Dérivés de naphthacène La présente invention concerne des dérivés de naphtacène. Plus particulièrement, elle concerne un procédé pour la préparation de dérivés d'hexahydronaphtacène et certains de ces dérivés eux-mêmes.
L'invention concerne aussi de nouveaux produits intermédiaires obtenus dans ce procédé et leur préparation.
Les dérivés d'hexahydronaphtacène obtenus selon la présente invention sont des composés
de la formule générale
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
rieur ou un groupe carboxy estérifié ou un groupe de la formule
<EMI ID=3.1>
dans laquelle R2 et R3 forment ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, ou
<EMI ID=4.1>
où n est 1 ou 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou acyle.
Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de préférence 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-
<EMI ID=5.1>
peut être ici n'importe quel groupe oxo protégé sous
la forme d'un cétal ou d'un thiocétal, spécialement d'un alcoylène cétal ou d'un alcoylène thiocétal. Un groupe carboxy estérifié peut être un groupe alcoxycarbonyle
(par exemple méthoxy-carbonyle, éthoxycarbonyle, etc.), un groupe aryloxycarbonyle (par exemple phénoxycarbonyle) ou un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle, etc.). Le groupe méthoxy-carbonyle est le groupe alcoxycarbonyle préféré. Un groupe acyle ou la portion acyle d'un groupe acyloxy peut être dérivé d'un acide alcanecarboxylique (par exemple acide acétique, acide propionique, etc.), d'un acide carboxylique aromatique (par exemple acide benzoïque, etc.), ou d'un acide- carboxylique araliphatique (par exemple acide phénylacétique, etc.). Un groupe aryle peut
être, par exemple, un groupe phényle, phényle substitué (par exemple méthoxyphényle), pyridyle. etc.
Selon la présente invention, les déri-
<EMI ID=6.1>
préparés en soumettant un composé de la formule générale
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R a la signification indiquée plus haut et Ar représente un groupe aryle, à une trans-estérification avec un 1,3-diol.
La trans-estérification mentionnée cidessus peut très bien être conduite en faisant réagir un composé de formule II avec un excès d'un 1,3-diol en présence d'un acide. Un 1,3-diol spécialement préféré est le 2-méthyl-2,4-pentanediol. Parmi les acides qui peuvent être utilisés, on préfère les acides alcanecarboxyliques inférieurs comme l'acide acétique, etc. La réaction est conduite commodément en présence d'un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc.) et au voisinage de la température ambiante.
Les composés de formule II ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en désacylant un composé de la formule générale
<EMI ID=8.1>
dans laquelle R et Ar ont la signification indiquée plus haut et R représente un groupe acyle.
<EMI ID=9.1>
mule III est effectuée de préférence en utilisant
le trichlorure de bore dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc.) et à une basse température
(par exemple à environ -10[deg.]C). La désacylation peut aussi être effectuée par traitement par un acide aqueux ou une base aqueuse dans des conditions classiques.
Les composés de formule III ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en oxydant un composé de la formule générale
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
quée plus haut, avec un agent oxydant chromique dans des conditions anhydres.
Un agent oxydant chromique préféré pour utilisation dans l'oxydation précédente est le trio- <EMI ID=12.1> féré, cette oxydation est conduite en présence d'un mélange d'un acide carboxylique anhydre approprié et de l'anhydride correspondant (par exemple un mélange d'acide acétique glacial et d'anhydride acétique). Cette oxydation peut être effectuée à une température comprise entre la température ambiante environ et
60[deg.]C environ, de préférence à la température ambiante environ.
<EMI ID=13.1>
peuvent être préparés, également selon la présente invention, en hydrogénant catalytiquement un composé de la formule générale
<EMI ID=14.1>
dans laquelle R et Ar ont la signification indiquée plus haut, dans les conditions acylantes.
Des catalyseurs utilisables dans l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule V sont des catalyseurs métaux nobles comme, par exemple, le palladium, le platine, le ruthénium, le rhodium, etc. Le catalyseur peut être déposé sur une matière de support appropriée (par exemple palladium sur carbone, etc.). On obtient les conditions acylantes en conduisant l'hydrogénation catalytique en présence d'un agent acylant approprié, de préférence un anhydride d'acide carboxylique comme l'anhydride acétique, etc. Une base inorganique tertiaire est commodément présente dans le mélange comme agent de fixation des acides. Parmi les bases organiques tertiaires qui peuvent être utilisées, se trouvent des tri-alcoyl inférieur)amines comme la triéthylamine, la pyridine, la collidine., etc. La pyridine est la base organique tertiaire préférée.
L'hydrogénation catalytique est conduite avantageusement
<EMI ID=15.1>
rique .
Les composés de formule V ci-dessus peuvent être préparés, également selon la présente invention, en faisant réagir un composé de la formule générale
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
haut, avec un acide boronique aromatique.
La réaction d'un composé de formule VI avec un acide boronique aromatique est conduite de préférence dans un solvant organique inerte. Les solvants préférés sont des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène. Parmi les acides boroniques aromatiques qui peuvent être utilisés dans cette réaction, l'acide benzèneboro-
<EMI ID=18.1>
d'autres acides boroniques aromatiques comme l'acide toluèneboronique, l'acide xylèneboronique, l'acide méthoxybenzèneboronique, l'acide nitrobenzèneboronique, l'acide pyridineboronique, etc. Il est commode de conduire cette réaction en présence d'une quantité catalytique d'un acide carboxylique, de préférence un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc. La réaction est conduite avantageusement à une température élevée, d'une manière appropriée à la température de reflux du mélange réactionnel.
On comprendra que, suivant les conditions utilisées dans l'exécution des étapes opératoires décrites ci-dessus, certains substituants compris dans la définition de R peuvent être transformés en substituants différents. Ainsi, par exemple, un groupe acyloxy peut être -hydroxyle en un groupe hydro-
<EMI ID=19.1>
acyloxy ou un groupe oxo protégé peut être transformé en un groupe oxo. Quand de telles transformations se produisent et que le substituant initial est nécessaire dans le produit, ce substituant peut être régénéré par des procédés en eux-mêmes connus après l'exécution de l'étape opératoire particulière ou à un stade ultérieur approprié dans le procédé d'ensemble.
Les composés de formule VI ci-dessus peuvent être préparés, par exemple, comme représenté
<EMI ID=20.1>
signification indiquée plus haut et R représente un groupe acyloxy.
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
Selon le schéma de principe I, un composé de formule VII est transformé en un composé de formule VIII par traitement par le nitrate d'ammonium cérique. Ce traitement est effectué avantageusement dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible avec l'eau (par exemple acétonitrile, etc.). Ce traitement est effectué avantageusement au voisinage de la température ambiante.
Un composé de formule VIII est ensuite transformé en un composé de formule IX par réaction avec un composé trans de la formule générale
<EMI ID=23.1>
dans laquelle R5 a la signification indiquée plus
haut.
La réaction d'un composé de formule
VIII avec un composé trans de formule X pour donner
un composé de formule IX est conduite de manière appropriée dans un solvant organique inerte, spécialement un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène. Il est préféré de conduire cette réaction à une température élevée, commodément à la température de reflux du mélange réactionnel. Si on le désire, la réaction peut être conduite sous l'atmosphère d'un gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
On élimine ensuite 2 moles de l'acide carboxylique R5H d'un composé de formule IX par chauffage ou traitement par une base, et on obtient ainsi
un composé de formule VI. Le chauffage d'un composé
de formule IX est effectué de préférence dans un solvant organique inerte. Parmi les solvants qui peuvent-être utilisés à cet effet, on préfère des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène.
Le chauffage est effectué de préférence à la température de reflux du mélange. Si on le désire, le chauffage peut être effectué sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon. De préférence, un composé de formule IX est chauffé in situ; c'est-àdire sans être isolé du milieu dans lequel il a été préparé. Le traitement d'un composé de formule IX par une base peut être effectué en utilisant une base inorganique ou une base organique. Il est préféré d'effectuer ce traitement en utilisant une base inorganique, en particulier un hydrpxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, dans un alcanol inférieur (par exemple méthanol ou éthanol). Ce traitement est effectué commodément au voisinage de la température ambiante.
Les composés de formule VII ci-dessus peuvent être préparés, eux-mêmes, à partir d'un composé cis/trans correspondant à la formule VII. Ainsi, un tel composé cis/trans peut être traité par un composé boronique aromatique pour donner un mélange du cis-ester d'acide boronique et de trans diol inchangé. On peut séparer ce mélange et le cis-ester d'acide boronique peut être transformé en cis diol. le traitement par un acide boronique aromatique comme un de ceux mentionnés ci-dessus, de préférence l'acide benzèneboronique, est effectué commodément dans un solvant organique inerte comme l'acétate d'éthyle à une température élevée, d'une manière appropriée à la température de reflux du mélange et éventuellement sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
La séparation du cis-ester d'acide boronique et du trans diol peut s'effectuer par chromatographie, d'une manière appropriée sur gel. de silice. Le cis-ester d'a-
<EMI ID=24.1> cide boronique est transformé commodément en cis
diol correspondant par traitement par un acide, de préférence un acide carboxylique organique comme l'aci-
<EMI ID=25.1>
comme le 2-méthyl-2,4-pentanediol. Le traitement est effectué commodément dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, et à la température ambiante.
Un trans diol peut être transformé en un cis-ester d'acide boronique correspondant, qui, à son tour, peut être transformé en cis diol correspondant. La transformation du trans diol en cis-ester d'acide boronique peut être effectuée par traitement par un acide boronique aromatique comme l'un de ceux mentionnés plus haut, de préférence l'acide benzèneboronique, en présence d'un acide sulfonique organique, de préférence un acide sulfonique aromatique comme l'acide toluène-4-sulfonique. Ce traitement est effectué avantageusement dans un solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, au voisinage de la température ambiante. Ce cis-ester d'acide boronique obtenu peut être transformé ensuite en cis- diol correspondant de la manière décrite plus haut.
Le schéma de principe II ci-après il-
<EMI ID=26.1>
dant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe de formule (a) ci-dessus où R<2> et R<3> représentent ensemble un groupe alcoylènedioxy et X représente un atome d'hydrogène. Dans ce schéma' de principe,
<EMI ID=27.1>
dioxy, spécialement le groupe éthylènedioxy, et R6 et
<EMI ID=28.1>
spécialement le groupe éthylènedithio.
Schéma de principe II
<EMI ID=29.1>
Selon le schéma de principe II, un composé de formule IX préparé, par exemple, comme décrit ciaprès, est traité par un alcoylène-glycol, de préférence l'éthylène-glycol, en présence d'acide toluène-4-sulfonique pour donner un composé de formule XII. Ce traitement peut être effectué dans les mêmes conditions que décrit ci-après à propos de la transformation d'un composé de formule XIV en un composé de formule XV.
On transforme ensuite un composé de formule XII en un composé de formule XIII par traitement par un sel mercurique, de préférence un mélange
de chlorure mercurique et d'oxyde mercurique. Ce traitement est effectué commodément dans un solvant organique inerte miscible avec l'eau tel qu'un alcanol
(par exemple méthanol, éthanol, etc.), le tétrahydrofuranne, etc., ou dans un mélange de tels solvants
qui peut contenir aussi de l'eau. Le traitement est effectué de préférence à la température ambiante.
Un composé de formule XIII est ensuite réduit d'une manière en elle-même connue pour donner
<EMI ID=30.1>
cette réduction en utilisant un borohydrure de métal alcalin, de préférence le borohydrure de lithium,
dans un solvant organique inerte usuel comme le tétrahydrofuranne. Commodément, on effectue cette réduction à la température ambiante. Si on le désire, la réduction peut être effectuée sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
Les composés de formule XI dans le schéma de principe II peuvent être préparés comme indiqué dans le schéma de principe III ci-après dans
<EMI ID=31.1>
haut, R 10 représente un groupe carboxy estérifié et
<EMI ID=32.1>
dioxy, spécialement le groupe éthylènedioxy.
Schéma de principe III
<EMI ID=33.1>
Selon le schéma de principe III, un composé de formule XIV, qui est un composé connu ou analogue d'un composé connu, est transformé en un com.posé de formule XV d'une manière en elle-même connue pour la cétalisation d'un groupe oxo. Cette cétalisation peut être effectuée, par exemple, en utilisant un alcool approprié en présence d'acide toluène-4sulfonique et en présence d'un solvant organique inerte approprié tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, etc,) à une température élevée (par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel).
On transforme un composé de formule XV en un composé de formule XVI en formant d'abord l'énolate de lithium d'un composé de formule XV et en traitant ensuite l'énolate par la diperoxo-oxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine (MoOe.py.HMPT)
ou par l'oxygène en présence d'un phosphite de trialcoyle.
La transformation d'un composé de formule XV en un énolate de lithium est effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple en utilisant
<EMI ID=34.1>
inerte comme le tétrahydrofuranne à une basse température (par exemple à -78[deg.]C).
L'énolate de lithium est ensuite traité, de préférence in situ. par la diperoxo-oxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine, commodément à une température comprise entre la température ambiante environ et -78[deg.]C, ou par l'oxygène en présence d'un phosphite de trialcoyle (par exemple le phosphite de triéthyle), d'une manière appropriée en faisant passer de l'oxygène gazeux à travers un mélange de l'énolate et du phosphite de trialcoyle dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à une basse température (par exemple -78[deg.]C).
Un composé de formule XVI est ensuite transformé en un composé de formule XVII. Tout d'a-
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
placé par un groupe alcoylènedithio, spécialement le groupe éthylènedithio. On peut effectuer ce remplacement en traitant le composé à substituant alcoylènedioxy par un alcanedithiol approprié (par exemple l'éthanedithiol) en présence d'éthérat de trifluorure de bore. Ce traitement est effectué de manière appropriée dans un solvant organ.ique inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné.(par exemple le dichlorométhane) à une température d'environ 0[deg.]C. Le composé résultant est ensuite transformé en un bêta-cétosulfoxyde de formule XVII par traitement par un sel de métal alcalin de diméthyl sulfoxyde. On effectue ce traitement de préférence en utilisant le sel de sodium de diméthylsulfoxyde dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne) à 0[deg.]C environ.
On transforme ensuite un composé de formule XVII en un composé de formule XI par traite-
<EMI ID=37.1>
une température comprise entre 10 et 20[deg.]C environ.
Si on le désire, ce traitement peut être effectué sous une atmosphère de gaz inerte comme d'azote ou d'argon.
Des composés cis/trans correspondant à
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
exemple, en réduisant un composé de la formule générale
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
diquée plus haut, d'une manière en elle-même connue, pour obtenir un composé de la formule générale
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
ci-dessus, éventuellement en éthérifiant ou en acylant de manière appropriée un composé de formule XIX pour obtenir un composé de la formule générale
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
plus haut et Y' représente un groupe alcoyle ou acyle, en traitant un composé de formule XIX ou XX par un sel mercurique de manière à obtenir un composé de la formule générale
<EMI ID=46.1>
dans laquelle Y a la signification indiquée plus haut, et en réduisant un composé de formule XXI.
La réduction d'un composé de formule XVIII, qui peut être préparé comme décrit plus haut à
<EMI ID=47.1>
tuée, par exemple, en utilisant un borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, etc.
L'éthérification éventuelle d'un composé de formule XIX peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple, par un halogénure d'alcoyle (par exemple l'iodure de méthyle) en présence d'une base (par exemple l'hydrure de sodium) ,et dans un solvant organique inerte comme le dioxanne,
le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, etc. L'acylation éventuelle d'un composé de formule XIX peut aussi être effectuée d'une manière en elle-même connue.
Le traitement d'un composé de formule XIX ou XX par un sel mercurique peut être effectué d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos de la transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule XIII.
La réduction d'un composé de formule XXI peut être effectuée d'une manière analogue à celle décrite plus haut à propos de la réduction d'un composé de formule XIII pour donner un composé de formule VIIa.
Les composés cis/trans correspondant à
<EMI ID=48.1>
de formule (b) dans laquelle n est 2 et Y représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés, par exemp e, en transformant d'abord un composé de formule XIX en un composé de la formule générale
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
plus haut et Z représente un groupe (alcoyl inférieur) sulfonyle ou arylsulfonyle.
Cette transformation peut être effectuée d'une manière en elle-même connue; par exemple,
<EMI ID=51.1>
fonyle (par exemple le chlorure de méthanesulfonyle) ou, de préférence, avec un chlorure d' arylsulfonyle
(par exemple le chlorure de toluène-4-sulfonyle) en présence d'une base appropriée (par exemple une amine tertiaire comme la pyridine, la 4-diméthylaminopyridine, etc.) et à une basse température (par exemple à 0-5[deg.]C).
Dans l'étape suivante, un composé de formule XXII est traité par un cyanure de métal alcalin pour donner un composé de la formule générale
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1> plus haut. Ce traitement est effectué d'une manière connue; par exemple en utilisant du cyanure de potassium dans du diméthylsulfoxyde aqueux ou du diméthylformamide.
Un composé de formule XXIII est ensuite hydrolysé pour donner un composé de la formule géné-
rale
<EMI ID=54.1>
dans laquelle R6 et R7 ont la signification indiquée plus haut. Cette hydrolyse est effectuée d'une manière en elle-même connue pour l'hydrolyse de nitriles en les acides correspondants; par exemple, en utilisant un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de potassium dans un alcanol inférieur aqueux comme l'éthanol aqueux.
Un composé de formule XXIV est ensuite réduit pour donner un composé de la formule générale
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
plus haut. Cette réduction peut être effectuée d'une manière en elle-même connue pour la réduction d'acides carboxyliques en alcools correspondants. Ainsi, par exemple, on peut effectuer la réduction en utili-
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium) dans un solvant organique inerte (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne, etc.). Ici encore, par exemple, la réduction peut être effectuée en utilisant du diborane. Dans certains cas, il peut être avantageux de transformer un composé de formule XXIV en un ester
(par exemple l'ester de méthyle) avant la réduction.
Un composé de formule XXV est soumis ensuite éventuellement à une éthérification ou une acylation, à un traitement par un sel mercurique et à une réduction d'une manière analogue à celle décrite plus haut pour donner un composé cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe
de formule (b) dans laquelle n est 2.
Des composés cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe
<EMI ID=59.1>
sant un composé de formule XXII par un hydrure de métal alcalin et d'aluminium comme l'hydrure de lithium et d'aluminium d'une manière connue et en effectuant ensuite un traitement par un sel mercurique et une ré-
<EMI ID=60.1>
correspondant à la formule VII dans lesquels R repré-
<EMI ID=61.1>
tre préparés d'une manière similaire à partir de composés oméga-((alcoyl inférieur)sulfonyloxy ou arylsulfonyloxy)-(alcoyle inférieur) correspondants. Par exemple à partir d'un (alcoyl inférieur)sulfonate ou d'un arylsulfonate dérivé d'un composé de formule XXV, on peut obtenir un composé cis/trans correspondant à la formule VII dans laquelle R représente un groupe éthyle. En variante, cet (alcoyl inférieur)sulfonate ou arylsulfonate peut subir un allongement de chaîne selon le mode opératoire décrit plus haut (par exemple au moyen d'un nitrile, d'un acide et d'un alcool). Cet allongement de
<EMI ID=62.1>
Les composés des formules I, II, III, IV, V et VI ci-dessus peuvent exister non seulement dans une forme racémique, mais aussi dans une forme optiquement active. Il y a lieu de comprendre que l'invention englobe non seulement les racémates, mais aussi les isomères optiques. Un racémate peut être dédoublé en ses isomères optiques selon les techniques en elles-mêmes connues. Par exemple, un composé dans lequel R représente un groupe carboxy estérifié (par exemple par traitement par un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium) et l'acide peut être dédoublé par formation de sel avec une base appropriée comme la brucine. Un acide optiquement actif ainsi obtenu peut être estérifié ensuite pour donner un ester optiquement actif correspondant.
Il y a lieu de noter que quand une matière de départ optiquement active est utilisée dans le procédé selon la présente invention, la configuration optique est conservée durant la séquence entière de réactions, permettant ainsi la préparation d'isomères d'une chiralité spécifique au centre chiral ou aux centre chiraux présents.
Les composés de formule I ci-dessus (du moment que R2 et R3 représentent ensemble un groupe oxo protégé quand X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy) et les composés des formules II, III et IV ci-dessus font aussi partie de la présente invention
<EMI ID=63.1>
utiles comme produits chimiques intermédiaires; par exemple, dans la préparation d'autres composés tétracycliques ayant une activité antibiotique ou une activité anti-tumeurs. Ainsi, par exemple, les composés de formule I peuvent être transformés en composés de la formule générale
<EMI ID=64.1>
dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur ou carboxy, un groupe de formule (a) ci-dessus où R<2> et R<3> forment ensemble un groupe oxo et X représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou un groupe de formule (b) ci-dessus où Y représente un atome d'hy-
<EMI ID=65.1>
chacun un atome d'hydrogène ou l'un d'eux représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un groupe hydroxy; et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
La transformation de composés de formule I en composés de formule XXVI et en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, qui sont partiellement connus et partiellement nouveaux, peut s'effectuer comme décrit dans les exemples suivants ou d'une manière analogue.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
<EMI ID=66.1> (A) Une solution de 760 mg (2 mmoles) de <EMI ID=67.1>
dro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol et de 244 mg (2 mmoles) d'acide benzèneboronique dans un mélange de 150
<EMI ID=68.1>
est agité et chauffé au reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir le mélange et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un résidu jaune. On triture
<EMI ID=69.1>
pour obtenir 830 mg (89%) de benzèneboronate de rac-cis3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12dioxc-1,3-naphtacène-diyle sous la forme d'une matière solide jaune brillante d'un point de fusion de 239-
241 [deg.]C.
(B) On dissout 830 mg (1,78 mmole) de <EMI ID=70.1>
1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle
<EMI ID=71.1>
20 cm<3> d'anhydride acétique. On ajoute 10% de palladium-sur-carbone et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 0,5 heure. On élimine le catalyseur par filtra-
<EMI ID=72.1>
méthane. On lave la solution résultante avec trois portions de 200 cm<3> d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on l'évapore. On triture le résidu avec de l'oxyde d'éthyle et on le filtre pour obtenir 970 mg (99%) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,23,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide jaune pâle d'un point de fusion de 282-
<EMI ID=73.1>
point de fusion est porté à 287-292[deg.]C.
(C) On dissout 331 mg (0,6 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthy-lènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle dans un mélange de 18 cm<3> d'acide acétique glacial et
<EMI ID=74.1>
(2,4 mmoles) de tricxyde de chrome finement broyé et on agite le mélange à la température ambiante pendant
16 heures. On verse ensuite le mélange dans 250 cm<3> et on traite la solution résultante par extraction avec deux portions de 200 cm<3> de dichlorométhane. On évapore les extraits au dichlorométhane combinés et on triture le résidu avec de l'oxyde d'éthyle et on
le filtre pour obtenir 110 mg de benzèneborate de rac-
<EMI ID=75.1>
la forme d'une matière solide jaune pâle d'un point de fusion de 210-220[deg.]C. La concentration de la liqueurmère à l'oxyde d'éthyle doone une deuxième récolte pesant 100 mg. La quantité totale de produit obtenue est de 210 mg (rendement 60%).
(D) Une solution de 100 mg (0,17 mmole) de benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle dans 20 cm<3> de dichlorométhane est agitée et refroidic à -78[deg.]C. On ajoute une solution de 125 mg de trichlorure de bore dans 5 cm<3> de dichlorométhane, on agite le mélange et on le laisse se réchauffer - 10[deg.]C en une période de 1 heure. On <EMI ID=76.1>
drique 2M glacé et on sépare les couches. On lave la couche organique avec 20 cm<3> d'eau, on la sèche sur
du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et oh évapo-
<EMI ID=77.1>
de d'éthyle et on effectue une filtration pour obtenir
60 mg (77�) de benzèneboronate de rac-cis-3-acétyl-l,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3naphtacènediyle sous la forme d'une matière solide rou-ge brillante d'un point de fusion de 215-223[deg.]C.
(E) On dissout 45 mg (0,10 mmole) de <EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
cial et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 40 heures. On lave ensuite la solution avec trois portions de 15 cm<3> d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on élimine le solvant par évaporation. On triture le résidu cristallin huileux avec de l'oxyde d'éthyle et on effectue une filtration pour obtenir 25 mg (69%) de rac-cis-3acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1,3,5,12-tétrahydroxy-6,
11-dioxonaphtacène sous la forme d'une matière solide rouge brillante d'un point de fusion de 125-130[deg.]C. Après recristallisation à partir d'un mélange de dichlorométhane et d'oxyde d'éthyle, le point de fusion est porté à 172-176[deg.]C.
<EMI ID=81.1>
utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) On ajoute 40 g de rac-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-4-oxonaphtalène-2-carboxylate de méthyle à un mélange de 800 cm<3> de toluène, de 800 cm<3>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
pendant 24 heures en utilisant un piège de Dean-Stark. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on la lave avec trois portions de 124 cm<3> de solution
<EMI ID=84.1>
saumure, on la sèche et on évapore le solvant. On reprend le résidu dans 200 cm<3> de méthanol à 70[deg.]C et on ajoute 0,5 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. On laisse refroidir à la température ambiante la solution obtenue et ensuite on la refroidit dans un bain d'eau glacée pendant 2 heures. Le produit cristallin est séparé par filtration;
lavé au méthanol froid et séché sous vide. On obtient
<EMI ID=85.1>
hydro-5,8-diméthoxynaphtalène-é-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 133-134[deg.]C.
(2) (a) A une solution de 84 cm<3> de diisopropylamine dans 250 cm<3> de tétrahydrofuranne à
-78[deg.]C sous argon, on ajoute une solution de n-butyl- <EMI ID=86.1>
gite le mélange pendant 10 minutes et ensuite on ajoute rapidement une solution de 12,32 g de 4,4-éthylène-
<EMI ID=87.1>
anhydre. On maintient le mélange à -78[deg.]C tout en l'agitant pendant 50 minutes et ensuite on ajoute 27,8 g de diperoxo-oxohexaméthylphosphoramidomolybdène(VI) pyridine finement broyée. Après encore 80 minutes,
<EMI ID=88.1>
minutes avant l'addition de 400 cm d'eau. Après 10 minutes, la majeure partie du tétrahydrofuranne est éliminée sous vide et on traite le résidu aqueux par ex-
<EMI ID=89.1>
thyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner une huile que 1 ' on purifie par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/hexane (1:1 en vol/vol) pour l'élution. Après l'élution de 1,57 g de matière de départ, on obtient 7,51 g (58%) de rac-4,4-éthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxynaphtalène-2-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un <EMI ID=90.1>
(2) (b) Une solution de l'énolate de lithium de rac-4,4-éthylènedioxy-1,2,3,4-tétrahydro5,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle est préparée dans du tétrahydrofuranne comme décrit dans la partie (2) (a) ci-dessus à partir de 9,84 g de rac-4,4-éthylènedioxyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle. On ajoute l'énolate en une période de 5 minutes à -78[deg.]C
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
à travers laquelle on fait passer un rapide courant d'oxygène. On maintient le passage d'oxygène pendant
50 minutes et on maintient la température à -78[deg.]C. On arrête ensuite la réaction par l'addition de 8,8 cm<3> d'acide acétique. On enlève le bain de refroidisse- <EMI ID=93.1>
Après encore 20 minutes, on évapore la majeure partie du tétrahydrofuranne et on extrait le produit dans quatre portions de 100 cm d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec
200 cm<3> de solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et évaporés pour donner une huile jaune que l'on dissout dans 130 cm d'éther et qu'on laisse cristalli-
<EMI ID=94.1>
xy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-5,8-diméthoxy-naphtalène-2-carboxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 74-75[deg.]C.
(3) On dissout 10 g de rac-4,4-éthylè-
<EMI ID=95.1>
lène-2-carboxylate de méthyle dans 30 cm<3> de dichlorométhane et on refroidit la solution à 0[deg.]C. On ajoute
<EMI ID=96.1>
thérat de trifluorure de bore. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 15 minutes et on le verse ensuite dans 200
<EMI ID=97.1>
trois portions de 50 cm<3> de solution à 5% d'hydroxyde de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile jaune que l'on reprend dans 200 cm<3> de méthanol. On ajoute
<EMI ID=98.1>
agite la solution résultante à la température ambiante pendant 1,5 heure. On évapore ensuite la majeure partie du méthanol, on dilue le résidu avec 250 cm<3>
<EMI ID=99.1>
d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on laisse solidifier l'huile précipitée. On recueille le produit par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide et on le sèche. On purifie l'acide brute par mise en
<EMI ID=100.1>
au reflux pendant 30 minutes. On refroidit le mélange et on recueille le produit par filtration après 24 heures. On obtient 7,0 g (66,5%) d'acide 1', 2', 3',-
<EMI ID=101.1>
forme de cristaux incolores d'un point de fusion de
189-189,5[deg.]C.
(4) On met en suspension 20 g d'acide
<EMI ID=102.1>
piro.,rl , 3-dithionale-2 . 4 <1> -naphtalèrie7-2 <1> -carboxylique
<EMI ID=103.1>
fluorure de bore/méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3,5 heures pour obtenir
<EMI ID=104.1>
méthanol par évaporation et on verse la solution restante dans 400'cm3 de dichlorométhane. On lave la solution organique avec 500 cm<3> d'eau de solution à
10% d'hydrogénocarbonate de potassium et 200 cm<3> de saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on élimine le solvant pour obtenir 24 g d'une gomme jaune. La cristallisation de cette gomme à partir d'oxyde d'éthyle/hexane donne 19,5 g (95,5%) de rac-
<EMI ID=105.1>
late de méthyle d'un point de fusion de 103,5-104[deg.]C.
(5) 2,55 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale sont ajoutés à 30 cm<3> de diméthyl sulfoxyde anhydre agités sous azote. On agite le mélange à 700C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. Après refroidisse-
<EMI ID=106.1>
hydre. En une période de 10 minutes, on ajoute goutte
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
on acidifie au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. On traite la solution par extraction avec cinq portions de 100 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits au chlorométhane combinés sont lavés avec 200 cm<3> d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une matière solide orangée. La trituration de cette matière solide avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde d'éthyle donne 3,5 g de bêta-cétosulfoxyde brut sous
la forme d'une matière solide de couleur chamois qui est utilisée sans autre purification.
<EMI ID=109.1>
brut obtenu comme décrit dans le paragraphe précédent dans 150 cm<3> de tétrahydrofuranne contenant 15 car d'eau. On agite la solution sous azote et on la refroidit à 12[deg.]C. On ajoute de l'amalgame d'aluminium
(préparé à partir de 3,5 g de feuille d'aluminium) et on agite le mélange pendant 2 heures tout en maintenant la température à 12-15[deg.]C. On filtre ensuite le mélange et on évapore le tétrahydrofuranne. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir une matière solide de couleur crème. La recristallisation à partir de dichlorométhane/oxyde d'éthyle donne 2,5 g (66%) de rac-3'-acétyl-1', 2', 3', 4'-té-
<EMI ID=110.1>
lane-2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 152,5-153[deg.]C.
(6) On dissout 2,0 g de rac-3'-acétyl1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5',8'-diméthoxys-
<EMI ID=111.1>
de benzène contenant 15 cm<3> d'éthylène-glycol, 80 mg
<EMI ID=112.1>
chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures en utilisant un séparateur d'eau de Dean-Stark et ensuite on le refroidit à la température ambiante. On lave le
<EMI ID=113.1>
queuse à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium et deux portions de 100 cm<3> d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une mousse blanche. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne du rac-3'-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1', 2', 3', 4'-tétra-
<EMI ID=114.1>
2,1'-naphtalène7 sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 162,5-163[deg.]C.
(7) 2,0 g de rac-3'-(1,1-éthylènedio-
<EMI ID=115.1>
20 cm de tétrahydrofuranne sont ajoutés en une période de 10 minutes à une suspension de 6,4 g d'oxyde mercu-
<EMI ID=116.1>
de méthanol et 18 cm<3> d'eau. On agite la suspension résultante à la température ambiante pendant 1,25 heu-re et ensuite on élimine environ 100 cm<3> de solvant par
<EMI ID=117.1>
de dichlorométhane et on filtre la solution obtenue pour éliminer les sels de mercure insolubles. On lave le filtrat avec trois portions de 200 cm<3> d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu solide. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne 1,42 g (89%) de rac-3-(1,1éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8diméthoxy-1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre
<EMI ID=118.1>
diméthoxy-1-oxo-naphtalène dans 32 cm<3> de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 1,2 g de borohydrure de lithium. Le mélange obtneu est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 3,5 heures et ensuite on ajoute encore 400 mg de borohydrure de lithium. Après 30 minutes, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 100 cm<3> d'acétate d'éthyle
<EMI ID=119.1>
monium. La couche aqueuse est traitée par extraction
<EMI ID=120.1>
extraits combinés sont lavés à la saumure, séchés et
<EMI ID=121.1>
d'acétate d'éthyle anhydre et on ajoute 1,8 g d'acide benzèneboronique et 10 gouttes d'acide acétique. On chauffe le mélange au reflux dans une atmosphère d'azote pendant 1 heure, on le refroidit, on le lave avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore. On sépare le produit sur une colonne de gel de silice (2,5 cm x 20 cm) en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle /- (1:1), frac-
<EMI ID=122.1>
ensuite de l'acétate d'éthyle. 4,3 g (55%) de benzène- <EMI ID=123.1>
tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diyle d'un point de fusion de 149-149,5[deg.]C sont obtenus à partir des fractions 2-8 et 1,8 g (29,5%) de rac-trans-3-(1,1-
<EMI ID=124.1>
naphtalène-1,3-diol d'un point de fusion de 125,5-
126[deg.]C est obtenu à partir des fractions 10-16.
(9) On dissout 62 mg de rac-trans-3-
(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol et 30 mg d'acide benzènebo-
<EMI ID=125.1>
cide toluène-4-sulfonique en agitant. Le mélange résultant est abandonné à la température.ambiante toute une nuit et est ensuite lavé avec 5 cm<3> de solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium. Après séchage, on évapore le solvant et on triture le résidu avec un mélange oxyde d'éthyle/hexane pour obtenir 63 mg (79,5%) de benzèneboronate de rac-cis-3-
<EMI ID=126.1>
thoxynaphtalène-1,3-diyle qui est identique au composé obtenu selon le paragraphe précédent.
(10) On dissout 4,3 g de benzèneborona-
<EMI ID=127.1>
de dichlorométhane cont enant 1 cm<3> d'acide acétique. On ajoute 22 cm<3> de 2-méthyl-2,4-pentanediol et on abandonne la solution résultante à la température mabiante pendant 30 heures. On verse le mélange dans
<EMI ID=128.1>
tassium et on le traite par extraction avec quatre portions de 100 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile incolore qui est dissoute
<EMI ID=129.1>
laisse cristalliser le produit à 4[deg.]C toute une nuit.
Le produit est recueilli et séché sous vide pour donner 2,65 g (79%) de rac-cis-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-
<EMI ID=130.1>
d'un point de fusion de 127-127,5[deg.].
(11) Une solution de 7,33 g de nitrate d'ammonium cérique dans 100 cm<3> d'eau est ajoutée en une période de 5 minutes à une solution agitée de 2,06
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
d'acétonitrile. Après encore 5 minutes, on verse le mélange dans 500 cm d'eau et on extrait le produit avec six portions de 150 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits au dichlcrométhane combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner 2,0 g
<EMI ID=133.1>
xahydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol sous la forme d'une gomme orangée qui est dissoute dans 150 cm<3> de xylène et utilisée directement dans l'étape suivante.
(12) On ajoute 2,5 g de trans-1,2-diacétoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutène à la solution de
<EMI ID=134.1>
hydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol dans le xylène préparée comme décrit dans le paragraphe précédent et on chauffe le mélange à 140[deg.]C sous une atmosphère d'azote pendant 1,75 heure. On refroidit la solution et on évapore le solvant pour obtenir un produit cristallin jaune qui est lavé à l'oxyde d'éthyle et séparé par filtration pour donner 2,12 g (84%) de rac-cis-3-(1,1-
<EMI ID=135.1>
d'un point de fusion de 217-218[deg.]C. La recristallisation à partir de tétrahydrofuranne/isopropanol fait monter le point de fusion à 221-223[deg.]C.
Exemple 2
(A) D'une'manière analogue à celle dé- .
<EMI ID=136.1>
1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (1R)-cis-3-acétyl-1,-
<EMI ID=137.1>
sous la forme d'une matière solide d'un point de fusion
<EMI ID=138.1>
dioxanne).
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneboro- <EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=142.1>
1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzèneboronate
<EMI ID=143.1> de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) pour obtenir du benzèneboronate de
<EMI ID=144.1>
xy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux orangés d'un point de fusion de 223-224[deg.]C;
<EMI ID=145.1>
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir du benzènebo- <EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
5,12-tétrahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 176,5-
<EMI ID=149.1>
hydro-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du.présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) Une suspension de 3,42 g d'acide
<EMI ID=150.1>
et de 4,0 g de brucine est chauffée au reflux jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire. Après ensemencement, on laisse refroidir la solution lentement à la température ambiante. Le précipité cristallin
<EMI ID=151.1>
précipité dans 1500 cm<3> d'acétate d'éthyle bouillant, on concentre la solution à 600 cm et on la laisse re-
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
est mis en suspension dans 150 cm d'acétate d'éthyle et secoué avec trois portions de 100 cm<3> de saumure. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant pour obtenir une huile incolore qui est cristallisée à partir d'oxyde d'éthyle pour donner
<EMI ID=154.1>
ne7-2'-carboxylique sous la forme de cristaux incolores
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
(2) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (4), on transforme l'acide précédent
<EMI ID=157.1> boxylate de méthyle sous la forme de cristaux incolores
<EMI ID=158.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(3) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (5), à partir de l'ester de méthyle ci-dessus, on obtient le (R)-3'-acétyl-1', 2', 3', 4'-
<EMI ID=159.1>
thiolane-2,1'-naphtalène7 avec un rendement de 53% sous la forme de cristaux incolores d'un point de
<EMI ID=160.1>
dans chloroforme).
(4) En cétalisant la méthylcétone cidessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (6), on obtient le (R)-3'-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1 ' ,2' ,3' ,4'-tétrahydro-3'-hydroxy-5' ,8'-
<EMI ID=161.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(5) On traite le cétal précédent par un mélange d'oxyde mercurique et de chlorure mercurique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (7) pour obtenir le (R)-3-(1,1-éthylène-
<EMI ID=162.1>
dans l'exemple 1 (8), à partir du composé préparé selon le paragraphe précédent, on obtient le benzènebo-
<EMI ID=163.1>
dans chloroforme).
(7) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (10), à partir du benzèneboronate ci-
<EMI ID=164.1> thyl)-1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-
<EMI ID=165.1>
-5,7[deg.] (c = 0,5% dans chloroforme).
(8) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (11) et (12), à partir du diol ci-
<EMI ID=166.1> <EMI ID=167.1>
(9) On dissout 0,5 g de (1R)-cis-3-
<EMI ID=168.1>
dioxonaphtacène-1,3-diol dans 140 cm<3> de dioxanne et on ajoute 40 cm<3> d'acide chlorhydrique concentré et
<EMI ID=169.1>
ambiante pendant 5 heures et on le verse ensuite dans
400 cm<3> d'eau. On extrait le produit dans trois portions de 150 cm<3> de dichlorométhane, les extraits au dichlorométhane combinés sont lavés avec une solution à 10% d'hydrogénocarbonate de potassium, séchés et évaporés pour donner des cristaux jaune-orangé. La recristallisation à partir de dichlorométhane/oxyde d'éthyle donne 358 mg (8196) de (IR)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,--
<EMI ID=170.1>
forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 190-
<EMI ID=171.1>
Exemple 3
(A) D'une manière analogue à celle dé- <EMI ID=172.1>
hydro-5,12-dioxo-1 ,3-naphtacènediyle d'un point de fu-
<EMI ID=173.1>
dans chloroforme).
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneroronate <EMI ID=174.1>
éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacène-
<EMI ID=175.1>
-227 , 4[deg.] (c = 0,2% dans chloroforme).
(C) On oxyde du benzèneboronate de
(1R)-cis-5,12-diacétoxy-3-(1,1-éthylènedioxyéthyl)1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacène-diyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) pour <EMI ID=176.1>
3-(1,1-éthylènediocyéthyl)-1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,
11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé sans autre purification.
(D) Le traitement de benzèneboronate de <EMI ID=177.1>
1,2,3,4,6,11-hexagydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de (1R,3R)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est identique au produit obtenu selon l'exemple 2 (D) et qui
<EMI ID=178.1>
utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme décrit dans l'exemple 2 (8).
Exemple 4
(A) D'une manière analogue à celle décri- <EMI ID=179.1> 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on
<EMI ID=180.1>
xanne).
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneboronate <EMI ID=181.1>
1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâ-
<EMI ID=182.1>
+263,1[deg.] (c = 0,5% dans dioxanne).
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=183.1>
hydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux blanchâtres d'un point de fusion de 191-
<EMI ID=184.1> dro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) pour obtenir du benzèneboronate de
<EMI ID=185.1>
droxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux orangés d'un point de fusion de 220-222[deg.]C;
<EMI ID=186.1>
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir du benzèneboronate <EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
trahydroxy-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 182-184[deg.]C;
<EMI ID=190.1>
Le (1S)-cis-3-acétyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) les liqueurs-mères à l'acétate d'éthyle provenant de la première cristallisation du mode opératoire décrit dans l'exemple 2(1) sont secouées avec trois portions de 10 cm<3> d'acide chlorhydrique 5M et avec deux portions de 100 cm<3> de saumure, séchées et évaporées pour donner 1,7 g de résidu solide. On met ce résidu en suspension dans 50 cm<3> d'acétate d'éthyle et la suspension est chauffée au reflux
<EMI ID=191.1>
0,6 g d'acide rac-1',2',3'-tétrahydro-2'-hydroxy-5',8'-
<EMI ID=192.1>
carboxyliques d'un point de fusion de 189-190[deg.]C. On évapore les liqueurs-mères et on reprend le résidu dans de l'oxyde d'éthyle, on filtre et on fait cristalliser le produit pour obtenir 1,12 g d'acide (S)-
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu-
<EMI ID=195.1>
dans dioxanne).
(2) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1(4)., on transforme l'acide précédent en (S)-1 ' ,2' ,3' ,4-tétrahydro-2'-hydroxy-5' ,8'-dimétho-
<EMI ID=196.1>
(3) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (5), à partir de l'ester de méthyle ci-
<EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>
naphtalène% avec un rendement de 52% sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 178-18C[deg.]C;
<EMI ID=199.1>
(4) La cétallisation de la méthyl-cétone précédente d'une manière analogue à celle décrite
<EMI ID=200.1>
dans chloroforme).
(5) On traite le cétal précédent par un mélange d'oxyde mercurique et de chlorure mercurique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple
<EMI ID=201.1>
+14,0[deg.] (c = 0,5% dans chloroforme.
(6) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (8), à partir du composé préparé selon le paragraphe précédent, on obtient du benzèneboronate
<EMI ID=202.1>
dans chloroforme).
(7) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (10), à partir du benzèneboronate ci-
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(8) Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1(11) et (12), à partir du diol précé-
<EMI ID=205.1> <EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
(9) Le traitement du cétal précédent par l'acide chlorhydrique dilué dans du dioxanne d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 (9)
<EMI ID=208.1>
xanne.
Exemple 5
(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A), à partir du rac-cis-3-acé- <EMI ID=209.1>
1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-3acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 262-263[deg.]C.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneborona- <EMI ID=210.1>
5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl-1. 2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 236-238[deg.]C.
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=211.1>
hydro-1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzènebo-
<EMI ID=212.1>
sous la forme de cristaux jaune pâle d'un point de
<EMI ID=213.1>
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=214.1> chlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate
<EMI ID=215.1>
dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 200-
202[deg.]C.
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboro- <EMI ID=216.1>
la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de
<EMI ID=217.1>
comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
<EMI ID=218.1>
comme décrit dans l'exemple 1 (4), sont dissous dans
<EMI ID=219.1>
2,0 g de borohydrure de sodium à la solution. On agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 20 heures. On élimine le solvant par évaporation et on ajoute 100 en? de solution à
10% de chlorure d'ammonium. On traite le mélange par
<EMI ID=220.1>
d'éthyle. Les extraits sont séchés et évaporés pour donner une huile incolore. La cristallisation de cette huile à partir d'acétate d'éthyle/éther de pétrole donne 1,6 g (87�) de rac-1',2',3',4'-tétrahydro-3'-hydro-
<EMI ID=221.1>
ne-2,1'-naphtalène7 d'un point de fusion de 132,5 -
<EMI ID=222.1>
(2) On dissout 1,6 g de rac-1',2',3',4'-
<EMI ID=223.1>
pyridine anhydre et on ajoute 1,5 g d'anhydride acétique à la solution. On abandonne le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on le verse ensuite dans de l'acide sulfurique 5M glacé. Le mélange résultant est traité par extraction à l'acétate d'éthyle, les extraits sont lavés à l'eau et avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchés et évaporés pour donner 1,8 g de rac-3'-acétoxyméthyl-1', 2 ' , 3' , 4 ' -tétrahydro-3' -hydroxy-5 ', 8 -diméthoxyspiro-
<EMI ID=224.1>
huile incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
(3) On ajoute 1,9 g de rac-3'-acétoxy-
<EMI ID=225.1>
cm de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 6,4 g de chlorure mercurique et de 6,4 g d'oxyde mercurique
<EMI ID=226.1>
abandon à la température ambiante pendant 1 heure, on
<EMI ID=227.1>
pression réduite, on ajoute 200 cm<3> de dichlorométhane et on filtre la suspension résultante pour éliminer la matière insoluble. On lave le filtrat avec trois por-
<EMI ID=228.1>
magnésium et on l'évapore pour obtenir un résidu solide. La trituration avec de l'oxyde d'éthyle donne 1,0 g (70%) de rac-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro3-hydroxy-5,8-diméthoxy-1-oxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre d'un point de fusion de 124-
126[deg.]C.
(4) On dissout 1,0 g de rac-3-acétoxy-
<EMI ID=229.1>
y�
oxo-naphtalène dans 100 cm<3> de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute 750 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on élimine le solvant par évaporation. On
<EMI ID=230.1>
et on traite le mélange par extraction par trois portions de 50 cm<3> d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner une huile incolore claire qui est dissoute dans 100 cm<3> d'acétate d'éthyle. On ajoute 500 mg d'acide benzèneboronique et 1 goutte d'acide acétique et la solution résultante est chauffée au reflux pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, 500 mg de benzèneboronate de rac-cis-
<EMI ID=231.1>
lène-,3-diyle cristallisent à partir d'oxyde, d'éthyle sous la forme de cristaux incolores. On évapore les liqueurs-mères et on dissout le résidu dans 50 cm<3> de benzène. Après l'addition de 25 mg d'acide toluène4-sulfonique, on agite la solution à la température ambiante toute une nuit. On lave ensuite la solution
<EMI ID=232.1>
potassium, on la sèche et on l'évapore. La recristallisation à partir d'oxyde d'éthyle donne encore 560 mg du benzèneboronate mentionné ci-dessus. La production totale est de 1.06 g (rendement 81,5%); point de fusion 153-154[deg.]C.
(5) On dissout 1,0 g de benzèneboronate de rac-cis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-5,, 8-diméthoxynaphtalène-1 ,3-diyle dans 6 cm<3> de dichlorométhane contenant 0,5 cm<3> d'acide acétique. On ajou-
<EMI ID=233.1>
sultante est abandonnée à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange dans 50 cm<3> de solution à 5% d'hydrogénocarbonate de potassium et on le traite par extraction par trois portions de 25 cm<3> de dichlorométhane. Les extraits combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour don-
<EMI ID=234.1>
d'hexane. On laisse cristalliser le produit à 4[deg.]C toute une nuit. La filtration donne 600 mg (77,5%)
<EMI ID=235.1>
méthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux
<EMI ID=236.1>
(6) Une solution de 1,1 g de nitrate d'ammonium cérique dans 20 cm<3> d'eau est ajoutée à une solution agitée de 296 mg de rac-cis-3-acétoxymé-
<EMI ID=237.1>
diol dans 20 cm<3> d'acétonitrile. Après agitation à la température ambiante pendant 5 minutes, on verse le mélange dans 200 cm3 d'eau et on le traite par extrac-
<EMI ID=238.1>
Les extraits organiques combinés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés pour donner du raccis-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxonaphtalène-1,3-diol sous la forme d'une gomme orangée
<EMI ID=239.1>
cette solution directement dans l'étape suivante.
(7) La solution obtenue selon le paragraphe précédent est traitée par 0,3 g de trans-1,2diacétoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutène et on chauffe le mélange à 140[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement, on filtre la solution à travers du gel de silice et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir un résidu jaune solide. La trituration avec un mélange acétate d'éthyle/oxyde d'éthyle donne 220 mg (60%)
<EMI ID=240.1>
12-dioxo-naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 222-224[deg.]C.
Exemple 6
(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A), à partir de (iS)-cis -3-acétoxyméthyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol, on obtient du benzèneboronate de (1S)- <EMI ID=241.1>
1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une huile jaune qui est utilisée sans purification supplémentaire.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (B), à partir de benzèneborona- <EMI ID=242.1>
5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle, on obtient du benzèneboronate de (1S)-cis-5,12-diacétoxy-3-acétoxyméthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle sous la forme
de cristaux jaune pâle d'un point de fusion de 256-
<EMI ID=243.1> tétrahydro-1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (C) donne du benzène-
<EMI ID=244.1>
1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cirstaux jaune pâle d'un point de
<EMI ID=245.1>
dans dioxanne).
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=246.1>
6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate
<EMI ID=247.1>
5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme d'une matière semi-solide rouge qui est utilisée sans purification supplémentaire.
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboronate <EMI ID=248.1>
après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant 5% de méthanol dans du toluène, forme des cristaux rouges d'un point de fusion de 201-203[deg.]C;
<EMI ID=249.1>
12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) La réduction de (S)-1',2',3',4'-.
<EMI ID=250.1>
paré comme décrit dans l'exemple 4 (2) 7 par le borohydrure dans du tétrahydrofuranne d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple S (1) donne du (S)-
<EMI ID=251.1>
sous la forme d'une gomme incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
(2) Le composé hydroxyméthyle ci-dessus est traité par l'anhydride acétique dans la pyridine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5 (2) pour donner du (S)-3'-acétoxyméthyl-1',
<EMI ID=252.1>
huile incolore qui est utilisée directement dans l'étape suivante.
(3) Le composé acétoxyméthylé ci-dessus est traité par un mélange de chlorure mercurique
et d'oxyde mercurique d'une manière analogue à celle ,^ décrite dans l'exemple 5 (3) pour donner du (S)-3-acétoxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxy-5,8-diméthoxy1-Dxo-naphtalène sous la forme d'une poudre blanchâtre qui est utilisée dans l'étape suivante sans purification.
( 4) On dissout 2,37 g de la cétone ci-
<EMI ID=253.1>
2,0 g de borohydrate de sodium. Après agitation à
la température ambiante pendant 2 heures, on élimine le solvant par évaporation et on ajoute 100 cm<3> de solution à 10% de chlorure d'ammonium. On soumet le mélange à une extraction par trois portions de 100 cm<3> d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur
du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir une gomme incolore. On dissout cette gomme dans 200
<EMI ID=254.1>
neboronique et 3 gouttes d'acide acétique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure, le solvant est éliminé par évaporation et on ajoute 200 cm<3> de toluène. Après l'addition de 75 mg d'acide toluène-4-sulfonique, on agite la solution à la température ambiante pendant 4,5 heures. On lave la solution avec 50 cm<3>
<EMI ID=255.1>
on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir du benzèneboronate de (S)-3-acétoxy-
<EMI ID=256.1>
diyle brut sous la forme d'un résidu semi-solide que l'on traite d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(5) pour obtenir du (S)-cis-3-acéto-
<EMI ID=257.1>
dans chloroforme).
(5) On traite le diol mentionné cidessus d'une manière analogue à celle décrite dans <EMI ID=258.1>
dans chloroforme).
Exemple 7
(A) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(A), à partir de rac-cis-1.2,3.
<EMI ID=259.1>
la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de
267-270[deg.]C.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(B), à partir de benzèneboronate <EMI ID=260.1>
naphtacènediyle sous la forme de cristaux jaune pâle
<EMI ID=261.1> naphtacènediyle d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(C) donne du benzèneboronate de rac-
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=264.1>
méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(D) donne du benzèneboronate de rac-cis-1,
<EMI ID=265.1>
dioxo-1,3-naphtacènediyle sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 200-217[deg.]C.
(E) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (E), à partir de benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3- <EMI ID=266.1>
3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouges d'un point de fusion de 244-245[deg.]C.
Le rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol utilisé comme matière de départ dans la .partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) 326 mg de rac-1',2',3',4'-tétrahy-
<EMI ID=267.1>
crit dans l'exemple 5(1), sont dissous dans 10 cm<3>
<EMI ID=268.1>
ajoute 400 mg de chlorure de toluène-4-sulfonyle et
on maintient le mélange à 4[deg.]C pendant 20 heures. On verse la solution sur de la glace pilée, on l'acidifie avec de l'acide sulfurique 5-M et on la traite par ex. traction à 1 acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau et ensuite avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de potassium. Après séchage, on élimine le solvant par évaporation pour obtenir une matière solide blanche. La trituration de cette matière solide avec de l'oxyde d'éthyle donne 400 mg
<EMI ID=269.1>
position).
(2) On dissout 200 mg de p-toluène-
<EMI ID=270.1>
méthyle dans 20 cm de tétrahydrofuranne anhydre conte-nant 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3,5 heures sous une atmosphère d'azote. On refroidit la solution et on arrête la réaction par l'addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On élimine le solvant par évaporation et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué. On traite la solution par extraction à l'acétate d'éthyle et les extraits sont lavés à l'eau, séchas et évaporés pour donner une huile incolore qui est cristallisée à partir d'oxyde d'éthyle. On obtient 100 mg (77,5%) de rac-
<EMI ID=271.1>
forme de cristaux incolores d'un point de fusion de
163-165[deg.]C.
(3) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(3), à partir de rac-1',2',3',
<EMI ID=272.1>
qui est utilisé sans purification.
(4) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(4), à partir de rac-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxy-l-oxo-naphtalène, on obtient du benzèneboronate de rac-cis-1,2,3,4-tétrahy-
<EMI ID=273.1>
forme de cristaux incolores d'un point de fusion de
<EMI ID=274.1>
(5) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(5), à partir de benzèneboronate
<EMI ID=275.1>
sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion de 142-144[deg.]C.
(6) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(6) et (8), à partir de rac-cis-
<EMI ID=276.1>
1,3-diol,on obtient du rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro3-méthyl-5,12-dioxonaphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 223-224[deg.]C.
Exemple 8
(A) D'une manière analogue à celle dé- <EMI ID=277.1>
yle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(B) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1(B), à partir de benzèneboronate <EMI ID=278.1>
naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(C) L'oxydation de benzèneboronate de <EMI ID=279.1>
1,3-naphtacènediyle d'une manière analogue à celle dé-
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(D) Le traitement de benzèneboronate <EMI ID=282.1>
méthyl-6,11-dioxo-1,3-naphtacènediyle par le trichlorure de bore d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (D) donne du benzèneboronate de (1S)-
<EMI ID=283.1>
11-dioxo-1,3-naphtacènediyle qui est utilisé dans l'étape suivante sans purification.
(E) D'une manière analogue à celle dé- <EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène. La purification par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant 5% de méthanol dans du toluène pour l'élution donne des cristaux rouges d'un point de fusion de
<EMI ID=286.1>
xanne).
Le (1S)-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1.3-diol utilisé comme matière de départ dans la partie (A) du présent exemple peut être préparé comme suit :
(1) Selon le mode opératoire décrit
<EMI ID=287.1>
crit dans l'exemple 6 (1), on obtient du p-toluènesulfonate de (S)-1', 2', 3', 4'-tétrahydro-3'-hydro-
<EMI ID=288.1>
3'-méthyle sous la forme de cristaux incolores d'un point de fusion au-dessus de 115[deg.]C (décomposition);
<EMI ID=289.1>
(2) La réduction du p-toluènesulfonate ci-dessus par l'hydrure de lithium et d'aluminium selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 6(2)
<EMI ID=290.1>
talène7 sous la forme de cristaux incolores d'un
<EMI ID=291.1>
(c = 0,5% dans chloroforme).
(3) Le composé ci-dessus est traité successivement selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 5(3), (4) et (5), sans purification des produits obtenus, pour donner du (S)-cis-1,2,3,4-tétrahydro-3-méthyl-5,8-diméthoxynaphtalène-1,3-diol sous la forme de cristaux incolores d'un point de fu-
<EMI ID=292.1>
chloroforme).
(4) On traite le diol ci-dessus d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5(6)
<EMI ID=293.1>
dro-3-méthyl-5,12-dioxo-naphtacène-1,3-diol sous la forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de
<EMI ID=294.1>
roforme).
Les exemples suivants illustrent la manière dont les composés de formule 1 peuvent être transformés en glycosides.
Exemple 9
(A) Une solution de 1,0 g de (1S)-cis- <EMI ID=295.1>
hydroxy-6,11-dioxonaphtacène 1-préparé comme décrit
<EMI ID=296.1>
ranne est refroidie à -5[deg.]C et on ajoute 1,0 g de chlorure de 2,3,6-tridéoxy-4-o-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacétamido-alpha-L-lyxopyranosyle. On agite le mélange tandis qu'une solution de 0,48 g de trifluorométhane-
<EMI ID=297.1>
dre est ajoutée en une période de 20 minutes. Après achèvement de l'addition, on ajoute encore 1,0 g du chloro-sucre mentionné ci-dessus et ensuite on ajoute encore 0,48 g de trifluorométhanesulfonate d'argent dans 15 cm<3> d'oxyde d'éthyle anhydre en une période de
20 minutes. On agite le mélange à -5[deg.]C pendant 0,5
<EMI ID=298.1>
10% d'hydrogénocarbonate de potassium et on le traite
<EMI ID=299.1> chlorométhane. Les extraits au dichlorométhane sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une gomme rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle (1 :1,vol/vol) pour l'élution.
En plus de 132 mg de matière de départ dioxonaphtacène n'ayant pas réagi, on obtient 1,4 g de (lS)-cis-3-acé-
<EMI ID=300.1>
cène sous la forme d'une gomme rouge qui est utilisée sans autre purification.
(B) On dissout 1,4 g de (1S)-cis-3-acé- <EMI ID=301.1>
naphtacène dans un mélange de 40 cm<3> de dichlorométhane et de 100 cm<3> de méthanol et la solution résultante
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
à produire une couleur pourpre-brun permanente. Après
10 minutes, la chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste pas de matière de départ. On arrête la réaction par l'addition d'acide acétique pour obtenir une solution de couleur rouge-orangé. On dilue le mélange avec 250 cm<3> d'eau et on le traite par ex-
<EMI ID=304.1>
thane. Les extraits au dichlorométhane combinés sont séchés sur du sulfate de soidum et évaporés pour donner une gomme orangée qui est purifiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélange acétone /dochlorométhane (1:10, vol/vol) pour l'élution. La cristallisation à partir d'acétone/oxyde d'éthyle donne 0,9 g de
<EMI ID=305.1> <EMI ID=306.1>
sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un
<EMI ID=307.1>
(c = 0,1% dans chloroforme).
(C) On dissout 0,8 g de (iS)-cis- <EMI ID=308.1>
mélange de 100 cm3 de dichlorométhane et de 50 cm3
<EMI ID=309.1>
ajoute une solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de sodium de manière à produire une couleur pourpre foncé.
On laisse revenir la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 2-2,5 heures environ jusqu' à ce que la chromatographie sur couche mince indique qu'il ne reste pas de matière de départ. On arrête
la réaction par l'addition d'acide acétique pour rétablir la couleur rouge-orangé, on dilue la solution résultante avec 250 cm<3> d'eau et on la traite par ex-
<EMI ID=310.1>
thane. Les extraits au dichlorométhane combinés sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une matière solide orangée. La cristallisation
à partir de tétrahydrofuranne/oxyde d'éthyle donne
<EMI ID=311.1>
dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-oran-
<EMI ID=312.1>
+151,6[deg.] (c = 0,1% dans chloroforme).
(D) On dissout 500 mg de (iS)-cis- <EMI ID=313.1>
hydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène dans 50 cm<3> de solution aqueuse 0,1M d'hydroxyde de sodium et on agite la solution à la température ambiante pendant
45 minutes. On règle la solution au pH 8-9 par l'ad-
<EMI ID=314.1>
et ensuite on la traite par extraction plusieurs fois avec du dichlorométhane contenant 10% d'éthanol jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores.
Les extraits combinés sont lavés à l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner une matière solide rouge. Cette matière solide est dissoute dans 10 cm<3> de dichlorométhane contenant 2 cm<3> de
<EMI ID=315.1>
de solution méthanolique 0,25M d'acide chlorhydrique tout en brassant et on concentre la solution à environ 5 cm<3>. Après précipitation par l'addition de
50 cm<3> d'oxyde d'éthyle anhydre, filtration, lavage du résidu de filtration avec de l'oxyde d'éthyle et séchage sous vide, on obtient 455 mg de chlorhydrate
<EMI ID=316.1>
hydroxy-3-hydroxyméthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme d'une matière solide rouge-orangé d'un point
<EMI ID=317.1>
<EMI ID=318.1>
Exemple 10
<EMI ID=319.1> <EMI ID=320.1>
8(E�7, on obtient, après cristallisation à partir de
<EMI ID=321.1>
trihydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de 225- <EMI ID=322.1>
(B) Le produit obtenu selon le paragraphe précédent est traité selon le mode opératoire dé- <EMI ID=323.1>
hydroxy-3-méthyl-6,11-dioxonaphtacène sous la forme de cristaux rouge-orangé d'un point de fusion de
<EMI ID=324.1>
roforme).
(C) Le produit obtenu selon le paragraphe précédent est traité selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 9(D) pour donner du chlorhydrate <EMI ID=325.1> dans méthanol).
The present invention relates to naphthacene derivatives. More particularly, it relates to a process for the preparation of hexahydronaphthacene derivatives and some of these derivatives themselves.
The invention also relates to new intermediate products obtained in this process and to their preparation.
The hexahydronaphthacene derivatives obtained according to the present invention are compounds
of the general formula
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
or an esterified carboxy group or a group of the formula
<EMI ID = 3.1>
in which R2 and R3 together form an oxo group or a protected oxo group and X represents a hydrogen atom or a hydroxy or acyloxy group, or
<EMI ID = 4.1>
where n is 1 or 2 and Y represents a hydrogen atom or an alkyl or acyl group.
As used in the present description, the expression "lower alkyl" denotes a straight or branched chain alkyl group which preferably contains 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-
<EMI ID = 5.1>
can be here any oxo group protected under
the form of a ketal or a thioketal, especially a ketal alkylene or a thioketal alkylene. An esterified carboxy group can be an alkoxycarbonyl group
(for example methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), an aryloxycarbonyl group (for example phenoxycarbonyl) or an aralkoxycarbonyl group (for example benzyloxycarbonyl, etc.). The methoxy-carbonyl group is the preferred alkoxycarbonyl group. An acyl group or the acyl portion of an acyloxy group can be derived from an alkanecarboxylic acid (for example acetic acid, propionic acid, etc.), from an aromatic carboxylic acid (for example benzoic acid, etc.), or an araliphatic carboxylic acid (for example phenylacetic acid, etc.). An aryl group can
be, for example, phenyl, substituted phenyl (e.g. methoxyphenyl), pyridyl. etc.
According to the present invention, the derivatives
<EMI ID = 6.1>
prepared by submitting a compound of the general formula
<EMI ID = 7.1>
in which R has the meaning indicated above and Ar represents an aryl group, at a transesterification with a 1,3-diol.
The transesterification mentioned above can very well be carried out by reacting a compound of formula II with an excess of a 1,3-diol in the presence of an acid. An especially preferred 1,3-diol is 2-methyl-2,4-pentanediol. Among the acids which can be used, lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid, etc. are preferred. The reaction is conveniently carried out in the presence of an inert organic solvent (for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, etc.) and in the vicinity of room temperature.
The compounds of formula II above can be prepared, also according to the present invention, by deacylating a compound of the general formula
<EMI ID = 8.1>
in which R and Ar have the meaning indicated above and R represents an acyl group.
<EMI ID = 9.1>
mule III is preferably performed using
boron trichloride in an inert organic solvent (for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, etc.) and at a low temperature
(for example around -10 [deg.] C). The deacylation can also be carried out by treatment with an aqueous acid or an aqueous base under conventional conditions.
The compounds of formula III above can be prepared, also according to the present invention, by oxidizing a compound of the general formula
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
above, with a chromic oxidizing agent under anhydrous conditions.
A preferred chromic oxidizing agent for use in the preceding oxidation is the trio- <EMI ID = 12.1> fered, this oxidation is carried out in the presence of a mixture of an appropriate anhydrous carboxylic acid and the corresponding anhydride (for example a mixture of glacial acetic acid and acetic anhydride). This oxidation can be carried out at a temperature between approximately room temperature and
60 [deg.] C approximately, preferably at room temperature approximately.
<EMI ID = 13.1>
can also be prepared, according to the present invention, by catalytically hydrogenating a compound of the general formula
<EMI ID = 14.1>
in which R and Ar have the meaning indicated above, under acylating conditions.
Catalysts which can be used in the catalytic hydrogenation of a compound of formula V are noble metal catalysts such as, for example, palladium, platinum, ruthenium, rhodium, etc. The catalyst can be deposited on a suitable support material (for example palladium on carbon, etc.). The acylating conditions are obtained by conducting the catalytic hydrogenation in the presence of an appropriate acylating agent, preferably a carboxylic acid anhydride such as acetic anhydride, etc. A tertiary inorganic base is conveniently present in the mixture as an acid scavenger. Among the tertiary organic bases which can be used are tri-lower alkylamines such as triethylamine, pyridine, collidine, etc. Pyridine is the preferred tertiary organic base.
The catalytic hydrogenation is advantageously carried out
<EMI ID = 15.1>
risk.
The compounds of formula V above can be prepared, also according to the present invention, by reacting a compound of the general formula
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
high, with aromatic boronic acid.
The reaction of a compound of formula VI with an aromatic boronic acid is preferably carried out in an inert organic solvent. The preferred solvents are aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Among the aromatic boronic acids which can be used in this reaction, benzeneboro- acid
<EMI ID = 18.1>
other aromatic boronic acids such as tolueneboronic acid, xyleneboronic acid, methoxybenzeneboronic acid, nitrobenzeneboronic acid, pyridineboronic acid, etc. It is convenient to carry out this reaction in the presence of a catalytic amount of a carboxylic acid, preferably a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, etc. The reaction is advantageously carried out at an elevated temperature, suitably at the reflux temperature of the reaction mixture.
It will be understood that, depending on the conditions used in the execution of the operating steps described above, certain substituents included in the definition of R can be transformed into different substituents. So, for example, an acyloxy group can be -hydroxyl to a hydro-
<EMI ID = 19.1>
acyloxy or a protected oxo group can be transformed into an oxo group. When such transformations occur and the initial substituent is required in the product, this substituent can be regenerated by methods known per se after the execution of the particular operating step or at an appropriate later stage in the process. 'together.
The compounds of formula VI above can be prepared, for example, as shown
<EMI ID = 20.1>
meaning indicated above and R represents an acyloxy group.
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
According to the scheme of principle I, a compound of formula VII is transformed into a compound of formula VIII by treatment with ceric ammonium nitrate. This treatment is advantageously carried out in a mixture of water and an organic solvent miscible with water (for example acetonitrile, etc.). This treatment is advantageously carried out near room temperature.
A compound of formula VIII is then transformed into a compound of formula IX by reaction with a trans compound of the general formula
<EMI ID = 23.1>
in which R5 has the indicated meaning more
high.
The reaction of a compound of formula
VIII with a trans compound of formula X to give
a compound of formula IX is suitably carried out in an inert organic solvent, especially an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene. It is preferred to carry out this reaction at an elevated temperature, conveniently at the reflux temperature of the reaction mixture. If desired, the reaction can be carried out under the atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon.
Then removed 2 moles of the carboxylic acid R5H from a compound of formula IX by heating or treatment with a base, and thus obtaining
a compound of formula VI. Heating a compound
of formula IX is preferably carried out in an inert organic solvent. Among the solvents which can be used for this purpose, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene are preferred.
The heating is preferably carried out at the reflux temperature of the mixture. If desired, the heating can be carried out under an atmosphere of inert gas such as nitrogen or argon. Preferably, a compound of formula IX is heated in situ; that is to say without being isolated from the environment in which it was prepared. The treatment of a compound of formula IX with a base can be carried out using an inorganic base or an organic base. It is preferred to carry out this treatment using an inorganic base, in particular an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, in a lower alkanol (for example methanol or ethanol). This treatment is conveniently carried out near room temperature.
The compounds of formula VII above can be prepared, themselves, from a cis / trans compound corresponding to formula VII. Thus, such a cis / trans compound can be treated with an aromatic boronic compound to give a mixture of the cis-ester of boronic acid and unchanged trans diol. This mixture can be separated and the cis-ester of boronic acid can be converted into the cis diol. treatment with an aromatic boronic acid such as one of those mentioned above, preferably benzeneboronic acid, is conveniently carried out in an inert organic solvent such as ethyl acetate at an elevated temperature, in a manner suitable for the reflux temperature of the mixture and optionally under an atmosphere of inert gas such as nitrogen or argon.
The separation of the boronic acid cis-ester from the trans diol can be carried out by chromatography, suitably on a gel. silica. The cis-ester of a-
<EMI ID = 24.1> boronic cide is conveniently transformed into cis
corresponding diol by treatment with an acid, preferably an organic carboxylic acid such as acid
<EMI ID = 25.1>
such as 2-methyl-2,4-pentanediol. The treatment is conveniently carried out in an inert organic solvent, preferably a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, and at room temperature.
A trans diol can be converted into a corresponding cis-ester of boronic acid, which, in turn, can be converted into a corresponding cis diol. The transformation of the trans diol into the cis-ester of boronic acid can be carried out by treatment with an aromatic boronic acid such as one of those mentioned above, preferably benzeneboronic acid, in the presence of an organic sulfonic acid, of preferably an aromatic sulfonic acid such as toluene-4-sulfonic acid. This treatment is advantageously carried out in an inert organic solvent, preferably an aromatic hydrocarbon such as benzene, near room temperature. This boronic acid cis-ester obtained can then be transformed into the corresponding cis-diol as described above.
The diagram of principle II below il-
<EMI ID = 26.1>
dant to the formula VII in which R represents a group of formula (a) above where R <2> and R <3> together represent an alkylenedioxy group and X represents a hydrogen atom. In this schematic diagram,
<EMI ID = 27.1>
dioxy, especially the ethylenedioxy group, and R6 and
<EMI ID = 28.1>
especially the ethylenedithio group.
Schematic diagram II
<EMI ID = 29.1>
According to the scheme of principle II, a compound of formula IX prepared, for example, as described below, is treated with an alkylene glycol, preferably ethylene glycol, in the presence of toluene-4-sulfonic acid to give a compound of formula XII. This treatment can be carried out under the same conditions as described below with regard to the transformation of a compound of formula XIV into a compound of formula XV.
A compound of formula XII is then transformed into a compound of formula XIII by treatment with a mercuric salt, preferably a mixture
mercuric chloride and mercuric oxide. This treatment is conveniently carried out in an inert organic solvent miscible with water such as an alkanol.
(e.g. methanol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, etc., or in a mixture of such solvents
which can also contain water. The treatment is preferably carried out at room temperature.
A compound of formula XIII is then reduced in a manner known per se to give
<EMI ID = 30.1>
this reduction using an alkali metal borohydride, preferably lithium borohydride,
in a usual inert organic solvent such as tetrahydrofuran. Conveniently, this reduction is carried out at room temperature. If desired, the reduction can be carried out under an atmosphere of inert gas such as nitrogen or argon.
The compounds of formula XI in the scheme of principle II can be prepared as indicated in the scheme of principle III below in
<EMI ID = 31.1>
top, R 10 represents an esterified carboxy group and
<EMI ID = 32.1>
dioxy, especially the ethylenedioxy group.
Schematic diagram III
<EMI ID = 33.1>
According to the scheme of principle III, a compound of formula XIV, which is a known compound or analog of a known compound, is transformed into a compound of formula XV in a manner known per se for the ketalization of an oxo group. This ketalization can be carried out, for example, using an appropriate alcohol in the presence of toluene-4sulfonic acid and in the presence of a suitable inert organic solvent such as an aromatic hydrocarbon (for example benzene, toluene, etc.) at a high temperature (for example at the reflux temperature of the reaction mixture).
A compound of formula XV is transformed into a compound of formula XVI by first forming the lithium enolate of a compound of formula XV and then treating the enolate with diperoxo-oxohexamethylphosphoramidomolybdenum (VI) pyridine (MoOe.py .HMPT)
or by oxygen in the presence of a trialkyl phosphite.
The transformation of a compound of formula XV into a lithium enolate is carried out in a manner known per se; for example using
<EMI ID = 34.1>
inert like tetrahydrofuran at a low temperature (for example at -78 [deg.] C).
The lithium enolate is then treated, preferably in situ. by diperoxo-oxohexamethylphosphoramidomolybdenum (VI) pyridine, conveniently at a temperature between about room temperature and -78 [deg.] C, or by oxygen in the presence of a trialkyl phosphite (for example triethyl phosphite) , suitably by passing oxygen gas through a mixture of the trialkyl enolate and phosphite in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran at a low temperature (eg -78 [deg.] C) .
A compound of formula XVI is then transformed into a compound of formula XVII. All of a-
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
placed by an alkylenedithio group, especially the ethylenedithio group. This replacement can be accomplished by treating the alkylenedioxy substituted compound with a suitable alkanedithiol (eg ethanedithiol) in the presence of boron trifluoride etherate. This treatment is suitably carried out in an inert organic solvent such as a halogenated hydrocarbon (for example dichloromethane) at a temperature of about 0 [deg.] C. The resulting compound is then transformed into a beta-ketosulfoxide of formula XVII by treatment with an alkali metal salt of dimethyl sulfoxide. This treatment is preferably carried out using the sodium salt of dimethylsulfoxide in an inert organic solvent (for example tetrahydrofuran) at approximately 0 [deg.] C.
A compound of formula XVII is then transformed into a compound of formula XI by treating
<EMI ID = 37.1>
a temperature between 10 and 20 [deg.] C approximately.
If desired, this treatment can be carried out under an atmosphere of inert gas such as nitrogen or argon.
Cis / trans compounds corresponding to
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
example, by reducing a compound of the general formula
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
described above, in a manner known per se, to obtain a compound of the general formula
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
above, optionally by etherifying or suitably acylating a compound of formula XIX to obtain a compound of the general formula
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
above and Y 'represents an alkyl or acyl group, by treating a compound of formula XIX or XX with a mercuric salt so as to obtain a compound of the general formula
<EMI ID = 46.1>
in which Y has the meaning indicated above, and by reducing a compound of formula XXI.
Reduction of a compound of formula XVIII, which can be prepared as described above at
<EMI ID = 47.1>
killed, for example, using an alkali metal borohydride such as sodium borohydride in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, etc.
The optional etherification of a compound of formula XIX can be carried out in a manner known per se; for example, with an alkyl halide (for example methyl iodide) in the presence of a base (for example sodium hydride), and in an inert organic solvent such as dioxane,
tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc. The optional acylation of a compound of formula XIX can also be carried out in a manner known per se.
The treatment of a compound of formula XIX or XX with a mercuric salt can be carried out in a manner analogous to that described above with regard to the transformation of a compound of formula XII into a compound of formula XIII.
The reduction of a compound of formula XXI can be carried out in a manner analogous to that described above with regard to the reduction of a compound of formula XIII to give a compound of formula VIIa.
The cis / trans compounds corresponding to
<EMI ID = 48.1>
of formula (b) in which n is 2 and Y represents a hydrogen atom can be prepared, for example, by first transforming a compound of formula XIX into a compound of the general formula
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
above and Z represents a (lower alkyl) sulfonyl or arylsulfonyl group.
This transformation can be carried out in a manner known per se; for example,
<EMI ID = 51.1>
fonyl (for example methanesulfonyl chloride) or, preferably, with arylsulfonyl chloride
(e.g. toluene-4-sulfonyl chloride) in the presence of an appropriate base (e.g. a tertiary amine such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) and at a low temperature (e.g. 0-5 [ deg.] C).
In the next step, a compound of formula XXII is treated with an alkali metal cyanide to give a compound of the general formula
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1> above. This processing is carried out in a known manner; for example by using potassium cyanide in aqueous dimethylsulfoxide or dimethylformamide.
A compound of formula XXIII is then hydrolyzed to give a compound of the general formula
rale
<EMI ID = 54.1>
in which R6 and R7 have the meaning indicated above. This hydrolysis is carried out in a manner known per se for the hydrolysis of nitriles to the corresponding acids; for example, using an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide in an aqueous lower alkanol such as aqueous ethanol.
A compound of formula XXIV is then reduced to give a compound of the general formula
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
upper. This reduction can be carried out in a manner known per se for the reduction of carboxylic acids to corresponding alcohols. Thus, for example, the reduction can be carried out in use.
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
for example lithium aluminum hydride) in an inert organic solvent (for example tetrahydrofuran, dioxane, etc.). Again, for example, reduction can be accomplished using diborane. In some cases, it may be advantageous to transform a compound of formula XXIV into an ester
(e.g. methyl ester) before reduction.
A compound of formula XXV is then optionally subjected to etherification or acylation, treatment with a mercuric salt and reduction in a manner analogous to that described above to give a cis / trans compound corresponding to formula VII in which R represents a group
of formula (b) in which n is 2.
Cis / trans compounds corresponding to formula VII in which R represents a group
<EMI ID = 59.1>
sant a compound of formula XXII with an alkali metal hydride and aluminum such as lithium aluminum hydride in a known manner and then carrying out a treatment with a mercuric salt and a reagent
<EMI ID = 60.1>
corresponding to formula VII in which R represents
<EMI ID = 61.1>
be prepared in a similar manner from corresponding omega - ((lower alkyl) sulfonyloxy or arylsulfonyloxy) - (lower alkyl) compounds. For example, from a (lower alkyl) sulfonate or from an arylsulfonate derived from a compound of formula XXV, a cis / trans compound corresponding to formula VII in which R represents an ethyl group can be obtained. Alternatively, this (lower alkyl) sulfonate or arylsulfonate can undergo chain extension according to the procedure described above (for example by means of a nitrile, an acid and an alcohol). This extension of
<EMI ID = 62.1>
The compounds of formulas I, II, III, IV, V and VI above can exist not only in a racemic form, but also in an optically active form. It should be understood that the invention encompasses not only racemates, but also optical isomers. A racemate can be split into its optical isomers according to the techniques themselves known. For example, a compound in which R represents an esterified carboxy group (for example by treatment with an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide) and the acid can be resolved by salt formation with a suitable base such as brucine. An optically active acid thus obtained can then be esterified to give a corresponding optically active ester.
It should be noted that when an optically active starting material is used in the process according to the present invention, the optical configuration is preserved during the entire reaction sequence, thus allowing the preparation of isomers of a specific chirality at the center chiral or at the chiral centers present.
The compounds of formula I above (as long as R2 and R3 together represent a protected oxo group when X represents a hydrogen atom or a hydroxy group) and the compounds of formulas II, III and IV above also form part of the present invention
<EMI ID = 63.1>
useful as intermediate chemicals; for example, in the preparation of other tetracyclic compounds having antibiotic activity or anti-tumor activity. Thus, for example, the compounds of formula I can be transformed into compounds of the general formula
<EMI ID = 64.1>
in which R represents a lower alkyl or carboxy group, a group of formula (a) above where R <2> and R <3> together form an oxo group and X represents a hydrogen atom or a hydroxy group or a group of formula (b) above where Y represents a hydrogen atom
<EMI ID = 65.1>
each a hydrogen atom or one of them represents a hydrogen atom and the other represents a hydroxy group; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The transformation of compounds of formula I into compounds of formula XXVI and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which are partially known and partially new, can be carried out as described in the following examples or in a similar manner.
The following examples illustrate the present invention.
<EMI ID = 66.1> (A) A solution of 760 mg (2 mmol) of <EMI ID = 67.1>
dro-5,12-dioxonaphtacene-1,3-diol and 244 mg (2 mmol) of benzeneboronic acid in a mixture of 150
<EMI ID = 68.1>
is stirred and heated at reflux for 1 hour. The mixture is allowed to cool and the solvent is removed by evaporation to obtain a yellow residue. We grind
<EMI ID = 69.1>
to obtain 830 mg (89%) of rac-cis3- (1,1-ethylenedioxyethyl) benzeneboronate -1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12dioxc-1,3-naphtacene-diyl under the form of a bright yellow solid with a melting point of 239-
241 [deg.] C.
(B) 830 mg (1.78 mmol) of <EMI ID = 70.1>
1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3-naphtacènediyle
<EMI ID = 71.1>
20 cm <3> acetic anhydride. 10% palladium-on-carbon is added and the mixture is hydrogenated at room temperature and at atmospheric pressure for 0.5 hour. The catalyst is removed by filtration.
<EMI ID = 72.1>
methane. The resulting solution is washed with three 200 cm portions <3> of water, it is dried over anhydrous sodium sulphate, it is filtered and it is evaporated. The residue is triturated with ethyl oxide and filtered to obtain 970 mg (99%) of rac-cis-5,12-diacetoxy-3- (1,1-ethylenedioxyethyl) benzeneboronate -1.23 , 4-tétrahydro-1,3-naphtacènediyle in the form of a pale yellow solid with a melting point of 282-
<EMI ID = 73.1>
melting point is brought to 287-292 [deg.] C.
(C) 331 mg (0.6 mmol) of rac-cis-5,12-diacetoxy-3- (1,1-ethyl-lenedioxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 benzeneboronate are dissolved, 3-naphthacenediyl in a mixture of 18 cm <3> glacial acetic acid and
<EMI ID = 74.1>
(2.4 mmol) of finely ground chromium dioxide and the mixture is stirred at room temperature for
16 hours. Then pour the mixture into 250 cm <3> and the resulting solution is treated by extraction with two 200 cm portions <3> of dichloromethane. The combined dichloromethane extracts are evaporated and the residue is triturated with ethyl oxide and
the filter to obtain 110 mg of benzeneborate rac-
<EMI ID = 75.1>
the form of a pale yellow solid with a melting point of 210-220 [deg.] C. The concentration of the ethyl oxide liquor makes a second harvest weighing 100 mg. The total amount of product obtained is 210 mg (yield 60%).
(D) A solution of 100 mg (0.17 mmol) of rac-cis-5,12-diacetoxy-3- (1,1ethylenedioxyethyl) -1,2,3,4,6,11-hexahydro-6 benzeneboronate , 11-dioxo-1,3-naphtacenediyl in 20 cm <3> of dichloromethane is stirred and cooled to -78 [deg.] C. A solution of 125 mg of boron trichloride in 5 cm is added <3> of dichloromethane, the mixture is stirred and allowed to warm - 10 [deg.] C in a period of 1 hour. We <EMI ID = 76.1>
2M iced drique and we separate the layers. Wash the organic layer with 20 cm <3> of water, we dry it on
anhydrous sodium sulfate, we filter it and oh evapo-
<EMI ID = 77.1>
of ethyl and filtration is carried out to obtain
60 mg (77)) of rac-cis-3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3naphthacenediyl benzeneboronate under the shape of a bright red solid material with a melting point of 215-223 [deg.] C.
(E) Dissolve 45 mg (0.10 mmol) of <EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
and the resulting solution is stirred at room temperature for 40 hours. The solution is then washed with three 15 cm portions <3> of water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is removed by evaporation. The oily crystalline residue is triturated with ethyl oxide and filtration is carried out to obtain 25 mg (69%) of rac-cis-3acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro-1, 3,5,12-tetrahydroxy-6,
11-dioxonaphthacene in the form of a bright red solid with a melting point of 125-130 [deg.] C. After recrystallization from a mixture of dichloromethane and ethyl ether, the melting point is brought to 172-176 [deg.] C.
<EMI ID = 81.1>
used as starting material in part (A) of this example can be prepared as follows:
(1) 40 g of rac-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-4-oxonaphthalene-2-carboxylate are added to a mixture of 800 cm <3> toluene, 800 cm <3>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
for 24 hours using a Dean-Stark trap. The solution is cooled in an ice water bath and washed with three 124 cm portions <3> solution
<EMI ID = 84.1>
brine, dried and the solvent evaporated. The residue is taken up in 200 cm <3> of methanol at 70 [deg.] C and 0.5 g of a 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil is added. The solution obtained is allowed to cool to room temperature and then cooled in an ice-water bath for 2 hours. The crystalline product is separated by filtration;
washed with cold methanol and dried under vacuum. We obtain
<EMI ID = 85.1>
methyl hydro-5,8-dimethoxynaphthalene-e-carboxylate in the form of colorless crystals with a melting point of 133-134 [deg.] C.
(2) (a) To a solution of 84 cm <3> of diisopropylamine in 250 cm <3> of tetrahydrofuran to
-78 [deg.] C under argon, add a solution of n-butyl- <EMI ID = 86.1>
stir the mixture for 10 minutes and then quickly add a solution of 12.32 g of 4,4-ethylene-
<EMI ID = 87.1>
anhydrous. The mixture is maintained at -78 ° C. while stirring for 50 minutes and then 27.8 g of finely ground diperoxo-oxohexamethylphosphoramidomolybdenum (VI) pyridine are added. After another 80 minutes,
<EMI ID = 88.1>
minutes before adding 400 cm of water. After 10 minutes, most of the tetrahydrofuran is removed in vacuo and the aqueous residue is treated, for example
<EMI ID = 89.1>
thyle. The combined ethyl acetate extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to give an oil which is purified by chromatography on silica gel using an ethyl acetate / hexane mixture (1: 1 in flight / flight) for elution. After elution of 1.57 g of starting material, 7.51 g (58%) of rac-4,4-ethylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8 are obtained. -dimethoxynaphthalene-2-carboxylate in the form of colorless crystals of a <EMI ID = 90.1>
(2) (b) A solution of the lithium enolate of methyl rac-4,4-ethylenedioxy-1,2,3,4-tetrahydro5,8-dimethoxy-naphthalene-2-carboxylate is prepared in tetrahydrofuran as described in part (2) (a) above from 9.84 g of rac-4,4-ethylenedioxyl-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxy-naphthalene-2-carboxylate methyl. The enolate is added over a period of 5 minutes at -78 [deg.] C
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
through which a rapid current of oxygen is passed. The oxygen flow is maintained for
50 minutes and the temperature is maintained at -78 [deg.] C. The reaction is then stopped by the addition of 8.8 cm <3> acetic acid. We remove the cooling bath <EMI ID = 93.1>
After another 20 minutes, most of the tetrahydrofuran is evaporated and the product is extracted into four 100 cm portions of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with
200 cm <3> of a 10% aqueous solution of potassium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated to give a yellow oil which is dissolved in 130 cm of ether and left to crystallize-
<EMI ID = 94.1>
methyl xy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroxy-5,8-dimethoxy-naphthalene-2-carboxylate in the form of colorless crystals with a melting point of 74-75 [deg.] C .
(3) 10 g of rac-4,4-ethylè- are dissolved
<EMI ID = 95.1>
methyl lene-2-carboxylate in 30 cm <3> of dichloromethane and the solution is cooled to 0 [deg.] C. We add
<EMI ID = 96.1>
boron trifluoride therat. The mixture is stirred at 0 [deg.] C for 15 minutes and then poured into 200
<EMI ID = 97.1>
three 50 cm portions <3> 5% sodium hydroxide solution and evaporated to obtain a yellow oil which is taken up in 200 cm <3> methanol. We add
<EMI ID = 98.1>
stir the resulting solution at room temperature for 1.5 hours. Most of the methanol is then evaporated, the residue is diluted with 250 cm <3>
<EMI ID = 99.1>
ether. The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and the precipitated oil is left to solidify. The product is collected by filtration, washed with water until it is free of acid and dried. The crude acid is purified by setting
<EMI ID = 100.1>
at reflux for 30 minutes. The mixture is cooled and the product is collected by filtration after 24 hours. 7.0 g (66.5%) of 1 ', 2', 3 'acid are obtained -
<EMI ID = 101.1>
form of colorless crystals with a melting point of
189-189.5 [deg.] C.
(4) 20 g of acid are suspended
<EMI ID = 102.1>
piro., rl, 3-dithionale-2. 4 <1> -naphthalery7-2 <1> -carboxylic
<EMI ID = 103.1>
boron fluoride / methanol. The mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours to obtain
<EMI ID = 104.1>
methanol by evaporation and the remaining solution is poured into 400 cm 3 of dichloromethane. The organic solution is washed with 500 cm <3> solution water to
10% potassium hydrogen carbonate and 200 cm <3> brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent is removed to obtain 24 g of a yellow gum. The crystallization of this gum from ethyl oxide / hexane gives 19.5 g (95.5%) of rac-
<EMI ID = 105.1>
methyl late with a melting point of 103.5-104 [deg.] C.
(5) 2.55 g of a 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil are added at 30 cm <3> anhydrous dimethyl sulfoxide stirred under nitrogen. The mixture is stirred at 700C until the evolution of hydrogen ceases. After cool down
<EMI ID = 106.1>
hydra. In a period of 10 minutes, add drop
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
acidified to pH 3 with hydrochloric acid. The solution is treated by extraction with five 100 cm portions <3> of dichloromethane. The combined chloromethane extracts are washed with 200 cm <3> of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give an orange solid. Trituration of this solid material with a mixture of ethyl acetate and ethyl oxide gives 3.5 g of crude beta-ketosulfoxide under
the form of a buff-colored solid material which is used without further purification.
<EMI ID = 109.1>
crude obtained as described in the previous paragraph in 150 cm <3> of tetrahydrofuran containing 15 because of water. The solution is stirred under nitrogen and cooled to 12 [deg.] C. We add aluminum amalgam
(prepared from 3.5 g of aluminum foil) and the mixture is stirred for 2 hours while maintaining the temperature at 12-15 [deg.] C. The mixture is then filtered and the tetrahydrofuran is evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate, the solution is washed with water, dried and evaporated to obtain a solid, cream-colored material. Recrystallization from dichloromethane / ethyl oxide gives 2.5 g (66%) of rac-3'-acetyl-1 ', 2', 3 ', 4'-t
<EMI ID = 110.1>
lane-2,1'-naphthalene7 in the form of colorless crystals with a melting point of 152.5-153 [deg.] C.
(6) 2.0 g of rac-3'-acetyl1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5', 8'-dimethoxys- are dissolved.
<EMI ID = 111.1>
benzene containing 15 cm <3> ethylene glycol, 80 mg
<EMI ID = 112.1>
heat the mixture at reflux for 6 hours using a Dean-Stark water separator and then cool it to room temperature. We wash the
<EMI ID = 113.1>
10% potassium hydrogen carbonate and two 100 cm portions <3> of water, it is dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain a white foam. Trituration with ethyl oxide gives rac-3 '- (1,1-ethylenedioxyethyl) -1', 2 ', 3', 4'-tetra-
<EMI ID = 114.1>
2,1'-naphthalene7 in the form of colorless crystals with a melting point of 162.5-163 [deg.] C.
(7) 2.0 g of rac-3 '- (1,1-ethylenedio-
<EMI ID = 115.1>
20 cm of tetrahydrofuran are added over a period of 10 minutes to a suspension of 6.4 g of mercury oxide.
<EMI ID = 116.1>
methanol and 18 cm <3> of water. The resulting suspension is stirred at room temperature for 1.25 hours and then removed about 100 cm <3> solvent by
<EMI ID = 117.1>
of dichloromethane and the solution obtained is filtered to remove the insoluble mercury salts. The filtrate is washed with three 200 cm portions <3> of water, it is dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain a solid residue. Trituration with ethyl oxide gives 1.42 g (89%) of rac-3- (1,1ethylenedioxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5,8dimethoxy-1- oxo-naphthalene in the form of a powder
<EMI ID = 118.1>
dimethoxy-1-oxo-naphthalene in 32 cm <3> anhydrous tetrahydrofuran and 1.2 g of lithium borohydride are added. The obtained mixture is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 3.5 hours and then another 400 mg of lithium borohydride is added. After 30 minutes, the solvent is evaporated and the residue is taken up in 100 cm <3> ethyl acetate
<EMI ID = 119.1>
monium. The aqueous layer is treated by extraction
<EMI ID = 120.1>
combined extracts are washed with brine, dried and
<EMI ID = 121.1>
anhydrous ethyl acetate and 1.8 g of benzeneboronic acid and 10 drops of acetic acid are added. The mixture is heated to reflux in a nitrogen atmosphere for 1 hour, cooled, washed with a 10% solution of sodium hydrogencarbonate, dried and evaporated. The product is separated on a column of silica gel (2.5 cm × 20 cm) using a hexane / ethyl acetate / - (1: 1), frac-
<EMI ID = 122.1>
then ethyl acetate. 4.3 g (55%) benzene- <EMI ID = 123.1>
tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalene-1,3-diyl with a melting point of 149-149.5 [deg.] C are obtained from the fractions 2-8 and 1.8 g (29.5%) of rac-trans-3- (1,1-
<EMI ID = 124.1>
naphthalene-1,3-diol with a melting point of 125.5-
126 [deg.] C is obtained from fractions 10-16.
(9) 62 mg of rac-trans-3- are dissolved
(1,1-ethylenedioxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalene-1,3-diol and 30 mg of benzenebo-
<EMI ID = 125.1>
toluene-4-sulfonic acid with stirring. The resulting mixture is left at room temperature overnight and is then washed with 5 cm. <3> 10% potassium hydrogen carbonate solution. After drying, the solvent is evaporated off and the residue is triturated with an ethyl oxide / hexane mixture to obtain 63 mg (79.5%) of rac-cis-3- benzeneboronate
<EMI ID = 126.1>
thoxynaphthalene-1,3-diyl which is identical to the compound obtained according to the preceding paragraph.
(10) 4.3 g of benzeneborona are dissolved
<EMI ID = 127.1>
dichloromethane containing 1 cm <3> acetic acid. We add 22 cm <3> of 2-methyl-2,4-pentanediol and the resulting solution is left at room temperature for 30 hours. We pour the mixture into
<EMI ID = 128.1>
potassium and it is processed by extraction with four 100 cm portions <3> of dichloromethane. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to give a colorless oil which is dissolved
<EMI ID = 129.1>
leaves the product to crystallize at 4 [deg.] C overnight.
The product is collected and dried under vacuum to give 2.65 g (79%) of rac-cis-3- (1,1-ethylenedioxyethyl) -
<EMI ID = 130.1>
with a melting point of 127-127.5 [deg.].
(11) A solution of 7.33 g of ceric ammonium nitrate in 100 cm <3> of water is added over a period of 5 minutes to a stirred solution of 2.06
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
acetonitrile. After another 5 minutes, the mixture is poured into 500 cm of water and the product is extracted with six 150 cm portions <3> of dichloromethane. The combined dichloromethane extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to give 2.0 g
<EMI ID = 133.1>
xahydro-5,8-dioxonaphthalene-1,3-diol in the form of an orange gum which is dissolved in 150 cm <3> of xylene and used directly in the next step.
(12) 2.5 g of trans-1,2-diacetoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutene are added to the solution of
<EMI ID = 134.1>
hydro-5,8-dioxonaphthalene-1,3-diol in xylene prepared as described in the previous paragraph and the mixture is heated to 140 [deg.] C under a nitrogen atmosphere for 1.75 hours. The solution is cooled and the solvent is evaporated to obtain a yellow crystalline product which is washed with ethyl oxide and separated by filtration to give 2.12 g (84%) of rac-cis-3- (1,1 -
<EMI ID = 135.1>
with a melting point of 217-218 [deg.] C. Recrystallization from tetrahydrofuran / isopropanol raised the melting point to 221-223 [deg.] C.
Example 2
(A) In a manner analogous to that de-.
<EMI ID = 136.1>
1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacene-1,3-diol, benzeneboronate of (1R) -cis-3-acetyl-1 is obtained, -
<EMI ID = 137.1>
as a solid with a melting point
<EMI ID = 138.1>
dioxane).
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), from benzeneboro- <EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
(C) Oxidation of benzeneboronate <EMI ID = 142.1>
1,3-naphthacenediyl in a manner analogous to that described in Example 1 (C) gives benzeneboronate
<EMI ID = 143.1> of boron in a manner analogous to that described in Example 1 (D) to obtain benzeneboronate from
<EMI ID = 144.1>
xy-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl in the form of orange crystals with a melting point of 223-224 [deg.] C;
<EMI ID = 145.1>
(E) In a manner analogous to that described in Example 1 (E), starting from benzenebo- <EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
5,12-tetrahydroxy-6,11-dioxonaphtacene in the form of red crystals with a melting point of 176.5-
<EMI ID = 149.1>
hydro-5,12-dioxo-naphtacene-1,3-diol used as starting material in part (A) of the present example can be prepared as follows:
(1) A suspension of 3.42 g of acid
<EMI ID = 150.1>
and 4.0 g of brucine is heated under reflux until a clear solution is obtained. After seeding, the solution is allowed to cool slowly to room temperature. The crystalline precipitate
<EMI ID = 151.1>
precipitated in 1500 cm <3> boiling ethyl acetate, the solution is concentrated to 600 cm and left to stand
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
is suspended in 150 cm of ethyl acetate and shaken with three 100 cm portions <3> brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated to obtain a colorless oil which is crystallized from ethyl oxide to give
<EMI ID = 154.1>
ne7-2'-carboxylic in the form of colorless crystals
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
(2) According to the procedure described in Example 1 (4), the preceding acid is transformed
<EMI ID = 157.1> methyl boxylate in the form of colorless crystals
<EMI ID = 158.1>
(c = 0.5% in chloroform).
(3) According to the procedure described in Example 1 (5), starting from the above methyl ester, the (R) -3'-acetyl-1 ', 2', 3 'is obtained, 4'-
<EMI ID = 159.1>
thiolane-2,1'-naphthalene7 with a yield of 53% in the form of colorless crystals with a point of
<EMI ID = 160.1>
in chloroform).
(4) By ketalizing the above methyl ketone in a manner analogous to that described in Example 1 (6), we obtain (R) -3 '- (1,1-ethylenedioxyethyl) -1', 2 ', 3 ', 4'-tetrahydro-3'-hydroxy-5', 8'-
<EMI ID = 161.1>
(c = 0.5% in chloroform).
(5) The above ketal is treated with a mixture of mercuric oxide and mercuric chloride in a manner analogous to that described in Example 1 (7) to obtain (R) -3- (1,1-ethylene -
<EMI ID = 162.1>
in Example 1 (8), from the compound prepared according to the preceding paragraph, benzenebo- is obtained
<EMI ID = 163.1>
in chloroform).
(7) According to the procedure described in Example 1 (10), starting from the benzeneboronate below
<EMI ID = 164.1> thyl) -1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimethoxynaphthalene-1,3-
<EMI ID = 165.1>
-5.7 [deg.] (C = 0.5% in chloroform).
(8) According to the procedure described in Example 1 (11) and (12), starting from the diol below
<EMI ID = 166.1> <EMI ID = 167.1>
(9) 0.5 g of (1R) -cis-3- is dissolved
<EMI ID = 168.1>
dioxonaphthacene-1,3-diol in 140 cm <3> of dioxane and add 40 cm <3> concentrated hydrochloric acid and
<EMI ID = 169.1>
room for 5 hours and then pour it into
400 cm <3> of water. The product is extracted in three 150 cm portions <3> of dichloromethane, the combined dichloromethane extracts are washed with a 10% solution of potassium hydrogen carbonate, dried and evaporated to give yellow-orange crystals. Recrystallization from dichloromethane / ethyl oxide gives 358 mg (8196) of (IR) -cis-3-acetyl-1,2,3,4, -
<EMI ID = 170.1>
form of yellow crystals with a melting point of 190-
<EMI ID = 171.1>
Example 3
(A) In a manner analogous to that de- <EMI ID = 172.1>
hydro-5,12-dioxo-1, 3-naphtacenediyl from a melting point
<EMI ID = 173.1>
in chloroform).
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), starting from benzeneroronate <EMI ID = 174.1>
ethylenedioxyethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphtacene-
<EMI ID = 175.1>
-227, 4 [deg.] (C = 0.2% in chloroform).
(C) Benzeneboronate of oxide is oxidized
(1R) -cis-5,12-diacetoxy-3- (1,1-ethylenedioxyethyl) 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphtacene-diyl in a similar manner to that described in the example 1 (C) for <EMI ID = 176.1>
3- (1,1-ethylenedediocyethyl) -1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,
11-dioxo-1,3-naphtacenediyl which is used without further purification.
(D) Treatment of benzeneboronate <EMI ID = 177.1>
1,2,3,4,6,11-hexagydro-6,11-dioxo-1,3-naphthacenediyl by boron trichloride in a manner analogous to that described in example 1 (D) gives benzeneboronate (1R, 3R) -cis-3-acetyl-1,2,3,4,6,11-hexahydro5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl which is identical to the product obtained according to example 2 (D) and which
<EMI ID = 178.1>
used as a starting material in part (A) of this example can be prepared as described in example 2 (8).
Example 4
(A) In a manner analogous to that described <EMI ID = 179.1> 1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacene-1,3-diol, on
<EMI ID = 180.1>
xanne).
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), starting from benzeneboronate <EMI ID = 181.1>
1,3-naphthacenediyl in the form of whitened crystals
<EMI ID = 182.1>
+263.1 [deg.] (C = 0.5% in dioxane).
(C) Oxidation of benzeneboronate <EMI ID = 183.1>
hydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyle in the form of whitish crystals with a melting point of 191-
<EMI ID = 184.1> dro-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl with boron trichloride in a manner analogous to that described in Example 1 (D) to obtain benzeneboronate
<EMI ID = 185.1>
droxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl in the form of orange crystals with a melting point of 220-222 [deg.] C;
<EMI ID = 186.1>
(E) In a manner analogous to that described in Example 1 (E), starting from benzeneboronate <EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
trahydroxy-6,11-dioxonaphtacene in the form of red crystals with a melting point of 182-184 [deg.] C;
<EMI ID = 190.1>
The (1S) -cis-3-acetyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-naphtacene-1,3-diol used as starting material in part (A) of this example can be prepared as follows:
(1) the ethyl acetate mother liquors from the first crystallization of the procedure described in Example 2 (1) are shaken with three 10 cm portions <3> 5M hydrochloric acid and with two 100 cm portions <3> brine, dried and evaporated to give 1.7 g of solid residue. This residue is suspended in 50 cm <3> ethyl acetate and the suspension is heated to reflux
<EMI ID = 191.1>
0.6 g of rac-1 ', 2', 3'-tetrahydro-2'-hydroxy-5 ', 8'- acid
<EMI ID = 192.1>
carboxylic acids with a melting point of 189-190 [deg.] C. The mother liquors are evaporated and the residue is taken up in ethyl oxide, filtered and the product is crystallized to obtain 1.12 g of acid (S) -
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
in the form of colorless crystals of a point of fu-
<EMI ID = 195.1>
in dioxane).
(2) According to the procedure described in Example 1 (4)., The above acid is transformed into (S) -1 ', 2', 3 ', 4-tetrahydro-2'-hydroxy-5', 8'-dimetho-
<EMI ID = 196.1>
(3) According to the procedure described in Example 1 (5), starting from the methyl ester above
<EMI ID = 197.1> <EMI ID = 198.1>
naphthalene% with a yield of 52% in the form of colorless crystals with a melting point of 178-18C [deg.] C;
<EMI ID = 199.1>
(4) The ketallization of the preceding methyl ketone in a manner analogous to that described
<EMI ID = 200.1>
in chloroform).
(5) The above ketal is treated with a mixture of mercuric oxide and mercuric chloride in a manner analogous to that described in the example.
<EMI ID = 201.1>
+14.0 [deg.] (C = 0.5% in chloroform.
(6) According to the procedure described in Example 1 (8), from the compound prepared according to the preceding paragraph, benzeneboronate is obtained
<EMI ID = 202.1>
in chloroform).
(7) According to the procedure described in Example 1 (10), starting with the benzeneboronate below
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
(c = 0.5% in chloroform).
(8) According to the procedure described in Example 1 (11) and (12), starting from the diol previously
<EMI ID = 205.1> <EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
(9) Treatment of the preceding ketal with hydrochloric acid diluted in dioxane in a manner analogous to that described in Example 2 (9)
<EMI ID = 208.1>
xanne.
Example 5
(A) In a manner analogous to that described in Example 1 (A), starting from rac-cis-3-acé <EMI ID = 209.1>
1,3-diol, rac-cis-3acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12-dioxo-1,3naphtacenediyl benzeneboronate is obtained in the form of yellow crystals of a point of fusion of 262-263 [deg.] C.
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), starting from benzeneborona- <EMI ID = 210.1>
5,12-dioxo-1,3-naphtacenediyl, rac-cis-5,12-diacetoxy-3-acetoxymethyl-1 benzeneboronate is obtained. 2,3,4-tetrahydro-1,3-naphtacenediyl in the form of pale yellow crystals with a melting point of 236-238 [deg.] C.
(C) Oxidation of benzeneboronate <EMI ID = 211.1>
hydro-1,3-naphtacenediyl in a manner analogous to that described in Example 1 (C) gives benzenebo-
<EMI ID = 212.1>
in the form of pale yellow crystals with a point of
<EMI ID = 213.1>
(D) Treatment of benzeneboronate <EMI ID = 214.1> boron chloride in a manner analogous to that described in Example 1 (D) gives benzeneboronate
<EMI ID = 215.1>
dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl in the form of red crystals with a melting point of 200-
202 [deg.] C.
(E) In a manner analogous to that described in Example 1 (E), from benzeneboro- <EMI ID = 216.1>
the shape of red crystals with a melting point of
<EMI ID = 217.1>
as starting material in part (A) of this example can be prepared as follows:
<EMI ID = 218.1>
as described in example 1 (4), are dissolved in
<EMI ID = 219.1>
2.0 g sodium borohydride in the solution. The resulting mixture is stirred at room temperature under nitrogen for 20 hours. The solvent is removed by evaporation and 100% is added. solution to
10% ammonium chloride. We treat the mixture by
<EMI ID = 220.1>
ethyl. The extracts are dried and evaporated to give a colorless oil. Crystallization of this oil from ethyl acetate / petroleum ether gives 1.6 g (87 de) of rac-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-3'-hydro-
<EMI ID = 221.1>
ne-2,1'-naphthalene7 with a melting point of 132.5 -
<EMI ID = 222.1>
(2) Dissolve 1.6 g of rac-1 ', 2', 3 ', 4'-
<EMI ID = 223.1>
anhydrous pyridine and 1.5 g of acetic anhydride are added to the solution. The mixture is left at room temperature for 20 hours and then poured into ice-cold 5M sulfuric acid. The resulting mixture is treated by extraction with ethyl acetate, the extracts are washed with water and with a sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated to give 1.8 g of rac-3'-acetoxymethyl- 1 ', 2', 3 ', 4' -tetrahydro-3 '-hydroxy-5', 8 -dimethoxyspiro-
<EMI ID = 224.1>
colorless oil which is used directly in the next step.
(3) 1.9 g of rac-3'-acetoxy- are added.
<EMI ID = 225.1>
cm of tetrahydrofuran to a stirred suspension of 6.4 g of mercuric chloride and 6.4 g of mercuric oxide
<EMI ID = 226.1>
left at room temperature for 1 hour,
<EMI ID = 227.1>
reduced pressure, add 200 cm <3> dichloromethane and the resulting suspension is filtered to remove the insoluble matter. The filtrate is washed with three holders.
<EMI ID = 228.1>
magnesium and evaporated to obtain a solid residue. Trituration with ethyl oxide gives 1.0 g (70%) of rac-3-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro3-hydroxy-5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalene under the form of a whitish powder with a melting point of 124-
126 [deg.] C.
(4) 1.0 g of rac-3-acetoxy- is dissolved.
<EMI ID = 229.1>
y �
oxo-naphthalene in 100 cm <3> anhydrous tetrahydrofuran and 750 mg of sodium borohydride are added. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and the solvent is removed by evaporation. We
<EMI ID = 230.1>
and the mixture is treated by extraction with three 50 cm portions <3> ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give a clear colorless oil which is dissolved in 100 cm <3> ethyl acetate. 500 mg of benzeneboronic acid and 1 drop of acetic acid are added and the resulting solution is heated at reflux for 1 hour. After evaporation of the solvent, 500 mg of rac-cis- benzeneboronate
<EMI ID = 231.1>
lene-, 3-diyl crystallize from oxide, ethyl in the form of colorless crystals. The mother liquors are evaporated and the residue is dissolved in 50 cm <3> of benzene. After the addition of 25 mg of toluene4-sulfonic acid, the solution is stirred at room temperature overnight. The solution is then washed
<EMI ID = 232.1>
potassium, dry it and evaporate it. Recrystallization from ethyl oxide gives a further 560 mg of the above-mentioned benzeneboronate. The total production is 1.06 g (yield 81.5%); melting point 153-154 [deg.] C.
(5) 1.0 g of rac-cis-3-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-5 ,, 8-dimethoxynaphthalene-1,3-diyl benzeneboronate is dissolved in 6 cm <3> dichloromethane containing 0.5 cm <3> acetic acid. We added
<EMI ID = 233.1>
sultante is left at room temperature for 24 hours. We pour the mixture into 50 cm <3> of a 5% solution of potassium hydrogen carbonate and it is treated by extraction with three 25 cm portions <3> of dichloromethane. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to give
<EMI ID = 234.1>
of hexane. The product is left to crystallize at 4 [deg.] C overnight. Filtration gives 600 mg (77.5%)
<EMI ID = 235.1>
methoxynaphthalene-1,3-diol in the form of crystals
<EMI ID = 236.1>
(6) A solution of 1.1 g of ceric ammonium nitrate in 20 cm <3> of water is added to a stirred solution of 296 mg of rac-cis-3-acetoxymé
<EMI ID = 237.1>
diol in 20 cm <3> acetonitrile. After stirring at room temperature for 5 minutes, the mixture is poured into 200 cm3 of water and treated by extraction.
<EMI ID = 238.1>
The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to give raccis-3-acetoxymethyl-1,2,3,4,5,8-hexahydro-5,8-dioxonaphthalene-1,3-diol in the form an orange gum
<EMI ID = 239.1>
this solution directly in the next step.
(7) The solution obtained according to the preceding paragraph is treated with 0.3 g of trans-1,2diacetoxy-1,2-dihydrobenzocyclobutene and the mixture is heated to 140 [deg.] C for 2 hours. After cooling, the solution is filtered through silica gel and the solvent is removed by evaporation to obtain a solid yellow residue. Trituration with an ethyl acetate / ethyl oxide mixture gives 220 mg (60%)
<EMI ID = 240.1>
12-dioxo-naphthacene-1,3-diol in the form of yellow crystals with a melting point of 222-224 [deg.] C.
Example 6
(A) In a manner analogous to that described in Example 1 (A), starting from (iS) -cis -3-acetoxymethyl-1,2,3,4,5,12-hexahydro-5,12 -dioxonaphtacene-1,3-diol, (1S) benzeneboronate is obtained - <EMI ID = 241.1>
1,3-naphthacenediyl in the form of a yellow oil which is used without further purification.
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), starting from benzeneborona- <EMI ID = 242.1>
5,12-dioxo-1,3-naphtacenediyl, (1S) -cis-5,12-diacetoxy-3-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-naphthacenediyl benzeneboronate is obtained under the form
pale yellow crystals with a melting point of 256-
<EMI ID = 243.1> tetrahydro-1,3-naphtacenediyl in a manner analogous to that described in example 1 (C) gives benzene-
<EMI ID = 244.1>
1,2,3,4,6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl in the form of pale yellow cirstaux dots
<EMI ID = 245.1>
in dioxane).
(D) Treatment of benzeneboronate <EMI ID = 246.1>
6,11-hexahydro-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl with boron trichloride in a manner analogous to that described in Example 1 (D) gives benzeneboronate
<EMI ID = 247.1>
5,12-dihydroxy-6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl in the form of a red semi-solid material which is used without further purification.
(E) In a manner analogous to that described in Example 1 (E), from benzeneboronate <EMI ID = 248.1>
after purification by chromatography on silica gel using 5% methanol in toluene, forms red crystals with a melting point of 201-203 [deg.] C;
<EMI ID = 249.1>
12-hexahydro-5,12-dioxonaphtacene-1,3-diol used as starting material in part (A) of this example can be prepared as follows:
(1) The reduction of (S) -1 ', 2', 3 ', 4'-.
<EMI ID = 250.1>
trimmed as described in Example 4 (2) 7 with borohydride in tetrahydrofuran in a manner analogous to that described in Example S (1) gives (S) -
<EMI ID = 251.1>
in the form of a colorless gum which is used directly in the next step.
(2) The above hydroxymethyl compound is treated with acetic anhydride in pyridine in a manner analogous to that described in Example 5 (2) to give (S) -3'-acetoxymethyl-1 ',
<EMI ID = 252.1>
colorless oil which is used directly in the next step.
(3) The above acetoxymethyl compound is treated with a mixture of mercuric chloride
and mercuric oxide in a manner analogous to that described in Example 5 (3) to give (S) -3-acetoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-5, 8-dimethoxy1-Dxo-naphthalene in the form of a whitish powder which is used in the next step without purification.
(4) 2.37 g of the above ketone are dissolved
<EMI ID = 253.1>
2.0 g sodium borohydrate. After shaking at
at room temperature for 2 hours, the solvent is removed by evaporation and 100 cm are added <3> 10% ammonium chloride solution. The mixture is subjected to extraction by three 100 cm portions <3> ethyl acetate, the extracts are dried over
magnesium sulfate and evaporated to obtain a colorless gum. We dissolve this gum in 200
<EMI ID = 254.1>
neboronic and 3 drops of acetic acid. The mixture is heated at reflux for 1 hour, the solvent is removed by evaporation and 200 cm are added. <3> of toluene. After the addition of 75 mg of toluene-4-sulfonic acid, the solution is stirred at room temperature for 4.5 hours. Wash the solution with 50 cm <3>
<EMI ID = 255.1>
it is dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain benzeneboronate of (S) -3-acetoxy-
<EMI ID = 256.1>
crude diyl in the form of a semi-solid residue which is treated in a manner analogous to that described in Example 5 (5) to obtain (S) -cis-3-aceto-
<EMI ID = 257.1>
in chloroform).
(5) The diol mentioned above is treated in a manner analogous to that described in <EMI ID = 258.1>
in chloroform).
Example 7
(A) In a manner analogous to that described in Example 1 (A), starting from rac-cis-1.2.3.
<EMI ID = 259.1>
the shape of yellow crystals with a melting point of
267-270 [deg.] C.
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), starting from benzeneboronate <EMI ID = 260.1>
naphthacenediyl in the form of pale yellow crystals
<EMI ID = 261.1> naphthacenediyl in a manner analogous to that described in example 1 (C) gives benzeneboronate of rac-
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
(D) Treatment of benzeneboronate <EMI ID = 264.1>
methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacenediyl with boron trichloride in a manner analogous to that described in example 1 (D) gives benzeneboronate of rac-cis-1,
<EMI ID = 265.1>
dioxo-1,3-naphtacenediyl in the form of red crystals with a melting point of 200-217 [deg.] C.
(E) In a manner analogous to that described in Example 1 (E), from rac-cis-1,2,3,4,6,11-hexahydro-5,12-dihydroxy-3 benzeneboronate - <EMI ID = 266.1>
3-methyl-6,11-dioxonaphtacene in the form of red crystals with a melting point of 244-245 [deg.] C.
The rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3methyl-5,12-dioxo-naphthacene-1,3-diol used as starting material in part (A) of the present example can be prepared as follows:
(1) 326 mg of rac-1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahy-
<EMI ID = 267.1>
crit in example 5 (1), are dissolved in 10 cm <3>
<EMI ID = 268.1>
add 400 mg of toluene-4-sulfonyl chloride and
the mixture is maintained at 4 [deg.] C for 20 hours. The solution is poured onto crushed ice, acidified with 5-M sulfuric acid and treated, for example. traction with 1 ethyl acetate. The ethyl acetate extract is washed with water and then with a 5% solution of potassium hydrogen carbonate. After drying, the solvent is removed by evaporation to obtain a white solid. Trituration of this solid material with ethyl oxide gives 400 mg
<EMI ID = 269.1>
position).
(2) 200 mg of p-toluene are dissolved
<EMI ID = 270.1>
methyl in 20 cm of anhydrous tetrahydrofuran containing 100 mg of lithium aluminum hydride. The mixture is heated at reflux for 3.5 hours under a nitrogen atmosphere. The solution is cooled and the reaction is stopped by the addition of a saturated ammonium chloride solution. The solvent is removed by evaporation and the residue is taken up in dilute hydrochloric acid. The solution is treated by extraction with ethyl acetate and the extracts are washed with water, dried and evaporated to give a colorless oil which is crystallized from ethyl oxide. 100 mg (77.5%) of rac-
<EMI ID = 271.1>
form of colorless crystals with a melting point of
163-165 [deg.] C.
(3) In a manner analogous to that described in example 5 (3), starting from rac-1 ', 2', 3 ',
<EMI ID = 272.1>
which is used without purification.
(4) In a manner analogous to that described in Example 5 (4), starting from rac-1,2,3,4-tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxy-1-oxo-naphthalene , rac-cis-1,2,3,4-tetrahy- benzeneboronate is obtained
<EMI ID = 273.1>
form of colorless crystals with a melting point of
<EMI ID = 274.1>
(5) In a manner analogous to that described in Example 5 (5), from benzeneboronate
<EMI ID = 275.1>
in the form of colorless crystals with a melting point of 142-144 [deg.] C.
(6) In a manner analogous to that described in Example 5 (6) and (8), starting from rac-cis-
<EMI ID = 276.1>
1,3-diol, rac-cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro3-methyl-5,12-dioxonaphtacene-1,3-diol is obtained in the form of yellow crystals of a point of fusion of 223-224 [deg.] C.
Example 8
(A) In a manner analogous to that de- <EMI ID = 277.1>
y which is used in the next step without purification.
(B) In a manner analogous to that described in Example 1 (B), starting from benzeneboronate <EMI ID = 278.1>
naphthacenediyl which is used in the next step without purification.
(C) Oxidation of benzeneboronate <EMI ID = 279.1>
1,3-naphthacenediyl in a manner analogous to that defined
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>
6,11-dioxo-1,3-naphtacenediyl which is used in the next step without purification.
(D) Treatment of benzeneboronate <EMI ID = 282.1>
methyl-6,11-dioxo-1,3-naphthacenediyl with boron trichloride in a manner analogous to that described in Example 1 (D) gives benzeneboronate from (1S) -
<EMI ID = 283.1>
11-dioxo-1,3-naphtacenediyl which is used in the next step without purification.
(E) In a manner analogous to that de- <EMI ID = 284.1>
<EMI ID = 285.1>
3-methyl-6,11-dioxonaphtacene. Purification by column chromatography on silica gel using 5% methanol in toluene for elution gives red crystals with a melting point of
<EMI ID = 286.1>
xanne).
The (1S) -cis-1,2,3,4,5,12-hexahydro-3methyl-5,12-dioxo-naphthacene-1.3-diol used as starting material in part (A) of the present example can be prepared as follows:
(1) According to the procedure described
<EMI ID = 287.1>
crit in example 6 (1), p-toluenesulfonate of (S) -1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-3'-hydro-
<EMI ID = 288.1>
3'-methyl in the form of colorless crystals with a melting point above 115 [deg.] C (decomposition);
<EMI ID = 289.1>
(2) The reduction of the above p-toluenesulfonate by lithium aluminum hydride according to the procedure described in Example 6 (2)
<EMI ID = 290.1>
talene7 in the form of colorless crystals of a
<EMI ID = 291.1>
(c = 0.5% in chloroform).
(3) The above compound is treated successively according to the procedures described in Example 5 (3), (4) and (5), without purification of the products obtained, to give (S) -cis-1, 2,3,4-tetrahydro-3-methyl-5,8-dimethoxynaphthalene-1,3-diol in the form of colorless crystals of a melting point
<EMI ID = 292.1>
chloroform).
(4) The above diol is treated in a manner analogous to that described in Example 5 (6)
<EMI ID = 293.1>
dro-3-methyl-5,12-dioxo-naphthacene-1,3-diol in the form of yellow crystals with a melting point of
<EMI ID = 294.1>
roform).
The following examples illustrate how the compounds of formula 1 can be converted into glycosides.
Example 9
(A) A solution of 1.0 g of (1S) -cis- <EMI ID = 295.1>
hydroxy-6,11-dioxonaphtacene 1-prepared as described
<EMI ID = 296.1>
The ranne is cooled to -5 [deg.] C and 1.0 g of 2,3,6-trideoxy-4-o-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacetamido-alpha-L-lyxopyranosyl chloride is added. The mixture is stirred while a solution of 0.48 g of trifluoromethane-
<EMI ID = 297.1>
dre is added over a period of 20 minutes. After completion of the addition, another 1.0 g of the above-mentioned chlorosugar is added and then another 0.48 g of silver trifluoromethanesulfonate is added in 15 cm <3> anhydrous ethyl oxide in a period of
20 minutes. The mixture is stirred at -5 [deg.] C for 0.5
<EMI ID = 298.1>
10% potassium hydrogen carbonate and it is processed
<EMI ID = 299.1> chloromethane. The dichloromethane extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to give a red gum which is purified by column chromatography on silica gel using a hexane / ethyl acetate mixture (1: 1, vol / vol) for 1 elution.
In addition to 132 mg of unreacted dioxonaphthacene starting material, 1.4 g of (lS) -cis-3-ace is obtained
<EMI ID = 300.1>
supper in the form of a red gum which is used without further purification.
(B) 1.4 g of (1S) -cis-3-acé are dissolved <EMI ID = 301.1>
naphthacene in a 40 cm mixture <3> dichloromethane and 100 cm <3> methanol and the resulting solution
<EMI ID = 302.1>
<EMI ID = 303.1>
to produce a permanent purple-brown color. After
10 minutes, thin layer chromatography indicates that there is no starting material left. The reaction is stopped by adding acetic acid to obtain an orange-red solution. The mixture is diluted with 250 cm <3> of water and it is treated eg
<EMI ID = 304.1>
thane. The combined dichloromethane extracts are dried over soidum sulfate and evaporated to give an orange gum which is purified by column chromatography using an acetone / dochloromethane mixture (1:10, vol / vol) for the elution. Crystallization from acetone / ethyl oxide gives 0.9 g of
<EMI ID = 305.1> <EMI ID = 306.1>
in the form of red-orange crystals of a melting point in the form of red-orange crystals of a
<EMI ID = 307.1>
(c = 0.1% in chloroform).
(C) 0.8 g of (iS) -cis- is dissolved <EMI ID = 308.1>
mixture of 100 cm3 of dichloromethane and 50 cm3
<EMI ID = 309.1>
add a 0.1M aqueous solution of sodium hydroxide to produce a dark purple color.
The solution is allowed to return to room temperature and stirred for approximately 2-2.5 hours until thin layer chromatography indicates that no starting material remains. We stop
the reaction by the addition of acetic acid to restore the orange-red color, the resulting solution is diluted with 250 cm <3> of water and it is treated eg
<EMI ID = 310.1>
thane. The combined dichloromethane extracts are dried over sodium sulfate and evaporated to give an orange solid. Crystallization
from tetrahydrofuran / ethyl oxide gives
<EMI ID = 311.1>
dioxonaphthacene in the form of red-orange crystals
<EMI ID = 312.1>
+151.6 [deg.] (C = 0.1% in chloroform).
(D) Dissolve 500 mg of (iS) -cis- <EMI ID = 313.1>
hydroxy-3-hydroxymethyl-6,11-dioxonaphtacene in 50 cm <3> of 0.1M aqueous sodium hydroxide solution and the solution is stirred at room temperature for
45 minutes. The solution is adjusted to pH 8-9 by the ad-
<EMI ID = 314.1>
and then it is treated by extraction several times with dichloromethane containing 10% ethanol until the extracts are practically colorless.
The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give a red solid. This solid matter is dissolved in 10 cm <3> dichloromethane containing 2 cm <3> of
<EMI ID = 315.1>
0.25M methanolic solution of hydrochloric acid while stirring and the solution is concentrated to approximately 5 cm <3>. After precipitation by the addition of
50 cm <3> anhydrous ethyl oxide, filtration, washing the filtration residue with ethyl oxide and drying under vacuum, 455 mg of hydrochloride are obtained
<EMI ID = 316.1>
hydroxy-3-hydroxymethyl-6,11-dioxonaphtacene in the form of a red-orange solid of a point
<EMI ID = 317.1>
<EMI ID = 318.1>
Example 10
<EMI ID = 319.1> <EMI ID = 320.1>
8 (E � 7, after crystallization from
<EMI ID = 321.1>
trihydroxy-3-methyl-6,11-dioxonaphtacene in the form of red-orange crystals with a melting point of 225- <EMI ID = 322.1>
(B) The product obtained according to the previous paragraph is treated according to the operating procedure <EMI ID = 323.1>
hydroxy-3-methyl-6,11-dioxonaphtacene in the form of orange-red crystals with a melting point of
<EMI ID = 324.1>
roform).
(C) The product obtained according to the preceding paragraph is treated according to the procedure described in Example 9 (D) to give the hydrochloride <EMI ID = 325.1> in methanol).