibition being around 50% after 30 minutes.

Face à l'acétylcholine, l'ITA 634 est inactif, tandis que la théo-  In the case of acetylcholine, ITA 634 is inactive, whereas theo-

phylline exerce une légère activité.  phylline has a slight activity.

Tableau N 3Table N 3

bronchospasme Activité antiasthmatique au cours de l'essai du  bronchospasm Antiasthmatic activity during the test of

par l'histamine.by histamine.

Nombre d'animaux par dose = 5 Au cours de l'essai de la protection contre la mort par aérosol  Number of animals per dose = 5 During the aerosol death protection test

d'histamine chez le cobaye (Dunlop D et Shanks R G, Br J Pharmac.  histamine in guinea pigs (Dunlop D and Shanks R G, Br J Pharmac.

Therap 32, 201 ( 1968)), l'ITA 634 s'est montré 20 fois plus puissant par voie orale que la diphenhydramine, près de 3 fois plus que le salbutamol et plus de 25 fois plus que la cynarizine La théophylline  Therap 32, 201 (1968)), ITA 634 was 20 times more potent orally than diphenhydramine, nearly 3 times more than salbutamol and 25 times more potent than cynarizine. Theophylline

n'a montré aucune activité par cette voie (tableau N 4).  showed no activity by this route (Table N 4).

ProduitDose mg/kg de protection DE 50 mg/kg et Produit Dose mg/kg lmtsd au bronchospasmeimies au bout de 30 min conftance pour p 5 0,05  ProductDose mg / kg of protection DE 50 mg / kg and Product Dose mg / kg lmtsd to bronchospasmeimies after 30 min conftance for p 5 0.05

92,6 18,96592.6 18.965

THEOPHYLLINE 25 60,2 20,381THEOPHYLLINE 25 60.2 20.381

TEPYLN 12,5 29,4 17,646TEPYLN 12.5 29.4 17.646

9,4 92 3,7189.4 92 3.718

ITA 634 2,3 65,7 3,898 \ITA 634 2.3 65.7 3.898 \

0,6 -1 3,54810.6-1 3.5481

-8- On a étudié l'activité inhibitoire de la mort induite par choc  The inhibitory activity of shock-induced death has been studied.

anaphylactique passif systématique chez le cobaye par sensibilisa-  systemic passive anaphylaxis in guinea pigs by sensitization

tion avec du sérum antiovoalbumine de lapin (Halpern B N Compt.  with rabbit antiovoalbumin serum (Halpern B N Compt.

Rend Acad Science Paris 253, 341 ( 1961)).  Rend Acad Science Paris 253, 341 (1961)).

L'ITA 634 à une dose comprise entre 100 et 12,5 mg/Kg i p exerce une protection contre la mort entre 50 et 83 % La diphenhydramine à mg/kg protege à 100 % et le chromoglycate dissodique à 50 mg/kg  ITA 634 at a dose of 100-12.5 mg / kg protects against death at 50-83% Diphenhydramine at 100% mg / kg and 50 mg / kg at dissusion chromoglycate

est inactif (tableau N 5).is inactive (Table N 5).

On a évalué l'activité antisérotoninique dans la technique de l'extra-  Antiserotonin activity was evaluated in the technique of

vasation d'un colorant en augmentant la perméabilité capillaire par l'administration i d de sérotonine (Last M R, Loeco E R, J, Pharmacol Exper Therap 89, 81 ( 1947)) L'ITA 634 a montré une activité similaire à celle de la cyproheptadine et supérieure à celle  vasation of a dye by increasing capillary permeability by administration of serotonin id (Last MR, Loeco ER, J, Pharmacol Exper Therap 89, 81 (1947)) ITA 634 showed activity similar to that of cyproheptadine and superior to that

de la cynarizine (tableau N 6).of cynarizine (Table N 6).

L'action antihystaminique "in vitro" a été étudiée sur l'iléon de cobaye (Magnus, Pfl Ugers, Arch Ger Physiol 102, 123 ( 1904)), L'ITA 634 a montré une puissance comme antihistaminique 150 fois supérieure à la cynarizine (tableau N 7) Comme spasmolytique, il possède une  The "in vitro" antihystaminic action has been studied in the guinea pig ileum (Magnus, Pfl Ugers, Arch Ger Physiol 102, 123 (1904)). ITA 634 has shown a potency as an antihistamine 150 times greater than cynarizine. (Table N 7) As spasmolytic, it has a

action remarquable bien qu'au-dessous de la papavérine (tableau N 8).  remarkable action although below papaverine (Table N 8).

Il s'est avéré inactif face a l'acéthylcholine et la bradyquinine.  It was inactive against acethylcholine and bradyquinine.

-g- Tableau N 4 Activité antiasthmatique Protection contre la mort  -g- Table N 4 Antiasthmatic activity Protection against death

par aérosol d'hystamine Voie d'administration p o.  by aerosol of hystamine Route of administration p o.

DE 50 et limi-Of 50 and

Nombre de Nombre d' tes de con Protection Produit doses animaux fiance (mg/kg) relative par dose pour p 0,05 (ITA 634 = 1)  Number of Test Counts Protection Product Relative Animal Doses (mg / kg) Per Dose for P 0.05 (ITA 634 = 1)

ITA 634 4 12 0,041 1ITA 634 4 12 0.041 1

( 0,018-0,094)(0.018-0.094)

THEOPHYLLINE N'est pas acti-THEOPHYLLINE Is not active

ve dose 100dose 100

CYNARIZINE 3 6 1,081CYNARIZINE 3 6 1,081

( 0,764-1,529) 0,04(0.764-1.529) 0.04

DIPHENHYDRAMINE 3 6 0,942DIPHENHYDRAMINE 3 6 0.942

( 0,597-1,487) 0,04(0.597-1.487) 0.04

SALBUTAMOL 5 6 0,117SALBUTAMOL 5 6 0.117

( 0,058-0,238) 0,35(0.058-0.238) 0.35

1 __ 11 __ 1

- Tableau N 5 Activité antiallergique Test de Halpern Doses mg/kg Nombre d' % Traitement protection ___Traitement i p animaux d'essai Contrôle (Tween 80)  - Table N 5 Antiallergic activity Halpern test Doses mg / kg Number of% Treatment protection ___ Treatment of test animals Control (Tween 80)

1 % CMC 0,2 % SF) 10 O1% CMC 0.2% SF) 10 O

Chromoglycate sodique 50 6 O Diphenhydramine 15 6 100  Chromoglycate Sodium 50 6 O Diphenhydramine 15 6 100

6 836 83

6 836 83

ITA 634 2 Cl H 5 6 83ITA 634 2 Cl H 5 6 83

6 506 50

__________ -12,5 6 83__________ -12.5 6 83

Tableau N 6 Activité antisérotoninique Perméabilité capillaire.  Table N 6 Antiserotonin activity Capillary permeability.

Rat Wistar male (nombre d'animaux d'essai: 10) Produit Dose mg/kg i p Densité optique Inhibition Contrôle _ 217,5  Rat Wistar male (number of test animals: 10) Product Dose mg / kg i p Optical density Inhibition Control _ 217.5

+ 22,78+ 22.78

Cyprohepdadine 15 4,38 84,4Cyprohepdadine 15 4.38 84.4

4,238  4,238

132 9-132 9-

Cynarizine 30 132,51 38,9Cynarizine 30 132.51 38.9

±8,51± 8.51

ITA 634 2 C 1 H 15 61,5 71,7ITA 634 2 C 1 H 15 61.5 71.7

112,94112.94

11 -11 -

Tableau N 7 Activité antihystaminique Iléon isolé de cobaye Ago-  Table N 7 Antihystaminic activity Isolated guinea pig isolated ileum

niste: hystamine 10 '6 (nombre d'essais = 3) Temps d'incubation: 15 mn.  Hystamine 10 '6 (number of trials = 3) Incubation time: 15 min.

Tableau N 8 Activité spasmolytique.  Table N 8 Spasmolytic activity.

niste: C 12 Ba 2 10-5 (Nombre d'essais =  nist: C 12 Ba 2 10-5 (Number of trials =

Iléon isolé de cobaye Ago-Isolated guinea pig ileum

3) Temps d'incubation: 15 mn.3) Incubation time: 15 min.

Concentration DL Produit micromolaire Inhibition 50  DL Concentration Micromolar Product Inhibition 50

2 78,22 78.2

2 78,2 2,2 10-72 78.2 2.2 10-7

ITA 634 0,2 22,0ITA 634 0.2 22.0

r:,88 0,02 20,3 r = 0,88r:, 88 0.02 20.3 r = 0.88

2,4 42,32.4 42.3

3,6 o 10-53.6 o 10-5

CYNARIZINE 0,24 27,7CYNARIZINE 0.24 27.7

0,024 r = 0,800.024 r = 0.80

THEOPHYLLINE 2,4 19,3THEOPHYLLINE 2,4 19,3

THEOPHYLLINETheophylline

2,4 42 _ O2.4 42 _ O

+ CYNARIZINE 42,0+ CYNARIZINE 42.0

s: Concentration % Produit micromolaire Inhibition  s: Concentration% Micromolar Inhibition

ITA 634 2 41,7ITA 634 2 41.7

THEOPHYLLINE 2 5,3THEOPHYLLINE 2 5.3

CYNARIZINE 2 13,3CYNARIZINE 2 13.3

THEOPHYLLINE + 2 13,3THEOPHYLLINE + 2 13,3

CYNARIZINECYNARIZINE

PAPAVERINE 2,7 63,7PAPAVERINE 2.7 63.7

12 -12 -

DOSES THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIC DOSES

Les doses quotidiennes des produits pharmaceutiques selon l'invention peuvent varier dans une large marge entre 20 et 500 mg, selon les  The daily doses of the pharmaceutical products according to the invention may vary over a wide margin between 20 and 500 mg, depending on the

applications thérapeutiques et les formes d'administration.  therapeutic applications and forms of administration.

FORMES D'ADMINISTRATIONFORMS OF ADMINISTRATION

Les nouveaux produits décrits précédemment et faisant l'objet de la présente invention peuvent être administrés en utilisant les diverses formes conventionnelles connues telles que, par exemple, tablettes, dragées, capsules, sirops, solutions injectables, suppositoires,  The novel products described above and which are the subject of the present invention may be administered using the various known conventional forms such as, for example, tablets, dragees, capsules, syrups, injectables, suppositories,

pommade ou aérosol, en fonction du trouble qu'ils doivent combattre.  ointment or aerosol, depending on the disorder they have to fight.

La spécialité pharmaceutique qui contient le composé actif est conve-  The proprietary medicinal product containing the active compound is

nablement préparée avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables ainsique des substances auxiliaires non toxiques telles que les agents désintegrateurs, compactants, émulsifiants, préservateurs,  prepared with one or more pharmaceutically acceptable carriers as well as non-toxic auxiliary substances such as disintegrating, compacting, emulsifying, preserving agents,

humectants et autres ayant des actions spécifiques spécialement dési-  humectants and others with specific actions specifically

rables. On donne les exemples représentatifs mais non limitatifs suivants pour préparer des spécialités pharmaceutiques adéquates contenant le principe actif obtenu à partir du procédé faisant l'objet du présent  rable. The following representative but nonlimiting examples are given to prepare suitable pharmaceutical specialties containing the active principle obtained from the process which is the subject of the present invention.

brevet d'invention.patent.

Exemple 6 Capsules Capsules avec 80 mg de principe actif 1 capsule N 1  Example 6 Capsules Capsules with 80 mg of active ingredient 1 capsule N 1

7-( P -N-p-chlorobenzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)-  7- (β-N-p-chlorobenzhydryl-N'-piperazinylethyl)

1,3-diméthyl-xanthine 80 mg Lactose USP (United States Pharmacopeia) 18 mg Stearate de magnésium 2 mg mg 13 - Exemple 7 Tablettes  1,3-dimethylxanthine 80 mg Lactose USP (United States Pharmacopeia) 18 mg magnesium stearate 2 mg mg 13 - Example 7 Tablets

Tablettes avec 40 mg de principe actif.  Tablets with 40 mg of active ingredient.

7-( A -N-p-chlorobenzhydryl-N'-pipérazinyléthyl)-  7- (N-β-chlorobenzhydryl-N'-piperazinylethyl)

-1,3-diméthylxanthine 40 mg Amidon USP 5 mg Talc USP 4 mg Stéarate de magnésium 1 mg mg  -1,3-dimethylxanthine 40 mg starch USP 5 mg talc USP 4 mg magnesium stearate 1 mg mg

APPLICATIONS THERAPEUTIQUESTHERAPEUTIC APPLICATIONS

L'utilisation des produits faisant l'objet de l'invention est recomnan-  The use of the products forming the subject of the invention is recom-

dée dans les états pathologiques de type allergique tels que les  in allergic-type disease states such as

rhinites et les conjonctivites allergiques, les polynoses, l'urti-  rhinitis and allergic conjunctivitis, polynosis, urination

caire et autres irritations cutanées d'origines diverses (dermatites  cary and other cutaneous irritations of various origins (dermatitis

par contact, piqres d'insectes, etc).  by contact, insect bites, etc.).

Ils sont également utiles dans les allergies générales telles que-la maladie du sérum, les réactions aux transfusions de sang, les allergies  They are also useful in general allergies such as-serum sickness, reactions to blood transfusions, allergies

gastro-intestinales, les réactions médicamenteuses et alimentaires.  gastrointestinal, drug and food reactions.

On les utilise également dans la thérapie des états asthmatiques  They are also used in the therapy of asthmatic conditions

d'origines diverses.of diverse origins.

Ces produits sont encore avantageusement applicables: comme anti-  These products are still advantageously applicable:

émétiques dans les cinétoses, les nausées et d'autres situations contre le syndrome de Ménière et autres troubles du labyrinthe; comme sédatifs dans les troubles de l'insomnie et autres situations comme médicaments contre la toux dans les différentes pathologies respiratoires, etc.  emetics in kinetosis, nausea and other situations against Meniere's syndrome and other labyrinth disorders; as sedatives in insomnia disorders and other situations as cough medicines in various respiratory diseases, etc.

251 4003251 4003

14 -14 -

R EV E N D I C A T I O N SR EV E N D I C A T IO N S

1 Nouvelles xanthines à activité pharmacologique caractérisées par  1 New pharmacologically active xanthines characterized by

la formule structurale I suivante: -  the following structural formula I:

O -O -

CH 3 1CH 3 1

I CH 3 o Q R = hydrogène ou un halogène, de préférence le chlore, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que, par exemple, le chlorhydrate, le sulfate, le bromhydrate, le maleate, l'oxalate,  R = hydrogen or halogen, preferably chlorine, as well as their pharmaceutically acceptable salts such as, for example, the hydrochloride, the sulfate, the hydrobromide, the maleate, the oxalate,

le citrate, le malonate, le p-toluensulfonate.  citrate, malonate, p-toluensulfonate.

251 '40 O 3251 '40 O 3

- 2 Procédé pour l'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacologique répondant à la formule générale I de la revendication 1, caractérisé par la réaction d'un produit de départ de formule II: g /CH 2 CH 2 X  Process for the production of new pharmacologically active xanthines corresponding to the general formula I of claim 1, characterized by the reaction of a starting material of the formula II: g / CH 2 CH 2 X

CH 3- NCH 3- N

CHN C Hg II o D X représente un halogène, de préférence, le brome, avec la pipérazine convenablement substituée du type répondant à la formule III  ## STR1 ## X represents a halogen, preferably bromine, with the suitably substituted piperazine of the type corresponding to formula III

OO

HN NCHHN NCH

o R = hydrogène ou un halogène, de préférence, le chlore, au sein d'un dissolvant adéquat en présence d'un catalyseur basique et à des 16 températures comprises entre la température ambiante et celle de l'ébullition du mélange, cette dernière étant préférable pour accélérer la réaction et dans un laps de temps compris entre 1 et 24 h, on isole ensuite le produit ainsi obtenu, soit en filtrant préalablement les sels formés durant la réaction et en éliminant ultérieurement le dissolvant  R = hydrogen or halogen, preferably chlorine, in a suitable solvent in the presence of a basic catalyst and at temperatures between room temperature and that of the boiling of the mixture, the latter being preferably to accelerate the reaction and in a period of time between 1 and 24 hours, the product thus obtained is then isolated, either by first filtering the salts formed during the reaction and subsequently removing the solvent.

sous pression réduite, ou bien en dissolvant le produit cru de réac-  under reduced pressure, or by dissolving the raw product of reaction

tion dans l'eau et en extrayant le produit avec un dissolvant organique adéquat lequel, après les lavages correspondants, est éliminé sous pression réduite, grace à quoi on obtient un résidu solide qui par cristallisation conduit à l'obtention de solides cristallins d'une  in the water and extracting the product with a suitable organic solvent which, after the corresponding washings, is removed under reduced pressure, whereby a solid residue is obtained which crystallization leads to the crystalline solids of a

pureté élevée.high purity.

3 Procédé d'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacolo-  3 Process for obtaining new xanthines with pharmacological activity

gique de la formule I, selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le dissolvant adéquat pour effectuer la réaction appartient au type alcoolique comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou un hydrocarbure chloré comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme.  of formula I, according to claim 2, characterized in that the solvent suitable for carrying out the reaction belongs to the alcoholic type such as methanol, ethanol or isopropanol or an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or toluene. xylene, or a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform.

4 Procédé d'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacolo-  4 Process for obtaining new xanthines with pharmacological activity

gique de la formule I, selon les revendications 2 ou 3, caractérisé  of formula I, according to claims 2 or 3, characterized

par le fait que le catalyseur basique utilisé est une base inorganique telle que le carbonate sodique ou potassique anhydre ou une base  in that the basic catalyst used is an inorganic base such as sodium carbonate or anhydrous potassium or a base

organique telle que l-a triéthylamine ou la pyridine.  organic such as 1-triethylamine or pyridine.

Procédé d'obtention de nouvelles xanthines à activité pharmacolo-  Process for obtaining new xanthines with pharmacological activity

gique de la formule I, selon l'une quelconque des revendications 2 à 4,  of formula I, according to any one of claims 2 to 4,

caractérisé par la transformation du solide cristallin obtenu en dérivés salins, moyennant son traitement avec différents acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, maléique, oxalyque, citrique, malonique, acétique, p-toluensulfonique ou similaires au sein d'un dissolvant organique adéquat tel que l'acétone, le métanol, l'éthanol, l'isopropanol, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le benzène et, en général, tout dissolvant organique solubilisant bien le composé xanthinique. 17 - 6 Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif l'une des nouvelles xanthines à  characterized by converting the crystalline solid obtained into saline derivatives, by means of its treatment with various acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid, malonic acid, acetic acid, p-toluensulfonic acid or the like in a solvent suitable organic compound such as acetone, methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, ethyl acetate, benzene and, in general, any organic solvent solubilizing well xanthin compound. 17 - 6 Pharmaceutical composition characterized in that it comprises as active ingredient one of the new xanthines to

activité pharmacologique de la formule générale 1, selon la revendica-  pharmacological activity of the general formula 1, according to the claim

tion 1.1.

7 Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédient actif l'une des nouvelles xanthines à activité pharmacologique de la formule générale 1, obtenues par  Pharmaceutical composition characterized in that it comprises as active ingredient one of the new pharmacologically active xanthines of the general formula 1 obtained by

la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications  the implementation of the method according to any one of the claims

2 à 5.2-5.

8 Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 6 ou  Pharmaceutical composition according to one of claims 6 or

7, caractérisée par son utilisation pour le traitement des états pathologiques de type allergique, tels que les rhinites et les con  7, characterized by its use for the treatment of allergic-type disease states, such as rhinitis and congestions.

jonctivites allergiques, les polynoses, l'urticaire et autres irrita-  allergic junctivitis, polynosis, urticaria and other irritants

tions cutanées d'origines diverses, les allergies générales telles que la maladie du sérum, les réactions aux transfusions de sang, les allergies gastro-intestinales, les réactions médicamenteuses et alimentaires, les états asthmatiques, les cinétoses, les nausées, le syndrome de Ménière, les troubles du labyrinthe, l'insomnie,  cutaneous disorders of various origins, general allergies such as serum sickness, reactions to blood transfusions, gastrointestinal allergies, drug and food reactions, asthmatic conditions, motion sickness, nausea, Meniere's syndrome , labyrinth disorders, insomnia,

*les pathologies respiratoires.* respiratory pathologies.