FR2725984A1

FR2725984A1 - Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments

Info

Publication number: FR2725984A1
Application number: FR9412730A
Authority: FR
Inventors: Serge Halazy; Catherine Jorand; Michel Perez
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1994-10-25
Publication date: 1996-04-26
Anticipated expiration: 2014-10-25
Also published as: FR2725984B1; WO1996012713A1; AU3847595A

Abstract

La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) tels que définis dans la description, leurs sels, solvates, hydrates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les renfermant ainsi que leur utilisation à titre de médicament.

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux éthers dérivés de naphtylpipérazines, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.

La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol.

(Paris), 150, 3-15,1994).

La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, aggressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de
Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Glennon, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14,35,1990).

De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 2, 13-21(1992); R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 3645 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, X, suppl.4, 6-13,(1992).Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (SHT1, 5HT2, SHT3 et 5HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes telles que les récepteurs 5HT1 qui sont divisés principalement en SHT1A, 5HT1B, 5HT1D (cf. G.R. Martin, P.A.

Humphrey, Neuropharmacol., , 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin.

Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994). Les récepteurs 5HT1D renferment eux mêmes plusieurs sous-types de récepteurs ; c'est ainsi que les récepteurs 5HT1Da et 5HT1Db ont été clonés puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994).

Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une trés bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés SHT1 et plus particulièrement pour les récepteurs appelés SHT1D, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P.

Humphrey, P. Hartig et D. Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993)
Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques) les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs 5HT1 incluant les récepteurs SHT1A, SHT1Da et 5HT1DB, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine).

Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et séléctifs des récepteurs 5HT1 qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liès à la sérotonine mentionnés ci-dessus.

La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)

dans laquelle:
R1 représente un hydrogène ou un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.

R2 pouvant être en diverses positions sur le noyau aromatique auquel il est attaché représente un substituant tel qu'un hydrogène, un halogène (fluor, brome, chlore ou iode), un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy (OR4) dans lequel R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone.

R3 représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste aromatique tel qu'un phényle.

X peut être omis ou représenter soit une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un résidu aromatique tel qu'un phényle, un hétérocycle ou un arylalkyle pouvant être diversement substitués en diverses positions par un résidu alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy (OR4), un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), un alcool, un ester (CO2R4), un nitrile, un nitro, un thiol, un thioéther (SR4), une amine (NHR4) ou une amide (NHCOR4).

Y représente un substituant attaché au résidu X choisi parmi une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de S à 8 atomes de carbone, un résidu carbonylé (COR5), sulfonylé (SO2Rs), oxygéné (OR6), aminé (NR6R'6), un nitrile (CN), un nitro (NO2), une hydroxylamine (NHOH) dans lesquels R5 représente R4, OR4 ou NHR4, R6 et R'6 représentent un hydrogène, R4, COR4, CO2R4, CONHR'4, SO2R4 ou SO2NHR'4 dans lesquels R4 est défini comme précédement et R'4 représente un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone étant entendu que le groupe symbolisé par O-CH(R3)-X-Y dans la formule W peut être en diverses positions sur le cycle aromatique auquel il est attaché.

L'invention s'étend également à leurs sels, solvates, hydrates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

Les composés de formule générale (I) contenant 1 ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés font également partie de la présente invention.

Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des naphtylpipérazines de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les méthanesulfonates, les fumarates, les maléates ou les succinates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.

L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (1), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).

Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation d'un dérivé de naphtylpipérazine de formule générale (II)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R' 1 peut être équivalent à R1 ou à un précurseur de R1 (qui sera restauré en fin de synthèse par une réaction appropriée telle que par exemple la coupure d'un groupe protecteur comme l'hydrolyse en milieu acide d'un dérivé de formule (I) dans lequel
R' 1 représente un t-butoxycarbonyle pour donner le dérivé de formule (I) dans lequel R1 représente un hydrogène ou encore la transformation d'un groupe fonctionnel tel qu'une amide (R1 = COCH3 par exemple) en amine (R1 = CH2CH3) après réduction avec par exemple de l'hydrure de lithium et d'aluminium) avec un dérivé de formule générale (III)

dans laquelle X,Y et R3 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (iode, brome ou chlore), un mésylate, un tosylate ou un triflate.

La préparation des dérivés de formule (I) par condensation des dérivés de formule (II) avec les dérivés de formule (III) peut être réalisée, d'une manière générale, en présence d'une base organique (NaH, KH, Et3N,
DBU, DBN, DIPEA, tBuOK) ou inorganique (K2C03, KHC03, NaHC03, Cs2C03, KOH, NaOH, CaC03...) dans un solvant anhydre tel que le THF, le DMF, le DMSO, I'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, l'acétonitrile ou le DME à une température comprise entre 20 et 140"C, en présence ou non d'un sel comme catalyseur et qui peut être KI, Bu4NI , LiI,
AgBF4, AgCl04 Ag2C03, KF, Bu4NF ou CsF.Le choix des conditions expérimentales et des réactifs pour réaliser la condensation entre les dérivés de formules (II) et (TIR) pour obtenir les dérivés de formule (I) est bien évidemment dépendant de la nature des substituants R' 1, R2, X, Y, R3 et L et sera réalisé selon les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier.

Les dérivés hydroxylés de naphtylpipérazines de formule générale (II) sont préparés à partir des hydroxy-naphtylamines correspondantes (IV)

par réaction en milieu basique avec un dérivé d'amine de formule générale (V)
R1 - N (CH2CH2-Z)2 (V) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et Z représente un chlore, un brome, un iode, un mésylate ou un tosylate. Cette réaction est réalisée préférentiellement dans un solvant anhydre polaire tel que le DMF, le THF, l'acétonitrile, le n-butanol, le chlorobenzène ou le DMSO, généralement à température de reflux du solvant utilisé, en présence ou non d'une base organique ou inorganique généralement utilisée pour ce type de réaction telle qu'un carbonate de sodium, de potassium, de calcium ou de césium.

Les dérivés de formule générale (II) peuvent également être préparés à partir des intermédiaires de formule (IV) par réaction avec un amino acide de formule (VI)

dans laquelle R1 est défini comme précédement en présence d'anhydride acétique, suivi de la réduction de la dicétopipérazine intermédiaire ainsi formée avec par exemple un borane.

On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I), il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de
P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.

Doivent également être considérées comme faisant partie intégrale de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule W en un autre dérivé de formule (I) par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi, et à titre d'exemple, que les dérivés de formule (I) dans laquelle Y représente un nitrile (CN) peuvent être transformés en dérivés de formule (I) dans laquelle
Y représente CH2NH2 par une réaction d'hydrogénation qui peut être effectuée par exemple à l'aide de Nickel de Raney.

De même, un dérivé de formule (I) dans laquelle Y représente un ester (CORs avec R5 = OR4) peut également être transformé en amide (Y =
CONH2) par réaction avec l'ammoniaque en présence de chlorure d'ammonium dans le méthanol ou en alcool ( Y = CH2OH )par réduction suivant les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple l'utilisation d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que l'éther éthylique ou le THF.Les composés de formule générale W dans laquelle Y représente NH2 sont des intermédiaires particulièrement bien appréciés pour la préparation de composés de formule (1), dans laquelle Y représente NHR4, NHCOR4,
NHC02R4, NHCONHR'4, NHS02R4 ou NHS02NR4R'4 dans lesquels R4 et R'4 sont definis comme précédement par les méthodes et techniques bien connues pour transformer une amine primaire en amine secondaire, amide, carbamate, urée, sulfonamide ou sulfonurée.

Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale W par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.

Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.

Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, il peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères purs que ce soit par synthèse énantioséléctive ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-ptoluoyl-l-tartrique, l'acide (+ )-camphorsulfonique, l'acide (-)camphorsulfonique, l'acide (+ )-phénylpropionique, l'acide (-)phénylpropionique, suivie par une cristallisation fractionée et la régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolysés pour libérer l'auxiliaire chiral.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Pour 1'il, les fréquences d'absorbtion sont données en cm-1 à leur maximum d'intensité. En ce qui concerne la RMN du proton, les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les abréviations suivantes ont été utilisées : m (multiplet), M (Massif), s (singulet), d (doublet), dd (doublet de doublet), t (triplet).

EXEMPLE 1 :fumarate du 5-[8-(4-méthylpipérazin-l -yl)naphtalèn-2-
yloxy]pentanoate d'éthyle

1A: 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol
Le 8-aminonaphtalèn-2-ol (16.1 g; 101 mmol) et le chlorhydrate de la 2chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthananine (19.5 g; 101 mmol) sont portés au reflux du butan-1-ol (300 ml) en présence de carbonate de sodium (5.36 g; 50.5 mmol). Après 48 h, le mélange réactionnel est concentré et adsorbé sur silice avant d'être purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) puis (90/9/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue:11.8 g (Rdt : 48%)
IR (KBr) : 3072 (large), 2945, 2812, 1622, 1597
RMN IH: (DMSO) 2.28 (s,3H); 2.58 (M,4H); 2.96 (M,4H); 6.98-7.05 (m, 2H); 7.16 (dd,1H); 7.37-7.46 m,2H); 7.70 (d,lH); 9.66 s, 1H).

1: Le 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (519 mg; 2.14 mmol) et le 5-bromopentanoate d'éthyle (850 pl; 5.35 mmol) sont portés au reflux de la méthyléthylcétone (15 ml) en présence de carbonate de potassium (950 mg; 5.35 mmol) et d'iodure de potassium (39 mg; 0.23 mmol). Après 12 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont alors rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue : 477 mg (Rdt: 60%).

Le fumarate est préparé par addition de 0.9 équivalent d'acide fumarique à une solution du composé dans le méthanol chaud. Le méthanol est évaporé et l'huile obtenue est cristallisée dans l'éther éthylique.

Analyse élémentaire pour : C22H30N203-C4H404
Calculée: C 64.18;H 7.04;N 5.76; Expérimentale: C 64.07;H 7.13;N 5.72
Masse (DCI-NH3) : 371 (MH+), 355, 325, 241
RMN IH : (DMSO) 1.17 (t,3H); 1.77 (s,3H);2.43 (M,6H); 2.81 (M,4H); 3.05 (M,4H); 4.06 (m,4H); 6.58 (s,2H); 7.08-7.82 (m,6H).

Point de fusion: 126-127"C
EXEMPLE 2 : chlorhydrate du 5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-
2-yloxy] hexanoate d'éthyle

Le composé 2 est préparé suivant la même procédure que 1à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin- I -yl)naphtalèn-2-ol ('A) (659 mg; 2.72 mmol); 6-bromohexanoate d'éthyle (1.2 ml; 6.81 mmol); carbonate de potassium (1.25 g; 6.81 mmol); iodure de potassium (50 mg; 0.30 mmol); méthyléthycétone (25 ml).

Masse obtenue: 734 mg (Rdt : 70%)
Le chlorohydrate du composé Z est obtenu par ajout d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique sur une solution du composé dans le dichlorométhane.

Analyse élementaire pour: C23H32N203-HC1
Calculée : C 65.62;H 7.90;N 6.65;C1 8.42; Expérimentale : C 64.95;H 7.87;N 6.52; Cl 8.34 Masse (DCI-NH3 > : 385 (MH+)
IR (KBr) : 3458, 2939, 2664, 2586, 1730, 1626, 1597, 1460
RMN IH : (DMSO) 1.17 (t,3H); 1.47-1.83 (m,6H); 2.35 (t,2H); 2.85 (s,3H); 3.34 (M,8H); 4.09 (m,4H); 7.12-7.36 (m,4H); 7.58 (d,lH); 7.83 (d,lH); 11.17 (M,1H).

Pointdefusion: 86"C
EXEMPLE 3 : fumarate du 5-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2- yloxy] pentanoate dtisopropyle

S: 5-bromopentanoate d'isopropyle
L'isopropanol (1.4 ml; 15.0 mmol) est ajouté à une solution de chlorure de 5-bromopentanoyle (2 ml; 15 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. La triéthylamine (3.35 ml; 15 mmol) est ensuite additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel. Celui-ci est ramené à température ambiante et agité pendant 3 h. Après ce temps, le dichlorométhane est évaporé. L'huile obtenue est diluée avec de l'acétate d'éthyle puis lavée avec de l'eau.La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée.

Masse obtenue: 3.2 g (Rdt: 95%)
RMN IH (CDC13) : 1.22 (d,6H); 1.43-1.55 (M,4H); 2.26 (t,2H); 3.40 (t,2H);5.00 (sept.,lH).

: Le composé 3 est obtenue suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (520 mg; 2.15 mmol); 5-bromopentanoate d'isopropyle 3A (721 mg; 3.23 mmol); carbonate de potassium (720 mg; 5.2 mmol); iodure de potassium (40 mg; 0.24 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).

Masse obtenue: 473 mg (Rdt: 57%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour C23H32N203-C4H404
Calculée : C 64.78;H 7.25;N 5.60; Expérimentale : C 63.41; H 7.15; N 5.34
Masse (DCI/NH3) : 385 (MH+), 382, 365 JR (KBr) : 3445, 1722, 1107
RMN 1H: (DMSO) 1.14 (d,6H); 1.76 (M,4H), 2.42 (m,5H), 2.80 (M,4H); 3.05 (M,4H); 4.05 (M,2H); 4.85 (sept.,1H); 6.57 (s,2H); 7.07-7.81 (m,6H).

Pointdefusion: 128-131 C
EXEMPLES: 6-[8-(méthylpiperazin-1-yl)naphtalène-2-yloxy]hexanoate
d' isopropyle

4A: 6bromohexanoate d'isopropyle
Le composé 4A est préparé suivant la même procédure que 3A à partir des réactifs suivants : chlorure de 6-bromohexanoyle (2.15 ml; 14.05 mmol); isopropanol (1.3 ml; 14.05 mmol); triéthylamine (2.9 ml; 14.05 mmol); dichlorométhane (50 ml).

Masse obtenue: 2.93 g (Rdt: 88%)
RMN IH (DMSO) : 1.15 (d,6H); 1.24-1.36 (M,4H); 1.78 (q,2H); 2.23 (t,2H); 3.53 (t,2H); 4.86 (sept.,1H).

4 : Le composé 4 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1S (508 mg; 2.1 mmol); 6bromohexanoate d'isopropyle (723 mg; 3.05 mmol); carbonate de potassium (717 mg; 5.19 mmol); iodure de potassium (41 mg; 0.25 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).

Masse obtenue : 466 mg (Rdt: 56 %)
RMN IH (CDC13) : 1.22 (d,6H); 1.30-1.95 (m,6H); 2.32 (t,2H); 2.42 (s, 3H); 2.71 (M,4H); 3.12 (M,4H); 4.09 (t,2H); 5.00 (sept.,lH); 7.06-7.13 (m,2H); 7.25 (dd,lH); 7.47 (m,2H); 7.70 (d,lH).

EXEMPLE 5 : fumarate du S[8-(4méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2- yloxy] hexanenitrile

Le composé 9 est préparé suivant la même procédure qui pour le composé 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (488 mg; 2 mmol); 6-bromohexanenitrile (750 mg; 4.26 mmol), carbonate de potassium (690 mg; 5 mmol), iodure de potassium (35 mg; 0.21 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).

Masse obtenue: 361 mg (Rdt: 53%)
Le fumarate est obtenu suivant le même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour C21H27N3 -C4H4 4
Calculée: C 66.21;H 6.89;N 9.26; Expérimentale: C 66.12;H 6.95; N 9.31 IR(KBr) : 3433, 2936, 2864, 2828, 2473, 1701, 1622, 1597, 1460
RMN IH : (DMSO) 1.58-1.88 (m,6H); 2.45 (s,3H); 2.57 (t,2H); 2.84 (M,4H); 3.08 (M,4H); 4.13 (t,2H); 6.60 (s,2H); 7.10-7.84 (m,6H).

Pointdefusion: 1600C
EXEMPLE A 6/ fumarate du 5-[8-(méthylpiperazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy ]pentanenitrile

Le composé 6 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazine-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (2.5 g; 10.3 mmol); 5-bromopentanenitrile (3 ml; 26 mmol), carbonate de potassium (3.6 g; 26 mmol), iodure de potassium (436 mg; 2.6 mmol); méthyléthylcétone (50 ml).

Masse obtenue: 1.8 g (Rdt: 54%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour C20H25N3O-C4H404
Calculée : C 65.59;H 6.65;N 9.56; Expérimentale : C 65.52; H 6.71; N 9.44 Masse (DCI-1VH3) 324 (MH+) IR (KBr) : 3429, 1680, 1624
RMN 1H : (DMSO) 1.85 (M,4H); 2.44 (s,3H); 2.62 (t,2H); 2.82 (M,4H); 3.07 (M,4H); 4.15 (t,2H); 6.59 (s,2H); 7.10-7.84 (m, 6H).

Pointdefusion: 182-183 C EXEMPLE difumarate de la 5-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn- 2-yloxy] pentylamine

Une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane (1 M; 1.62 ml; 1.62 mmol) est ajoutée lentement à une solution du composé 6 (1.05 g; 3.25 mmol) dans le tétrahydrofurane (20 ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Après 15 mn, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et agité pendant 2 h. Après ce temps, il est hydrolysé avec une solution de soude 1 M puis filtré sur célite. Les sels sont rinçés plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle.Les phases du filtrat sont alors séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (90/9/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue : 527 mg (Rdt : 49%).

Le difumarate est obtenu par addition de 1.8 équivalent d'acide fumarique à une solution du composé 2 dans le méthanol chaud. Après évaporation du méthanol, le sel est cristallisé dans l'éther éthylique.

Analyse élémentaire pour: C20H29N3O-2C4H04 .0. 5H20
Calculée : C 59.14;H 6.74;N 7.39; Expérimentale : C 58.95; H 7.11; N 7.40 Masse (DCI/NH3 > : 328 (MH+) IR (KBr) : 3431, 2941, 1678, 1624, 1599, 1464
RMN 1H : (DMSO) 1.07-1.83 (M,6H); 2.37 (s,3H); 2.71 (M,4H); 2.84 (t,2H); 3.05 (M,4H); 4.11 (t,2H); 6.53 (s,4H); 7.10-7.84 (m,6H).

Pointdefusion: 152-154"C
EXEMPLES : fumarate de la N-(5-[8-(4-méthylpipérazin-l yl)naphtalèn-2-yloxy] pentyl} méthanesulfonamide

Une solution du composé 2 (330 mg; 1.06 mmol) dans le dichlorométhane (10 ml) contenant de la triéthylamine (220 Crl; 1.6 mmol) est refroidie à 0 C sous atmosphère d'azote. Le chlorure de mésyle (100 y1; 1.27 mmol) est ensuite ajouté au mélange réactionnel. Celui-ci est agité 15 mn à 0 C puis il est dilué avec de l'eau. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.

Le brut obtenu est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue: 300 mg (Rdt: 62%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que 1.

Analyse élémentaire pour: C21H31N3O3S-C4H4O40.15SC4H10O
Calculée : C 57.56;H 6.76;N 8.06; Expérimentale : C 57.39;H 7.05; N 8.00 Masse (DCI/NH3) 406 (MH+) IR (KBr) : 3429, 2945, 2866, 1624, 1597, 1458
RMN IH: (DMSO) 1.52 (M,4H); 1.79 (M,2H); 2.38 (s,3H);2.74 (M,4H); 2.86 (s,3H); 2.96 (M,6H); 4.08 (t,2H); 6.57 (s,2H); 6.93-7.80 (m,6H).

Pointdefusion: 104-106"C
EXEMPLE9 : fumarate de l'acétate de 4[8-(4méthylpipérazin-1- yl)naphtalèn-2-yloxy]butyle

Le composé 9 est préparé suivant la même procédure que 1 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (507 mg; 2.1 mmol); acétate de 4-bromobutyle (606 l; 4.2 mmol); carbonate de potassium (725 mg; 5.25 mmol); iodure de potassium (35 mg; 0.21 mmol); méthyléthylcétone (10 ml).

Masse obtenue: 319 mg (Rdt : 43%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que 1.

Analyse élémentaire pour: C21H28N203-C4H404
Calculée : C 63.55;H 6.83;N 5.93; Expérimentale : C 63.63; H 6.88; N 5.92
Masse (DCI/NH3) : 357 (MH+) IR (KBr) : 3437, 2949, 2833, 2473, 1732, 1251 RMNlH: (DMSO) 1.84 (M,4H); 2.03 (s,3H); 2.44 (S,3H); 2.82 (M,4H); 3.07 (M,4H); 4.11 (M,4H); 6.61 (s,2H); 7.10-7.85 (m,6H).

Pointdefusion: 1380C EXEMPLE 10 A fumarate du 4[8-(4méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2- yloxy]butan-1ol

Quelques gouttes de soude concentrée sont ajoutées à une solution aqueuse de fumarate du composé 9. Cette solution est ensuite extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées.

Le fumarate de l'alcool obtenu est préparé suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour: C 1 9H26N2O2-C4H4O4
Calculée : C 64.17;H 7.02;N 6.51; Expérimentale: C 63.46; H 6.97; N 6.39
Masse (DCI/NH3) : 314 (MH+) IR (KBr) : 3406, 2953, 2866, 2687, 1686, 1624
RMN IH : (DMSO) 1.58-1.86 (m,4H); 2.43 (s,3H); 2.82 (M,4H); 3.05 (M,4H); 3.48 (t,2H); 4.10 (t,2H); 6.58 (s,2H); 7.08-7.82 (m,6H).

Point de fusion: 1540C EXEMPLE 11 : fumarate de la N-éthyl+[S(4méthylpipérazin-1- yl)naphtalèn-2-yloxy] hexanamide

11A: N-éthyl-6-bromohexanamide
Le chlorhydrate de l'éthylamine (1.72 g; 14.05 mmol) est ajouté à une solution de chlorure de 6-bromohexanoyle (2.15 ml; 14.05 mmol) dans le dichlorométhane (50 ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. La triéthylamine (5.9 ml; 42.15 mmol) est ensuite additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel. Celuici est ramené à température ambiante et agité pendant 5 h.

Après ce temps, le dichlorométhane est évaporé et l'huile obtenue est redissoute dans l'acétate d'éthyle. Elle est ensuite lavée avec de l'eau puis avec une solution de soude 2N. La phase inorganique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée.

Masse obtenue: 2.57 g (Rdt: 83%)
RMN IH (DMSO) : 0.98 (t,3H); 1.29-1.57 (M,4H); 1.78 (q,2H); 2.03 (t,2H); 3.07 (m,2H); 3.51 (t,2H); 7.76 (M,1H); il : le 8-(4-méthylpipérazine-1-yl)naphtalèn-2-ol 1S (500 mg; 2.07 mmol) et le N-éthyl-6-bromohexanamide 11S (716 mg; 3.1 mmol) sont agités à température ambiante et sous atmosphère d'azote en présence de carbonate de césium (1 g; 3.1 mmol) dans le diméthylformamide (30 ml). Après 12 h, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.

Masse obtenue: 530 mg (Rdt: 67%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour C23H33N302-C4H4 4
Calculée : C 64.91;N 7.46;N 8.41; Expérimentale : C 64.40; H 7.45; N 8.34
Masse (DCI/NH3): 384 (MH+) IR (KBr) : 3285, 3071, 2937, 2868, 1707, 1645
RMN 1H : (DMSO) 0.98 (t,3H);1.42-1.81 (M,6H); 2.07 (t,2H); 2.42 (s,3H); 2.80 (M,4H); 3.04 (M,6H); 4.07 (t,2H); 6.57 (s,2H); 7.07-7.81 (m,7H).

Point defusion 111-112 C
EXEMPLE 12 : fumarate de la 1-(7-benzyloxynaphtalèn-1-yl)4 méthylpipérazine

Une solution de 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (324 mg; 1.34 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) est cannulée sur une suspens ion d'hydrure de sodium (60%; 59 mg; 1.47 mmol) dans le tétrahydrofurane (5 ml) à 0 C et sous atmosphère d'azote. Avant l'addition du bromure de benzyle (175 il; 1.47 mmol), le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 30 mn. n est ensuite agité pendant 12 h à température ambiante. Après ce temps, il est dilué avec de l'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont alors lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue:189 mg (Rdt: 42 %)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour: C22H24N2O-C4H404
Calculée : C 69.63;H 6.29;N 6.15; Expérimentale : C 68.73; H 6.28; N 6.12
Masse (DCI/NH3) : 333 (MH+), 241 IR(KBr) : 3431, 3030, 2841, 2498, 1701, 1599
RMN 1H : (DMSO) 2.51 (s,3H); 2.94 (M,4H); 3.56 (M,4H); 5.28 (s,2H); 6.55 (s,2H); 7.08-7.85 (m,11H).

Point de JiLsion : 218"C
EXEMPLE 13 : fumarate de la 1-méthyl-4-[7-(4- nitrobenzyloxy)naphtalèn-1-yl] pipérazine

Le composé 13 est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (500 mg; 2.1 mmol); bromure de 4-nitrobenzyle (450 mg; 2.1 mmol); hydrure de sodium (60%; 90 mg; 2.27 mmol); tétrahydrofurane (10 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (97/3/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue : 413 mg (Rdt: 52%)
Le fumarate est obtenu avec la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour: C22H23N303-C4H404
Calculée: C 63.28; H 5.51; N 8.51 Expérimentale: C 62.23;. 5.58; N 8.59
Masse (DCI/NH3) : 378 (MH+), 361, 348, 241
RMN IH: (DMSO) 2.38 (s,3H); 2.67 (M,4H); 2.95 (M,4H); 5.46 (s,2H); 6.59 (s,2H); 7.07-8.30 (m,10H).

Pointdefusion: 228 C
EXEMPLE 14 :fumarate du 4-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2 yloxyméthyl]benzoate de méthyle

Le composé 14 est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazine-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (525 mg; 2.17 mmol); 4-bromométhylbenzoate de méthyle (550 mg; 2.40 mmol); hydrure de sodium (60%; 95 mg. 2.40 mmol); tétrahydrofurane (30 ml).

Masse obtenue : 479 mg (Rdt: 57%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour: C24H26N203-C4H404
Calculée : C 66.39;H 5.97;. 5.53; Expérimentale : C 66.16; H 5.93; N 5.39
Masse (DCI/NH3) : 392 (MH+), 243 IR (KBr) : 3418, 2953, 2829, 2471, 1716, 1597
RMN IH : (DMSO) 2.36 (s,3H); 2.64 (M,4H); 2.93 (M,4H); 3.83 (s,3H); 5.36 (s,2H); 6.57 (s,2H); 7.04-8.00 (m,lOH).

Point de fusion: 172-173"C
EXEMPLE 15 : fumarate du 3-[8-(méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2- yloxyméthyl]henzoate de méthyle

Le composé 15 est préparé suivant la même procédure que 1à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazine-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (502 mg; 2.07 mmol); 3-bromométhylbenzoate de méthyle (533 mg; 2.3 mmol); hydrure de sodium (60%; 91 mg; 2.28 mmol); tétrahydrofurane (35 ml).

Le brut est purifié avec un mélange (95/5/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue: 364 mg (Rdt : 45%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour: C24H26N2O3-1 .5CqH404
Calculée : C 63.82;H 5.71;N 4.96; Expérimentale: C 63.65; H 5.90; N 5.09
Masse (1)CI/NH3): 391 (MH+) IR (KBr) : 3447, 2953, 2835, 2598, 1713, 1622, 1595
RMN IH (DMSO) : 2.41 (s,3H); 2.71 (M,4H); 2.95 (M,4H); 3.87 (s,3H); 5.39 (s,2H); 6.60 (s,3H); 7.07-7.94 (m,9H); 8.11 (s,lH).

Point de fusion: 1800C (déc.) EXEMPLE 16 16: fumarate du 2-[8-(4méthyl-pipérazin-1-yl)naphtalèn-2- yloxy]acétate d'éthyle

Le composé 16 est préparé suivant la même procédure que 12 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-ol 1A (469 mg; 1.94 mmol); bromoacétate d'éthyle (235 y1; 2.13 mmol); tétrahydrofurane (12 ml).

Masse obtenue: 475 mg (Rdt: 75%)
Le fumarate est obtenu suivant la même méthode que pour 1.

Analyse élémentaire pour: Cl9H24N2 3-C4H4 4
Calculée : C 62.15;H 6.35;N 6.30; Expérimentale : C 61.75; H 6.40; N 6.26
Masse (DCI/NH3): 329 (MH+), 315, 241 IR (KBr) : 3441, 2932, 2685, 1738, 1686
RMN IH : (DMSO) 1.25 (t,3H); 2.41 (s,3H); 2.75 (M,4H); 3.02 (M,4H); 4.20 (q,2H); 4.92 (s,2H); 6.60 (s,2H); 7.10-7.33 (m,4H); 7.56 (d,lH); 7.84 (d,1H).

Point de fusion: 156 C
EXEMPLE 17 : fumarate de l'acétate de 4[S-(méthylpipérazin-1- yl)naphtalèn-Syloxy]butyle

17A : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-3-ol
Le composé 17A est préparé suivant la même procédure que 1A à partir des réactifs suivants : 8-amino-naphtalèn-3-ol (10 g; 62.2 mmol), hydrochlorure de la 2chloro-N-(chloroéthyl)-N-méthyléthylamine (11.8 g; 61.3 mmol); carbonate de sodium (3.32 g; 31.3 mmol); butan-l-ol (200 ml).

Le brut est purifié par chromatographie-éclair avec un mélange (96/4/1) de dichlorométhane, méthanol, ammoniaque.

Masse obtenue : 5.63 g (Rdt: 37%)
RMN 1H fDMSO) : 2.27 (s,3H); 2.57 (M,4H); 2.97 (M,4H); 6.83-7.36 (m,5H); 7.93 (d,lH); 9.66 (M,1H).

17: Le composé 17 est préparé suivant la même procédure que 11 à partir des réactifs suivants : 8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-3-ol 1 > (580 mg; 2.4 mmol); 4-bromobutylacétate (690 y1; 4.8 mmol), carbonate de césium (1.56 g; 4.8 mmol); diméthylformamide (40 ml).

Masse obtenue : 657 mg (Rdt: 77%)
Le fumarate est préparé suivant la même procédure que 1.

Analyse élémentaire pour: C21H28N2O3-C4H4O4
Calculée : C 63.55;H 6.83;N 5.93; Expérimentale : C 63.34; H 6.88; N 5.85 IR (KBr) : 3437, 2955, 2581, 1736, 1701, 1624, 1250
RMN IH : (DMSO) 1.81 (M,4H); 2.02 (s,3H); 2.44 (s,3H); 2.82 (M,4H); 3.08 (M,4H); 4.11 (M,4H);6.60 (s,2H); 6.98 (d,lH); 7.13-7.53 (m,4H); 8.00 (d,lH).

PoinIdefusion: 134"C
RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HT1Da et 5HT1Db ont été clonés selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. sue,3630 (1992).

La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K1 en utilisant un électroporateur.

La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur SHT1A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. vs,14848 (1989).

L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs
SHT1Da, SHT1Db et 5HT1A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P. Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).

Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05ml d'un ligand tritié [[3 H] -SCT (concentration finale : 2nM) pour les récepteurs SHT1Da et SHT1Db et [3H ]-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur SHT1A] et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1000 nM) ou 10 yM (concentration finale) de sérotonine (SHT1Da et SHT ou 1 iM (concentration finale) de spiroxatrine (SHT1A).

L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HT 1 Db humain a été réalisée dans les cellules CHO-K1 transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HT1B (P. Pauwels et C. Palmier,
Neuropharmacology, 33,67,1994).

RESULTATS OBTENUS

<tb> <SEP> Ki(nM)
<tb> Exemples <SEP> 5HTîDa <SEP> <SEP> 5HT1Db <SEP> 5HT1A <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0.2 <SEP> 0.2 <SEP> 4.3
<tb> <SEP> 2 <SEP> 0.36 <SEP> 0.35 <SEP> 13
<tb> <SEP> 3 <SEP> 0.34 <SEP> 0.26 <SEP> 6.4
<tb> <SEP> 8 <SEP> 0.3 <SEP> 0.12 <SEP> 6.1
<tb> <SEP> 9 <SEP> 0.22 <SEP> 0.1 <SEP> 8.6
<tb> <SEP> 11 <SEP> 0.44 <SEP> 0.17 <SEP> 13.6
<tb> <SEP> 16 <SEP> 0.86 <SEP> 0.86 <SEP> 16.4
<tb>
Les nouveaux dérivés de naphtylpipérazines faisant partie de cette invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés 5HT1 et plus particulièrement pour les récepteurs appelés 5HT1D, selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P. Hartig et D.Hoyer (TIPS, 14, 233-236, 1993).

En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vasculaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire.

La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.

Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif" désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule W selon la présente invention]
Comprimés
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A - Par compression directe
mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0,5
100,0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 m de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B - Granulation au mouillé
mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 ym et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé.

On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium.

Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou 1'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0 * amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex E5
Poids de remplissage 100,0 *une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme
Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 jum et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n"2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

sirop
mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s.

préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80"C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suooosltolres
Composant actif 10,0 mg * Witepsol HîS complément à 1,0 g * Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée
Européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.

Liquide pour administration par injection intraveineuse
g/l composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.

Cartouches pour inhalatlon
g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n"3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.

Aérosol sous pression à valve doseuse
mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15"C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés répondant à la formule générale W

dans laquelle

R1 représente un hydrogène ou un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,

R2 pouvant être en diverses positions sur le noyau aromatique auquel il est attaché représente un substituant tel qu'un hydrogène, un halogène (fluor, brome, chlore ou iode), un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy (OR4) dans lequel R4 représente un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone,

R3 représente un hydrogène, un résidu alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un reste aromatique tel qu'un phényle,

X peut être omis ou représenter soit une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un résidu aromatique tel qu'un phényle, un hétérocycle ou un arylalkyle pouvant être diversement substitués en diverses positions par un résidu alkyle linéaire ou ramifié, un alcoxy (OR4), un halogène (chlore, fluor, iode ou brome), un alcool, un ester (CO2R4), un nitrile, un nitro, un thiol, un thioéther (SR4), une amine (NHR4) ou une amide (NHCOR4),

Y représente un substituant attaché au résidu X choisi parmi une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 5 à 8 atomes de carbone, un résidu carbonylé (COR5), sulfonylé (SO2Rs), oxygéné (OR6), aminé (NR6R6), un nitrile (CN), un nitro (N02), une hydroxylamine (NHOH) dans lesquels R5 représente R4, OR4 ou NHR4, R6 et R'6 représentent un hydrogène, R4, COR4, CO2R4, CONHR'4, SO2R4 ou SO2NHR'4 dans lesquels R4 est défini comme précédement et R'4 représente un hydrogène, un allyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un résidu aromatique tel qu'un phényle, benzyle ou phénéthyle ou un cycloalkyle de 4 à 10 atomes de carbone, étant entendu que le groupe symbolisé par O-CH(R3)-X-Y dans la formule W peut être en diverses positions sur le cycle aromatique auquel il est attaché, leurs sels, solvates, hydrates et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique.

2. Un composé de formule (I) selon la revendication 1, sélectionné parmi:

5-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]pentanoate d' éthyle,

5-[8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanoate d ' éthyle,

5-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]pentanoate

d' isopropyle,

6-[8-(méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalène-2-yloxy]hexanoate d' isopropyle,

6-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanenitrile,

5-[8-(méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]pentanenitrile,

5-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]pentylamine,

N- (5-[8-(4-méthylpipérazin- 1-yl)naphtalèn-2-yloxy]pentyl }

méthanesulfonamide, Acétate de 4- [8-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)naphtalèn-2-yloxy]butyle,

4- [8-(4-méthylpipérazin-1-yl)naphtalên-2-yloxy]butan-1-ol,

N-éthyl-6-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]hexanamide,

1 -(7-benzyloxynaphtalèn- 1 -yl)-4-méthylpipérazine,

1-méthyl-4-[7-(4-nitrobenzyloxy)naphtalèn-1-yl]pipérazine,

4-[8-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxyméthyl]benzoate

de méthyle,

3-[8-(méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxyméthyl]benzoate de

méthyle,

2-[8-(4-méthyl-pipérazin- 1 -yl)naphtalèn-2-yloxy]acétate d' éthyle,

Acétate de 4-[8-(méthylpipérazin- 1 -yl)naphtalèn-3-yloxy]butyle, 3.Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente

un hydrogène ou un méthyle.

4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en que que R2 et R3

représentent un hydrogène.

5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente

une chaine alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 8 atomes de

carbone.

6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en que que X représente

un aromatique tel qu'un phényle.

7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Y représente

CORs ou NHS02R4.

8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils répondent à

la formule Ia.

9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 à l'état de sels

acceptables pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels

sont choisis parmi un chlorhydrate, un bromhydrate, sulfate,

méthanesulfonate, fumarate, maléate ou succinate.

10. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la

revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire

de formule (II)

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et R'1 peut être équivalent à R1 (ou à un précurseur de R1 qui sera restauré en fin de synthèse par une réaction appropriée) avec un dérivé de formule générale (m)

brome), un mésylate, un tosylate ou un triflate.

représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, iode ou

dans laquelle X, Y, R3 sont définis comme précédemment et L

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on convertit

un composé de formule W ou un sel ou un dérivé comportant un

groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule W.

12. Combinaisons pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients

actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 9, en

combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme

médicaments.

13. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un

composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un

véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que

préventif des désordres liés à la sérotonine.

14. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un

composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un

véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que

préventif de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des

céphalées chroniques vasculaires.

15. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un

composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un

véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que

préventif de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de

l'anxiété et des attaques de panique.

16. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un

composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un

véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que

préventif de la schizophrénie, de la spasticité, de l'agressivité et/ou de

l'alcoolisme et/ou du comportement asocial, des désordres alimentaires

tels que la boulimie et l'anorexie, des dysfonctionnements sexuels.

17. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre d'ingrédients actifs, un

composé selon l'une des revendications 1 à 9, en combinaison avec un

véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que

préventif et des maladies neurodégénératives telles que par exemple la

maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer.