FR3132522A1 - Directly compressible mannitol granules - Google Patents
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Abstract
L’invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe.The invention relates to compressible mannitol granules and to a process for their preparation. The invention also relates to their use for the preparation of tablets, in particular by direct compression.
Description
L’invention se rapporte à des granules de mannitol comprimables, ainsi qu’à un procédé pour leur préparation. L’invention se rapporte également à leur utilisation pour la préparation de comprimés, en particulier par compression directe.The invention relates to compressible mannitol granules, as well as to a process for their preparation. The invention also relates to their use for the preparation of tablets, in particular by direct compression.
Les techniques de compression directe permettent la fabrication de comprimés contenant des quantités précises d’ingrédients actifs, à vitesse rapide, et à coût relativement faible. Cette technologie consiste à compresser fortement une composition pulvérulente dans une matrice à l’aide de deux poinçons, de façon à lui donner la forme d'un comprimé. La forte pression appliquée provoque une agrégation des particules de la poudre et produit un comprimé solide.Direct compression techniques allow the manufacture of tablets containing precise quantities of active ingredients, at rapid speed, and at relatively low cost. This technology consists of strongly compressing a powder composition in a matrix using two punches, so as to give it the shape of a tablet. The high pressure applied causes the powder particles to aggregate and produce a solid tablet.
Ces compositions pulvérulentes comprennent typiquement des excipients et des ingrédients actifs d’intérêt, par exemple pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, alimentaire, nutraceutique, chimique ou agrochimique.These powdery compositions typically comprise excipients and active ingredients of interest, for example pharmaceutical, veterinary, cosmetic, food, nutraceutical, chemical or agrochemical.
Les excipients les plus couramment rencontrés en compression directe sont les diluants, également appelés « excipients de compression directe » dans ce cas, les lubrifiants, les (super-)désintégrants, les agents d’écoulement, les agents stabilisateurs de pH, les colorants, les arômes, les surfactants.The most commonly encountered excipients in direct compression are diluents, also called "direct compression excipients" in this case, lubricants, (super-)disintegrants, flow agents, pH stabilizers, dyes, flavorings, surfactants.
Afin d’être apte à former des comprimés, la composition pulvérulente à comprimer comprend toujours au minimum, un excipient de compression directe et un lubrifiant. Les excipients de compression directe sont les composés majoritaires des comprimés et sont responsables des propriétés de comprimabilité et d’écoulement de la poudre. Les plus couramment utilisés sont la cellulose microcristalline et le lactose. Le lubrifiant lui, permet l’éjection des matrices des comprimés néoformés. Sur certaines presses à comprimer, le lubrifiant n’est pas mélangé aux autres poudres mais pulvérisé directement sur les parois à lubrifier. Il limite le stress induit par l’éjection et permet donc de préserver l’intégrité des comprimés. Le plus utilisé est le stéarate de magnésium, suivi du stéarate de calcium et du stéarylfumarate de sodium.In order to be able to form tablets, the powder composition to be compressed always comprises at least a direct compression excipient and a lubricant. Direct compression excipients are the majority compounds in tablets and are responsible for the compressibility and flow properties of the powder. The most commonly used are microcrystalline cellulose and lactose. The lubricant allows the ejection of the matrices of the newly formed tablets. On certain tablet presses, the lubricant is not mixed with the other powders but sprayed directly onto the walls to be lubricated. It limits the stress induced by ejection and therefore helps preserve the integrity of the tablets. The most widely used is magnesium stearate, followed by calcium stearate and sodium stearyl fumarate.
L’excipient de compression directe devrait permettre l’obtention de comprimés de dureté suffisante, notamment afin de garantir leur intégrité au cours du temps, et notamment lors des diverses manipulations, stockages et transports. Cette dureté peut être augmentée en augmentant la force de compression appliquée à la poudre à comprimer. Plus la force de compression (Fc) est élevée, plus le comprimé obtenu sera dense et dur. Lors de l’emploi d’une poudre de mannitol comme excipient de compression directe, l’utilisation de hautes forces de compression dans le but d’obtenir des comprimés de dureté élevée a cependant ses limites : il existe en effet une Fc limite à partir de laquelle on voit apparaître des phénomènes de clivage des comprimés. Le clivage (comprenant le décalottage et le laminage) se présente sous la forme d’une fracturation horizontale des comprimés, soit en leur milieu soit au début d’une des deux parties bombées.The direct compression excipient should make it possible to obtain tablets of sufficient hardness, in particular to guarantee their integrity over time, and in particular during various handling, storage and transport. This hardness can be increased by increasing the compression force applied to the powder to be compressed. The higher the compression force (Fc), the denser and harder the tablet obtained will be. When using mannitol powder as a direct compression excipient, the use of high compression forces in order to obtain tablets of high hardness, however, has its limits: there is in fact a limit Fc from from which we see tablet cleavage phenomena appear. Cleavage (including decaling and rolling) takes the form of horizontal fracturing of the tablets, either in the middle or at the start of one of the two convex parts.
Sur le marché des mannitols pour compression directe, c’est aujourd’hui le PARTECK® M200 (MERCK) qui permet d’obtenir les duretés les plus élevées. Cependant, comme expliqué ci-dessus, des phénomènes de clivage apparaissent en augmentant les Fc appliquées au PARTECK® M200, si bien que certaines duretés ne peuvent être atteintes. Il serait avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui permette d’obtenir des comprimés de dureté encore plus élevée. Cela permettrait par exemple de pouvoir augmenter la quantité de matières non comprimables dans la formulation du comprimé. Il serait également avantageux de bénéficier d’une poudre de mannitol qui ne clive pas facilement, afin de donner davantage de liberté quant aux paramètres de compression employés, et notamment d’éviter l’étape de pré-compression, impossible à réaliser lorsque la presse à comprimer n’en est pas équipée. La non-sensibilité au clivage permet aussi de s’affranchir de la forme cylindrique et de développer des comprimés bombés plus faciles à avaler – notamment pour les patients qui ont des traitements à long terme – ou des comprimés avec des formes attractives (telles que soleil, étoile) dans les domaines de la pédiatrie et du nutraceutique. Ceci permet également d’accélérer la cadence des presses à comprimés et donc la productivité.On the mannitol market for direct compression, today it is PARTECK® M200 (MERCK) which makes it possible to obtain the highest hardnesses. However, as explained above, cleavage phenomena appear by increasing the Fc applied to PARTECK® M200, so that certain hardnesses cannot be achieved. It would be advantageous to benefit from a mannitol powder which makes it possible to obtain tablets of even higher hardness. This would, for example, make it possible to increase the quantity of non-compressible materials in the tablet formulation. It would also be advantageous to benefit from a mannitol powder which does not cleave easily, in order to give more freedom as to the compression parameters used, and in particular to avoid the pre-compression step, impossible to carry out when the press to compress is not equipped with it. The non-sensitivity to cleavage also makes it possible to do away with the cylindrical shape and to develop rounded tablets that are easier to swallow - particularly for patients who have long-term treatments - or tablets with attractive shapes (such as sun , star) in the fields of pediatrics and nutraceuticals. This also makes it possible to accelerate the rate of tablet presses and therefore productivity.
La présente invention a ainsi pour objectif de fournir une poudre de mannitol ayant un comportement à la compression amélioré, notamment dans des conditions de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés.The present invention therefore aims to provide a mannitol powder having improved compression behavior, in particular under compression conditions compatible with industrial production of tablets.
La présente invention en particulier pour objectif de fournir une poudre de mannitol permettant de fabriquer des comprimés de dureté élevée, et/ou qui ne clive pas facilement.The present invention in particular aims to provide a mannitol powder making it possible to manufacture tablets of high hardness, and/or which does not split easily.
La présente invention a pour objectif de répondre aux problèmes susmentionnés en proposant un excipient de mannitol qui possède par ailleurs les autres propriétés requises pour un excipient de compression directe, par exemple en termes de granulométrie, d’écoulement ou de dissolution.The present invention aims to respond to the aforementioned problems by proposing a mannitol excipient which also has the other properties required for a direct compression excipient, for example in terms of particle size, flow or dissolution.
Les inventeurs ont réussi à développer des granules de mannitol qui présentent un comportement à la compression tout à fait unique.The inventors have succeeded in developing mannitol granules which exhibit very unique compression behavior.
Ces granules de mannitol microcristallin, sont caractérisés en ce que :
- le mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ;
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ;
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ;
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.These microcrystalline mannitol granules are characterized in that:
- mannitol has a β crystalline form content greater than or equal to 90%;
- they have an arithmetic volume average diameter D(4;3) greater than or equal to 90 µm and less than or equal to 400 µm;
- they have an aerated density greater than or equal to 600 g/L;
- they have a specific surface area greater than or equal to 0.50 m 2 /g.
Comme il apparait des exemples ci-après, à des vitesses de compression compatibles avec une production industrielle de comprimés, ces granules de mannitol ne clivent pas, même en appliquant des forces de compression (Fc) extrêmes, de 25 kN. A l’inverse, le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® SD clivent après 10 kN.As the examples below appear, at compression speeds compatible with industrial production of tablets, these mannitol granules do not split, even when applying extreme compression forces (Fc), of 25 kN. Conversely, PARTECK® M200 and PEARLITOL® SD cleave after 10 kN.
Ainsi, il a été possible d’obtenir des comprimés ayant une dureté d’environ 250 N avec les granules de mannitol de la présente description, alors qu’avec le PARTECK® M200 la dureté maximale était de 168 N (cf.
Les granules de mannitol selon la présente description présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) adapté à une utilisation en compression directe de 60 à 400 µm. Les inventeurs ont même réussi à obtenir des granules dans la gamme de 100-200 µm, ce qui les rend particulièrement adaptés à la plupart des usages pharmaceutiques. En effet, pour garantir le mélange homogène du mannitol avec les actifs éventuellement présents, on recommande que le mannitol et l’actif aient la même granulométrie. Or, la plupart des actifs pharmaceutiques présentent une granulométrie de 100-200 µm.The mannitol granules according to the present description have an arithmetic volume average diameter D(4;3) suitable for use in direct compression of 60 to 400 µm. The inventors have even managed to obtain granules in the 100-200 µm range, making them particularly suitable for most pharmaceutical uses. Indeed, to guarantee the homogeneous mixing of mannitol with any active ingredients present, it is recommended that the mannitol and the active ingredient have the same particle size. However, most pharmaceutical active ingredients have a particle size of 100-200 µm.
Ces granules de mannitol peuvent être obtenus par un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.These mannitol granules can be obtained by a continuous process of granulation by spraying in a fluidized air bed of a mannitol solution, in which:
- the temperature of the granulator bed is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C; And,
- a fraction of the mannitol is recycled.
Ce procédé permet d’obtenir une très bonne résistance mécanique des particules. Sa productivité est bonne, et l’on observe peu de variabilité pour les propriétés finales par rapport à d’autres procédés, notamment par rapport à ceux effectués en mode batch.This process makes it possible to obtain very good mechanical resistance of the particles. Its productivity is good, and little variability is observed for the final properties compared to other processes, particularly compared to those carried out in batch mode.
En plus de permettre d’obtenir des granules de mannitol ayant une comprimabilité améliorée, le procédé de l’invention peut permettre l’obtention de poudres pauvres en fines (cf.
Un avantage additionnel du procédé de l’invention est donc d’offrir la possibilité de réduire ces fines. En effet, un simple tamisage ne permet pas de remédier à ce problème : le mannitol possède des propriétés d’auto-adhésion, notamment par électricité statique et colmate très rapidement les tamis. De plus, puisqu’une large quantité de fines reste collée sur les plus grosses particules lors du tamisage, ces fines ne sont pas efficacement éliminées. Ainsi, au lieu de les éliminer, on peut éviter leur formation dans le procédé de l’invention ; et ce, tout en garantissant une taille moyenne satisfaisante pour le produit fini.An additional advantage of the process of the invention is therefore to offer the possibility of reducing these fines. In fact, simple sieving does not remedy this problem: mannitol has self-adhesion properties, particularly through static electricity, and very quickly clogs the sieves. In addition, since a large quantity of fines remains stuck on the larger particles during sieving, these fines are not effectively removed. Thus, instead of eliminating them, we can avoid their formation in the process of the invention; and this, while guaranteeing a satisfactory average size for the finished product.
L’invention a ainsi pour premier objet des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.The first object of the invention is thus granules of microcrystalline mannitol, characterized in that:
- said mannitol has a β crystalline form content greater than or equal to 90%; And,
- they have an arithmetic volume average diameter D(4;3) greater than or equal to 90 µm and less than or equal to 400 µm; And,
- they have an aerated density greater than or equal to 600 g/L; And,
- they have a specific surface area greater than or equal to 0.50 m 2 /g.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 95%.Preferably, said mannitol granules have a β crystalline form content greater than or equal to 95%.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité aérée supérieure ou égale à 610 g/L.Preferably, said mannitol granules have an aerated density greater than or equal to 610 g/L.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L.Preferably, said mannitol granules have a packed density greater than or equal to 650 g/L.
De préférence, lesdits granules de mannitol présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,60 m2/g.Preferably, said mannitol granules have a specific surface area greater than or equal to 0.60 m 2 /g.
L’invention a aussi pour objet une composition pulvérulente comprenant les granules de mannitol selon la présente description, et au moins un autre ingrédient.The invention also relates to a powder composition comprising the mannitol granules according to the present description, and at least one other ingredient.
L’invention a aussi pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description.The invention also relates to a process for preparing tablets, comprising the direct compression of a powder composition according to the present description.
L’invention a aussi pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente selon la présente description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés selon l’invention.The invention also relates to a tablet composed of the powder composition according to the present description, or capable of being obtained by, or obtained by the process for preparing tablets according to the invention.
L’invention a aussi pour objet l’utilisation des granules de mannitol selon la présente description, à titre d’excipient de compression directe.The invention also relates to the use of mannitol granules according to the present description, as a direct compression excipient.
L’invention a aussi pour objet un procédé de granulation de mannitol caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.The invention also relates to a process for granulating mannitol, characterized in that it is a continuous process for granulation by spraying in a fluidized air bed of a solution of mannitol, in which:
- the temperature of the fluidized bed of the granulator is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C; And,
- a fraction of the mannitol is recycled.
De préférence dans ledit procédé, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit qui est extrait du granulateur. Il est de préférence encore supérieur ou égal à 35% en poids du produit qui est extrait du granulateur.Preferably in said process, the recycling rate is 30 to 70% by weight of the product which is extracted from the granulator. It is preferably still greater than or equal to 35% by weight of the product which is extracted from the granulator.
De préférence dans ledit procédé, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence encore supérieur à 25 µm.Preferably in said process, the arithmetic volume average diameter D(4;3) of the recycled mannitol particles is greater than or equal to 20 µm and less than or equal to 150 µm. It is preferably even greater than 25 µm.
De préférence dans ledit procédé, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, et inférieure ou égale à 50%.Preferably in said process, the sprayed mannitol solution has a dry matter by weight greater than or equal to 20%, and less than or equal to 50%.
D’autres caractéristiques, détails et avantages de l’invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels :Other characteristics, details and advantages of the invention will appear on reading the detailed description below, and on analyzing the appended drawings, in which:
Granules de mannitolMannitol granules
L’invention porte premièrement sur des granules de mannitol microcristallin, caractérisés en ce que :
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.The invention firstly relates to microcrystalline mannitol granules, characterized in that:
- said mannitol has a β crystalline form content greater than or equal to 90%; And,
- they have an arithmetic volume average diameter D(4;3) greater than or equal to 90 µm and less than or equal to 400 µm; And,
- they have an aerated density greater than or equal to 600 g/L; And,
- they have a specific surface area greater than or equal to 0.50 m 2 /g.
L’expression « granules de mannitol », se réfère classiquement à des particules de mannitol, qui, observées au microscope électronique, à un grossissement par exemple de X100, apparaissent de formes variables, en particulier non sphériques, et de surface irrégulière.The expression “mannitol granules” classically refers to mannitol particles, which, observed under an electron microscope, at a magnification of for example X100, appear of variable shapes, in particular non-spherical, and of irregular surface.
À un grossissement de X3000, de fines particules de fins cristaux agglomérés sont généralement visibles à la surface des granules de mannitol conformes à la description.At a magnification of
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent un aspect en framboise (voir pour exemple les Figures 3A, 3B et 3C, en particulier au grossissement x200). Par opposition, on constate que les particules du PEARLITOL® 200 SD présenté à la
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description présentent peu de porosité, à un grossissement par exemple de X3000.Preferably, the mannitol granules according to the present description have little porosity, at a magnification of for example X3000.
L’expression « microcristallin » se réfère typiquement à une structure qui, observée au microscope électronique à un grossissement par exemple de X3000, présente en surface essentiellement des microcristaux et très rarement des cristaux de taille supérieure. Selon la présente description, un microcristal peut être défini comme un cristal dont la somme de la longueur, de la largeur et de l’épaisseur est inférieure à 25 µm. Les microcristaux peuvent présenter des formes très différentes, de formes arrondies à des formes allongées. Les granules selon la présente description présentent une microstructure qui est de préférence « non-filamenteuse ». En d’autres termes, le ratio longueur sur largeur des microcristaux présents à la surface des granules de la présente description est de préférence inférieur à ce qui est observé pour des filaments. En effet, même si des cristaux de formes aiguilles peuvent être présents, ceux-ci sont très largement minoritaires à la surface des granules conformes à la description. En comparaison, le brevet US 6,998,481 B2 présente une photo de granule de texture dite filamenteuse car seuls des microcristaux de forme aiguille sont visibles. Enfin, généralement, les microcristaux des granules de mannitol selon la présente description ne sont pas orientés.The expression “microcrystalline” typically refers to a structure which, observed under an electron microscope at a magnification of, for example, According to the present description, a microcrystal can be defined as a crystal whose sum of length, width and thickness is less than 25 µm. Microcrystals can have very different shapes, from rounded to elongated shapes. The granules according to the present description have a microstructure which is preferably “non-filamentous”. In other words, the length to width ratio of the microcrystals present on the surface of the granules of the present description is preferably lower than what is observed for filaments. Indeed, even if needle-shaped crystals may be present, these are very much in the minority on the surface of the granules conforming to the description. In comparison, US patent 6,998,481 B2 presents a photo of a granule with a so-called filamentous texture because only needle-shaped microcrystals are visible. Finally, generally, the microcrystals of the mannitol granules according to the present description are not oriented.
Au microscope électronique et à un grossissement de X3000, les granules de mannitol selon la présente description se différencient aisément des poudres de mannitol cristallines classiques, composées de macrocristaux bien individualisés, typiquement polyédriques, de surface régulière, d'épaisseur sensiblement constante mais de longueur et de largeur variables, généralement obtenues par simple cristallisation dans l'eau, à partir d’une solution sursaturée en mannitol. Ils se différencient encore des poudres de mannitol obtenues par agglomération d’une poudre composée de macrocristaux de mannitol. Ces granules ne sont pas de structure microcristalline : les cristaux, bien que ne se présentant plus sous forme individualisée, sont encore bien visibles et apparaissent sous la forme d’arêtes vives dans ces granules (des exemples de tels granules sont les GRANUTOL™ F et S, dont les photographies sont visibles dans l’article Atsushi Kosufi et al. “Characterization of Powder- and Tablet Properties of Different Direct Compaction Grades of Mannitol Using a Kohonen Self-organizing Map and a Lasso Regression Model”.Journal of Pharmaceutical Sciences xxx(2020) 1-9). A noter que le procédé décrit par exemple dans la section Exemple ci-après utilise une poudre de mannitol (PEARLITOL® 160C) composée de macrocristaux. Cependant cette poudre n’est utilisée que comme amorce initiale, en très faibles quantités, et en tout début de procédé. Ainsi, cette structure macrocristalline n’est pas visible dans les granules de mannitol selon la présente description.Under an electron microscope and at a magnification of of variable width, generally obtained by simple crystallization in water, from a supersaturated mannitol solution. They are further differentiated from mannitol powders obtained by agglomeration of a powder composed of mannitol macrocrystals. These granules do not have a microcrystalline structure: the crystals, although no longer present in individualized form, are still clearly visible and appear in the form of sharp edges in these granules (examples of such granules are GRANUTOL™ F and S, whose photographs can be seen in the article Atsushi Kosufi et al. “Characterization of Powder- and Tablet Properties of Different Direct Compaction Grades of Mannitol Using a Kohonen Self-organizing Map and a Lasso Regression Model.” Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2020) 1-9). Note that the process described for example in the Example section below uses a mannitol powder (PEARLITOL® 160C) composed of macrocrystals. However, this powder is only used as an initial primer, in very small quantities, and at the very beginning of the process. Thus, this macrocrystalline structure is not visible in the mannitol granules according to the present description.
Les granules de mannitol selon la présente description se différencient également des poudres de mannitol obtenues par séchage par atomisation simple-effet (n’employant pas de lit fluidisé) d’une solution de mannitol, dont les particules, bien que composées de mannitol microcristallin, ont une surface très lisse, sont sphériques ou sous la forme de « sphère déformées » et de faible diamètre, généralement compris entre 10 et 50 µm (voir pour exemple Eva M. Littringer et al. “The morphology and various densities of spray dried mannitol”. Powder Technology 246 (2013) 193-200, et en particulier, la
Les granules de mannitol conformes à la description peuvent typiquement être obtenus par un procédé de granulation par pulvérisation, un procédé dans lequel on forme des granules de mannitol à partir d’une solution de mannitol. Ainsi, alternativement, ou de façon complémentaire, les granules de mannitol microcristallin selon la présente description peuvent être définis par le fait qu’ils sont granulés, ou qu’ils sont obtenus, ou susceptibles d’être obtenus, par granulation par pulvérisation, en particulier par un procédé de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé (« fluidized bed spray-granulation » en anglais). Aussi, alternativement ou de façon complémentaire, les granules de mannitol selon la présente description peuvent être définis par le fait qu’ils ne sont pas obtenus par atomisation simple-effet, et/ou par fusion / extrusion, et/ou par agglomération d’une poudre, en particulier composée de macrocristaux, et/ou par granulation sèche.Mannitol granules conforming to the description can typically be obtained by a spray granulation process, a process in which mannitol granules are formed from a mannitol solution. Thus, alternatively, or in a complementary manner, the granules of microcrystalline mannitol according to the present description can be defined by the fact that they are granulated, or that they are obtained, or capable of being obtained, by spray granulation, in in particular by a spray granulation process in a fluidized air bed (“fluidized bed spray-granulation” in English). Also, alternatively or in a complementary manner, the mannitol granules according to the present description can be defined by the fact that they are not obtained by single-effect atomization, and/or by fusion/extrusion, and/or by agglomeration of a powder, in particular composed of macrocrystals, and/or by dry granulation.
Les granules de mannitol selon la présente description sont aussi caractérisés par le fait que le mannitol comprend au moins 90% de forme cristalline β. Le polymorphisme cristallin du mannitol (formes cristallines et proportions) peut être déterminé par l’homme du métier par spectrométrie infrarouge ou par diffraction des rayons X sur poudre, préférentiellement par diffraction des rayons X sur poudre. On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après. De préférence, les granules de mannitol selon la présente description comprennent au moins 95% de forme cristalline β, de préférence encore au moins 97%, de préférence encore au moins 98%, de préférence encore au moins 99%, de préférence encore 100%. À noter que ces pourcentages en forme crystalline β sont typiquement exprimés en fonction du total représenté par les formes cristallines α, β, et δ.The mannitol granules according to the present description are also characterized by the fact that the mannitol comprises at least 90% of β crystalline form. The crystalline polymorphism of mannitol (crystalline forms and proportions) can be determined by those skilled in the art by infrared spectrometry or by powder X-ray diffraction, preferably by powder X-ray diffraction. We can for example proceed according to the method as described in the Examples section below. Preferably, the mannitol granules according to the present description comprise at least 95% of β crystalline form, more preferably at least 97%, more preferably at least 98%, more preferably at least 99%, more preferably 100% . Note that these percentages in β crystalline form are typically expressed as a function of the total represented by the α, β, and δ crystalline forms.
Les granules de mannitol selon la présente description sont aussi caractérisés par le fait qu’ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 et inférieur ou égal à 400 µm. Ce diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) est de préférence supérieur ou égal à 100 µm, de préférence supérieur ou égal à 120 µm, de préférence supérieur ou égal à 140 µm, de préférence supérieur ou égal à 150 µm, de préférence supérieur ou égal à 160 µm, de préférence supérieur ou égal à 170 µm, de préférence supérieur ou égal à 180 µm, voire supérieur ou égal à 190 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 350 µm, de préférence inférieur ou égal à 300 µm, de préférence inférieur ou égal à 250 µm, de préférence inférieur ou égal à 240 µm, de préférence inférieur ou égal à 230 µm, de préférence inférieur ou égal à 220 µm, de préférence inférieur ou égal à 210 µm, voire inférieur ou égal à 200 µm. Il est par exemple égal à environ 190 µm, ou égal à environ 200 µm. Ce diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) peut en particulier être déterminé par l’homme du métier au moyen d’un granulomètre à diffraction laser en voie sèche, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après.The mannitol granules according to the present description are also characterized by the fact that they have an arithmetic volume average diameter D(4;3) greater than or equal to 90 and less than or equal to 400 µm. This arithmetic volume average diameter D(4;3) is preferably greater than or equal to 100 µm, preferably greater than or equal to 120 µm, preferably greater than or equal to 140 µm, preferably greater than or equal to 150 µm, preferably greater than or equal to 160 µm, preferably greater than or equal to 170 µm, preferably greater than or equal to 180 µm, or even greater than or equal to 190 µm. It is preferably less than or equal to 350 µm, preferably less than or equal to 300 µm, preferably less than or equal to 250 µm, preferably less than or equal to 240 µm, preferably less than or equal to 230 µm, preferably less or equal to 220 µm, preferably less than or equal to 210 µm, or even less than or equal to 200 µm. It is for example equal to approximately 190 µm, or equal to approximately 200 µm. This arithmetic volume average diameter D(4;3) can in particular be determined by those skilled in the art by means of a dry laser diffraction particle size analyzer, for example according to the method as described in the Examples section below. After.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D10 en nombre supérieure ou égale à 20 µm, de préférence supérieure ou égale 30 µm, de préférence supérieure ou égale à 40 µm, de préférence supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale à 60 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 150 µm, voire inférieure ou égale à 120 µm, voire inférieure ou égale à 100 µm, voire inférieure ou égale à 80 µm, voire inférieure ou égale à 70 µm.Preferably, the mannitol granules conforming to the description have a D10 in number greater than or equal to 20 µm, preferably greater than or equal to 30 µm, preferably greater than or equal to 40 µm, preferably greater than or equal to 50 µm, of preferably greater than or equal to 60 µm. It is generally less than or equal to 150 µm, or even less than or equal to 120 µm, or even less than or equal to 100 µm, or even less than or equal to 80 µm, or even less than or equal to 70 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D50 en nombre supérieure ou égale à 30 µm, de préférence supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale à 70 µm, de préférence supérieure ou égale à 80 µm, de préférence supérieure ou égale à 90 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 150 µm, voire inférieure ou égale à 140 µm, voire inférieure ou égale à 130 µm, voire inférieure ou égale à 120 µm, voire inférieure ou égale à 110 µm, voire inférieure ou égale à 100 µm.Preferably, the mannitol granules conforming to the description have a D50 in number greater than or equal to 30 µm, preferably greater than or equal to 50 µm, preferably greater than or equal to 70 µm, preferably greater than or equal to 80 µm, preferably greater than or equal to 90 µm. It is generally less than or equal to 200 µm, or even less than or equal to 150 µm, or even less than or equal to 140 µm, or even less than or equal to 130 µm, or even less than or equal to 120 µm, or even less than or equal to 110 µm, or even less than or equal to 100 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D90 en nombre supérieure ou égale à 80 µm, de préférence supérieure ou égale à 100 µm, de préférence supérieure ou égale à 110 µm, de préférence supérieure ou égale à 120 µm, de préférence supérieure ou égale à 130 µm, de préférence supérieure ou égale à 140 µm, de préférence supérieure ou égale à 150 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 300 µm, voire inférieure ou égale à 250 µm, voire inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 190 µm, voire inférieure ou égale à 180 µm, voire inférieure ou égale à 170 µm, voire inférieure ou égale à 160 µm.Preferably, the mannitol granules conforming to the description have a D90 in number greater than or equal to 80 µm, preferably greater than or equal to 100 µm, preferably greater than or equal to 110 µm, preferably greater than or equal to 120 µm, preferably greater than or equal to 130 µm, preferably greater than or equal to 140 µm, preferably greater than or equal to 150 µm. It is generally less than or equal to 300 µm, or even less than or equal to 250 µm, or even less than or equal to 200 µm, or even less than or equal to 190 µm, or even less than or equal to 180 µm, or even less than or equal to 170 µm, or even less than or equal to 160 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D10 en volume supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale 60 µm, de préférence supérieure ou égale à 70 µm, de préférence supérieure ou égale à 80 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 150 µm, voire inférieure ou égale à 120 µm, voire inférieure ou égale à 110 µm, voire inférieure ou égale à 100 µm.Preferably, the mannitol granules conforming to the description have a D10 by volume greater than or equal to 50 µm, preferably greater than or equal to 60 µm, preferably greater than or equal to 70 µm, preferably greater than or equal to 80 µm. It is generally less than or equal to 200 µm, or even less than or equal to 150 µm, or even less than or equal to 120 µm, or even less than or equal to 110 µm, or even less than or equal to 100 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D50 en volume supérieure ou égale à 100 µm, de préférence supérieure ou égale à 120 µm, de préférence supérieure ou égale à 140 µm, de préférence supérieure ou égale à 150 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 250 µm, voire inférieure ou égale à 200 µm, voire inférieure ou égale à 180 µm, voire inférieure ou égale à 170 µm.Preferably, the mannitol granules conforming to the description have a D50 by volume greater than or equal to 100 µm, preferably greater than or equal to 120 µm, preferably greater than or equal to 140 µm, preferably greater than or equal to 150 µm. It is generally less than or equal to 250 µm, or even less than or equal to 200 µm, or even less than or equal to 180 µm, or even less than or equal to 170 µm.
De préférence, les granules de mannitol conformes à la description présentent une D90 en volume supérieure ou égale à 200 µm, de préférence supérieure ou égale à 250 µm, de préférence supérieure ou égale à 260 µm, de préférence supérieure ou égale à 280 µm, de préférence supérieure ou égale à 300 µm, de préférence supérieure ou égale à 310 µm, de préférence supérieure ou égale à 320 µm, de préférence supérieure ou égale à 330 µm. Elle est généralement inférieure ou égale à 450 µm, voire inférieure ou égale à 400 µm, voire inférieure ou égale à 380 µm, voire inférieure ou égale à 370 µm, voire inférieure ou égale à 360 µm.Preferably, the mannitol granules conforming to the description have a D90 by volume greater than or equal to 200 µm, preferably greater than or equal to 250 µm, preferably greater than or equal to 260 µm, preferably greater than or equal to 280 µm, preferably greater than or equal to 300 µm, preferably greater than or equal to 310 µm, preferably greater than or equal to 320 µm, preferably greater than or equal to 330 µm. It is generally less than or equal to 450 µm, or even less than or equal to 400 µm, or even less than or equal to 380 µm, or even less than or equal to 370 µm, or even less than or equal to 360 µm.
On rappelle que les valeurs de D10, D50 et D90 en nombre sont les tailles pour lesquelles 10%, 50% et 90% respectivement en nombre des particules possède une granulométrie inférieure. Les valeurs de D10, D50 et D90 en volume sont les tailles pour lesquelles 10%, 50% et 90% respectivement en volume des particules possède une granulométrie inférieure.Remember that the values of D10, D50 and D90 in number are the sizes for which 10%, 50% and 90% respectively in number of particles have a lower particle size. The values of D10, D50 and D90 by volume are the sizes for which 10%, 50% and 90% respectively by volume of the particles have a lower particle size.
Les valeurs de D10, D50 et D90 en nombre ou en volume peuvent en particulier être déterminés par l’homme du métier au moyen d’un granulomètre à diffraction laser en voie sèche, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemples ci-après.The values of D10, D50 and D90 in number or volume can in particular be determined by those skilled in the art using a dry laser diffraction particle size analyzer, for example according to the method as described in the Examples section below. -After.
Les granules de mannitol conformes à la description sont aussi caractérisés par le fait qu’ils ont une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L. De préférence, cette densité aérée est supérieure ou égale à 610 g/L, de préférence supérieure ou égale à 620 g/L. Elle est généralement inférieure ou égale à 750 g/L, voire inférieure ou égale à 700 g/L, voire inférieure ou égale à 650 g/L, voire inférieure ou égale à 640 g/L. Elle est par exemple égale à environ 630 g/L, ou égale à environ 620 g/L.The mannitol granules conforming to the description are also characterized by the fact that they have an aerated density greater than or equal to 600 g/L. Preferably, this aerated density is greater than or equal to 610 g/L, preferably greater than or equal to 620 g/L. It is generally less than or equal to 750 g/L, or even less than or equal to 700 g/L, or even less than or equal to 650 g/L, or even less than or equal to 640 g/L. It is for example equal to approximately 630 g/L, or equal to approximately 620 g/L.
Préférentiellement, les granules de mannitol selon la présente description ont par ailleurs une densité tassée supérieure ou égale à 650 g/L, de préférence supérieure ou égale à 700 g/L, de préférence supérieure ou égale à 720 g/L, de préférence supérieure ou égale à 730 g/L, de préférence supérieure ou égale à 740 g/L. Elle est généralement inférieure ou égale à 850 g/L, voire inférieure ou égale à 800 g/L, voire inférieure ou égale à 790 g/L, voire inférieure ou égale à 780 g/L, voire inférieure ou égale à 770 g/L, voire inférieure ou égale à 760 g/L. Elle est par exemple égale à environ 750 g/L, ou égale à environ 760 g/L.Preferably, the mannitol granules according to the present description also have a packed density greater than or equal to 650 g/L, preferably greater than or equal to 700 g/L, preferably greater than or equal to 720 g/L, preferably greater or equal to 730 g/L, preferably greater than or equal to 740 g/L. It is generally less than or equal to 850 g/L, or even less than or equal to 800 g/L, or even less than or equal to 790 g/L, or even less than or equal to 780 g/L, or even less than or equal to 770 g/L. L, or even less than or equal to 760 g/L. It is for example equal to approximately 750 g/L, or equal to approximately 760 g/L.
Cette densité aérée et cette densité tassée peuvent être déterminées par l’homme du métier selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, en particulier conformément à la Méthode 1 : « mesure dans une éprouvette graduée » décrite dans la Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.34.This aerated density and this packed density can be determined by those skilled in the art according to the method recommended by the European Pharmacopoeia, in particular in accordance with Method 1: “measurement in a graduated cylinder” described in the European Pharmacopoeia 10.0, 2.9.34 .
Les granules de mannitol conformes à la description ont une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,60 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,70 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,75 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,80 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 0,90 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,00 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,10 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,20 m2/g, de préférence supérieure ou égale à 1,30 m2/g. Cette surface spécifique est généralement inférieure ou égale à 3,00 m2/g, voire inférieure ou égale à 2,50 m2/g, voire inférieure ou égale à 2,00 m2/g. elle est par exemple égale à environ 1,30 m2/g, ou égale à environ 1,40 m2/g, ou égale à environ 1,50 m2/g. Cette surface spécifique peut être déterminée par l’homme du métier par la méthode BET, par exemple selon la méthode telle que décrite dans la section Exemple ci-après.The mannitol granules conforming to the description have a specific surface area greater than or equal to 0.50 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.60 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.70 m 2 / g, preferably greater than or equal to 0.75 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.80 m 2 /g, preferably greater than or equal to 0.90 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.00 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.10 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.20 m 2 /g, preferably greater than or equal to 1.30 m 2 /g. This specific surface area is generally less than or equal to 3.00 m 2 /g, or even less than or equal to 2.50 m 2 /g, or even less than or equal to 2.00 m 2 /g. it is for example equal to approximately 1.30 m 2 /g, or equal to approximately 1.40 m 2 /g, or equal to approximately 1.50 m 2 /g. This specific surface area can be determined by those skilled in the art by the BET method, for example according to the method as described in the Example section below.
Les granules de mannitol conformes à la description peuvent aussi être caractérisés en ce qu’il s’agit de mannitol pour compression directe ou de mannitol « directement compressible ». On parle également classiquement d’ « excipient de compression directe ». Les granules de mannitol conformes à la description peuvent ainsi être comprimés directement, c’est-à-dire sans aucun traitement préalable de texturation ou de transformation physique, comme par exemple une étape préalable de granulation par voie sèche ou humide. Il est entendu que cela signifie que les granules de mannitol sont aptes à former des comprimés de dureté suffisante, par compression directe, en la seule présence d’une quantité efficace de lubrifiant. Cette « quantité efficace » est telle qu’elle permet effectivement la formation de comprimés, c'est-à-dire typiquement, qu’il y a absence de collage, de grippage, et que la force d’éjection du comprimé de la presse est inférieure à 1000 Newtons, sur une production par exemple de 10 comprimés. Cette quantité efficace de lubrifiant n’excède généralement pas 3 % en poids, par rapport au poids total de la poudre à comprimer. Il est rappelé que le « grippage » correspond au collage d’une partie de la matière sur la matrice, collage qui perdure après éjection du comprimé. Le grippage est visible sur le comprimé : des raies verticales sont présentes et correspondent aux emplacements où le produit est resté collé sur la matrice.The mannitol granules conforming to the description can also be characterized as direct compression mannitol or “directly compressible” mannitol. We also conventionally speak of a “direct compression excipient”. The mannitol granules conforming to the description can thus be compressed directly, that is to say without any prior texturing or physical transformation treatment, such as for example a prior dry or wet granulation step. It is understood that this means that the mannitol granules are capable of forming tablets of sufficient hardness, by direct compression, in the sole presence of an effective quantity of lubricant. This “effective quantity” is such that it effectively allows the formation of tablets, that is to say typically, that there is an absence of sticking, of seizure, and that the force of ejection of the tablet from the press is less than 1000 Newtons, for a production of for example 10 tablets. This effective quantity of lubricant generally does not exceed 3% by weight, relative to the total weight of the powder to be compressed. It is recalled that “seizing” corresponds to the sticking of part of the material on the matrix, a sticking which persists after ejection of the tablet. Seizing is visible on the tablet: vertical lines are present and correspond to the locations where the product has remained stuck to the matrix.
Cette aptitude à former des comprimés satisfaisants peut être déterminée par exemple par compression directe d’une composition pulvérulente constituée de l’excipient à tester et de lubrifiant, par exemple du stéarate de magnésium, de manière à former des comprimés convexes de 10 mm de diamètre d’un rayon de courbure de 9 mm, et d’un poids de 400 mg. Les comprimés peuvent en être formés au moyen d’une presse rotative, ou au moyen d’une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, par exemple telle que celle utilisée dans la section Exemples ci-après. La vitesse de la presse peut être réglée à 25 comprimés par minute ou à 40 comprimés par minute. Sur le simulateur de compression STYLCAM de MedelPharm ces vitesses correspondent approximativement à des cadences de production de 150 000 et 250 000 comprimés par heure sur presse rotative industrielle respectivement.This ability to form satisfactory tablets can be determined for example by direct compression of a powder composition consisting of the excipient to be tested and lubricant, for example magnesium stearate, so as to form convex tablets of 10 mm in diameter. with a radius of curvature of 9 mm, and a weight of 400 mg. The tablets can be formed using a rotary press, or by means of a single-punch developing press which simulates compression on an industrial rotary press, for example such as that used in the Examples section below. The press speed can be set at 25 tablets per minute or 40 tablets per minute. On MedelPharm's STYLCAM compression simulator, these speeds correspond approximately to production rates of 150,000 and 250,000 tablets per hour on an industrial rotary press respectively.
Sur les comprimés ainsi obtenus, on procède à des mesures de dureté au moyen d’un duromètre, par exemple tel que celui utilisé dans la section Exemples ci-après. La dureté des comprimés préparés à partir de l’excipient à tester en la seule présence du lubrifiant, exprimée en Newtons (N), désigne ce que l’on appelle couramment « comprimabilité » (« tableting capacity » en anglais) de l’excipient.Hardness measurements are taken on the tablets thus obtained using a durometer, for example such as that used in the Examples section below. The hardness of the tablets prepared from the excipient to be tested in the sole presence of the lubricant, expressed in Newtons (N), designates what is commonly called “tableting capacity” of the excipient. .
Selon un test désigné « test A » dans la présente description, la comprimabilité de l’excipient à tester est déterminée de la façon suivante : des comprimés de 400 mg, convexes, de 10 mm de diamètre et d’un rayon de courbure de 9 mm, sont préparés sur une presse de développement mono-poinçon simulant une compression sur presse rotative industrielle ; la dureté des comprimés est ensuite mesurée.According to a test designated “test A” in the present description, the compressibility of the excipient to be tested is determined as follows: tablets of 400 mg, convex, 10 mm in diameter and a radius of curvature of 9 mm, are prepared on a single-punch development press simulating compression on an industrial rotary press; the hardness of the tablets is then measured.
Selon ce test A, en utilisant une cadence de 25 comprimés par minute, les granules de mannitol de la présente description ont de préférence une comprimabilité maximale (lorsqu’on fait varier la Fc, typiquement jusqu’à 25 kN) supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 200 N, de préférence supérieure ou égale à 210 N, de préférence supérieure ou égale à 220 N, de préférence supérieure ou égale à 230 N, voire supérieure ou égale à 240 N. Cette comprimabilité maximale est généralement inférieure ou égale à 350 N, voire inférieure ou égale à 300 N, voire inférieure ou égale à 280 N, voire inférieure ou égale à 270 N, voire inférieure ou égale à 260 N, voire inférieure ou égale à 250 N.According to this test A, using a rate of 25 tablets per minute, the mannitol granules of the present description preferably have a maximum compressibility (when varying the Fc, typically up to 25 kN) greater than or equal to 50 N, preferably greater than or equal to 100 N, preferably greater than or equal to 150 N, preferably greater than or equal to 200 N, preferably greater than or equal to 210 N, preferably greater than or equal to 220 N, preferably greater or equal to 230 N, or even greater than or equal to 240 N. This maximum compressibility is generally less than or equal to 350 N, or even less than or equal to 300 N, or even less than or equal to 280 N, or even less than or equal to 270 N, or even less than or equal to 260 N, or even less than or equal to 250 N.
Toujours selon ce test A, à une cadence de 40 comprimés par minute, cette comprimabilité maximale est de préférence supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 160 N, de préférence supérieure ou égale à 170 N, de préférence supérieure ou égale à 180 N, voire supérieure ou égale à 190 N. Cette comprimabilité maximale est généralement inférieure ou égale à 350 N, voire inférieure ou égale à 300 N, voire inférieure ou égale à 250 N, voire inférieure ou égale à 230 N, voire inférieure ou égale à 210 N, voire inférieure ou égale à 200 N.Still according to this test A, at a rate of 40 tablets per minute, this maximum compressibility is preferably greater than or equal to 50 N, preferably greater than or equal to 100 N, preferably greater than or equal to 150 N, preferably greater than or equal to equal to 160 N, preferably greater than or equal to 170 N, preferably greater than or equal to 180 N, or even greater than or equal to 190 N. This maximum compressibility is generally less than or equal to 350 N, or even less than or equal to 300 N , or even less than or equal to 250 N, or even less than or equal to 230 N, or even less than or equal to 210 N, or even less than or equal to 200 N.
Les granules de mannitol conformes à la description peuvent aussi être caractérisés par le fait qu’ils ne clivent pas à une Fc supérieure à 11 kN, de préférence supérieure ou égale à 15 kN, de préférence supérieure ou égale à 16 kN, de préférence supérieure ou égale à 20 kN, de préférence supérieure ou égale à 24 kN, de préférence supérieure ou égale à 25 kN; les comprimés pour cette évaluation du clivage étant réalisés selon la méthode mentionnée ci-dessus pour la comprimabilité (comprimés de 400 mg, convexes, de 10 mm de diamètre et d’un rayon de courbure de 9 mm, obtenus sur presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, en utilisant une cadence de 25 ou 40 comprimés par minute). De préférence, les granules de mannitol de la présente description ne clivent pas du tout selon ce test. A noter que selon ce test toujours, on ne peut pas comprimer à des forces supérieures à 25 kN, car on risquerait d’endommager le poinçon. En effet, les poinçons de forme concave sont plus fragiles et supportent des Fc maximales plus faibles, car leur bord est aminci.The mannitol granules conforming to the description can also be characterized by the fact that they do not cleave at an Fc greater than 11 kN, preferably greater than or equal to 15 kN, preferably greater than or equal to 16 kN, preferably greater or equal to 20 kN, preferably greater than or equal to 24 kN, preferably greater than or equal to 25 kN; the tablets for this evaluation of cleavage being produced according to the method mentioned above for compressibility (tablets of 400 mg, convex, 10 mm in diameter and a radius of curvature of 9 mm, obtained on a mono-developing press). punch which simulates compression on an industrial rotary press, using a rate of 25 or 40 tablets per minute). Preferably, the mannitol granules of the present disclosure do not cleave at all according to this test. Note that according to this test again, we cannot compress with forces greater than 25 kN, as we risk damaging the punch. In fact, concave-shaped punches are more fragile and support lower maximum Fc, because their edge is thinned.
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ont une note d’écoulement de 3 à 15 secondes, de préférence inférieure ou égale à 10 secondes, de préférence inférieure ou égale à 8 secondes. Elle est généralement supérieure ou égale à 5 secondes, voire supérieure ou égale à 6 secondes. Cette note d’écoulement peut être déterminée par l’homme du métier selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne, par exemple la méthode de référence décrite dans la « Pharmacopée Européenne 7.0, 2.9.16, « Ecoulement » ; avec un équipement selon la
Les granules de mannitol de la présente description sont du mannitol, mais ces granules peuvent cependant comprendre d’autres ingrédients, en faibles quantités, et tant que cela ne contrevient pas aux propriétés recherchées dans la présente invention. Des exemples d’autres ingrédients sont : des liants tels que la polyvinylpyrrolidone (PVP), la carboxyméthylcellulose (CMC), l’hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), les dérives cellulosiques, la gomme acacia, la gélatine, les dérivés d’amidons tels que les maltodextrines, la gomme tragacanthe ; des minéraux ; des carbohydrates tels que des sucres et des alcools de sucre autres que du mannitol ; des additifs alimentaires, des colorants ; des ingrédients actifs nutraceutiques, pharmaceutiques, vétérinaires ou cosmétiques ; des conservateurs ; des agents stabilisants. Préférentiellement, la teneur en autres ingrédients dans les granules, en particulier la teneur en carbohydrates autres que le mannitol, est inférieure à 15,0 %, préférentiellement inférieure à 10,0 %, préférentiellement inférieure à 5,0 %, préférentiellement inférieure à 2,0 %, préférentiellement inférieure à 1,0 %, préférentiellement encore inférieure à 0,5 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de granules.The mannitol granules of the present description are mannitol, but these granules may however include other ingredients, in small quantities, and as long as this does not contravene the properties sought in the present invention. Examples of other ingredients are: binders such as polyvinylpyrrolidone (PVP), carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose derivatives, gum acacia, gelatin, starch derivatives such as maltodextrins, gum tragacanth; minerals; carbohydrates such as sugars and sugar alcohols other than mannitol; food additives, colorings; nutraceutical, pharmaceutical, veterinary or cosmetic active ingredients; conservatives; stabilizing agents. Preferably, the content of other ingredients in the granules, in particular the content of carbohydrates other than mannitol, is less than 15.0%, preferably less than 10.0%, preferably less than 5.0%, preferably less than 2 .0%, preferably less than 1.0%, preferably even less than 0.5%; these percentages being expressed by weight relative to the total weight of granules.
Tout préférentiellement, les granules de mannitol selon la présente description sont exempts d’autres ingrédients. Dans ce dernier cas, cela signifie que les granules ne sont constitués que de mannitol et d’impuretés résiduelles. Notons à cet égard que le mannitol selon la présente description a préférentiellement une richesse en mannitol, en particulier en D-mannitol, supérieure à 95,0 % en poids sec, préférentiellement supérieure à 96,0 %, préférentiellement supérieure à 97,0 %, préférentiellement supérieure à 97,5 %, préférentiellement supérieure à 98,0 %, préférentiellement supérieure à 98,5 %, tout préférentiellement supérieure à 99,0 %, le reste étant des impuretés résiduelles provenant typiquement de la fabrication du mannitol. Les impuretés comprennent typiquement les substances liées au mannitol, en particulier le sorbitol, le maltitol et l’isomalt, les sucres réducteurs, le nickel, les métaux lourds. Leurs teneurs peuvent être déterminées par l’homme du métier par exemple selon les méthodes préconisées par la Pharmacopée Européenne (par exemple la méthode décrite dans le document de référence « Mannitol, 01/2014:0559 »).Preferably, the mannitol granules according to the present description are free of other ingredients. In the latter case, this means that the granules consist only of mannitol and residual impurities. Note in this regard that the mannitol according to the present description preferably has a richness in mannitol, in particular in D-mannitol, greater than 95.0% by dry weight, preferably greater than 96.0%, preferably greater than 97.0%. , preferably greater than 97.5%, preferably greater than 98.0%, preferably greater than 98.5%, most preferably greater than 99.0%, the remainder being residual impurities typically originating from the manufacture of mannitol. Impurities typically include mannitol-related substances, particularly sorbitol, maltitol and isomalt, reducing sugars, nickel, heavy metals. Their contents can be determined by those skilled in the art, for example according to the methods recommended by the European Pharmacopoeia (for example the method described in the reference document “Mannitol, 01/2014:0559”).
De préférence, les granules de mannitol selon la présente description ont une perte de masse à la dessiccation de 0,00 à 0,50 % en poids. Cette perte de masse à la dessiccation est préférentiellement inférieure ou égale à 0,40 % en poids, de préférence inférieure ou égale à 0,30 %. Elle est généralement supérieure ou égale à 0,05%, voire supérieure ou égale à 0,10%, voire supérieure ou égale à 0,15%, voire supérieure ou égale à 0,20%. Cette perte de masse à la dessiccation peut être déterminée par l’homme du métier par exemple selon la méthode dite de « Karl Fischer », bien connue de l’homme du métier.Preferably, the mannitol granules according to the present description have a mass loss on drying of 0.00 to 0.50% by weight. This loss of mass upon drying is preferably less than or equal to 0.40% by weight, preferably less than or equal to 0.30%. It is generally greater than or equal to 0.05%, or even greater than or equal to 0.10%, or even greater than or equal to 0.15%, or even greater than or equal to 0.20%. This loss of mass upon drying can be determined by those skilled in the art, for example using the so-called “Karl Fischer” method, well known to those skilled in the art.
Procédé de granulationGranulation process par pulvérisation en litby spraying in bed d’airof air fluidiséfluidized
La présente invention a également pour objet un procédé de granulation de mannitol, particulièrement utile pour la fabrication des granules de mannitol décrits avant, caractérisé en ce qu’il s’agit d’un procédé continu de granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé d’une solution de mannitol, dans lequel :
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.The present invention also relates to a process for granulating mannitol, particularly useful for the manufacture of the mannitol granules described above, characterized in that it is a continuous process of granulation by spraying in a fluidized air bed. of a solution of mannitol, in which:
- the temperature of the fluidized bed of the granulator is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C; And,
- a fraction of the mannitol is recycled.
Le procédé de granulation est un procédé de granulation par pulvérisation. Contrairement aux procédés dit « d’agglomération », en granulation par pulvérisation, la matière à granuler est sous forme liquide (et non sous forme de poudre), en l’occurrence sous la forme d’une solution de mannitol. Les particules granulées proviennent du séchage de cette solution sur une amorce obtenue par recyclage d’une fraction des particules granulées précédemment obtenues.The granulation process is a spray granulation process. Unlike so-called “agglomeration” processes, in spray granulation, the material to be granulated is in liquid form (and not in powder form), in this case in the form of a mannitol solution. The granulated particles come from drying this solution on a primer obtained by recycling a fraction of the granulated particles previously obtained.
C’est par ailleurs un procédé continu. Cela signifie classiquement que le produit final est collecté en continu, tant que le système est alimenté en solution de mannitol.It is also a continuous process. This typically means that the final product is collected continuously, as long as the system is supplied with mannitol solution.
De préférence, le procédé conforme à la description ne fait pas intervenir de poudre de mannitol « exogène », c’est-à-dire autre que celle générée par la solution de mannitol ; à l’exception des quantités négligeables de poudre de mannitol qui peuvent être employées au démarrage du procédé pour l’amorçage initial.Preferably, the process in accordance with the description does not involve “exogenous” mannitol powder, that is to say other than that generated by the mannitol solution; with the exception of negligible quantities of mannitol powder which may be used at the start of the process for initial priming.
La température du lit fluidisé est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C. Elle est de préférence supérieure ou égale à 40°C, de préférence encore supérieure ou égale à 45°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 60°C, de préférence encore inférieure ou égale à 55°C. Elle est par exemple environ égale à 47°C ou environ égale à 51°C.The temperature of the fluidized bed is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C. It is preferably greater than or equal to 40°C, more preferably greater than or equal to 45°C. It is preferably less than or equal to 60°C, more preferably less than or equal to 55°C. It is for example approximately equal to 47°C or approximately equal to 51°C.
Le débit d’air de fluidisation est typiquement choisi de manière à avoir une vitesse linéaire dans le lit comprise entre 1,0 et 2,0 m/s de préférence autour de 1,5 m/s.The fluidization air flow rate is typically chosen so as to have a linear speed in the bed of between 1.0 and 2.0 m/s, preferably around 1.5 m/s.
La température d’air de fluidisation est typiquement réglée de manière à contrôler la température du lit fluidisé. Elle est par exemple supérieure ou égale à 100°C, et inférieure ou égale à 150°C. Elle est par exemple supérieure ou égale à 110°C, voire supérieure ou égale à 120°C. Elle est par exemple inférieure ou égale à 140°C. Elle est par exemple environ égale à 130°C.The fluidization air temperature is typically adjusted to control the temperature of the fluidized bed. It is for example greater than or equal to 100°C, and less than or equal to 150°C. It is for example greater than or equal to 110°C, or even greater than or equal to 120°C. It is for example less than or equal to 140°C. It is for example approximately equal to 130°C.
De préférence, le lit fluidisé employé est un lit fluidisé circulaire.Preferably, the fluidized bed used is a circular fluidized bed.
De préférence, la solution de mannitol pulvérisée a une matière sèche en poids supérieure ou égale à 20%, de préférence supérieure ou égale à 30%, de préférence supérieure ou égale à 35%. Elle est de préférence inférieure ou égale à 50%, de préférence inférieure ou égale à 45%, de préférence inférieure ou égale à 40°C. Elle est par exemple choisie dans une gamme d’environ 38 à environ 40%.Preferably, the sprayed mannitol solution has a dry matter by weight greater than or equal to 20%, preferably greater than or equal to 30%, preferably greater than or equal to 35%. It is preferably less than or equal to 50%, preferably less than or equal to 45%, preferably less than or equal to 40°C. It is for example chosen in a range of approximately 38 to approximately 40%.
De préférence, la solution de mannitol pulvérisée est maintenue à une température (« température d’alimentation ») permettant de maintenir le mannitol en solution. De préférence, cette température d’alimentation est supérieure ou égale à 70°C, de préférence supérieure ou égale à 75°C, de préférence supérieure ou égale à 80°C, de préférence supérieure ou égale à 85°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 100°C, de préférence inférieure ou égale à 95°C, de préférence inférieure ou égale à 90°C. Elle est par exemple environ égale à 88°C.Preferably, the sprayed mannitol solution is maintained at a temperature (“feed temperature”) allowing the mannitol to be kept in solution. Preferably, this supply temperature is greater than or equal to 70°C, preferably greater than or equal to 75°C, preferably greater than or equal to 80°C, preferably greater than or equal to 85°C. It is preferably less than or equal to 100°C, preferably less than or equal to 95°C, preferably less than or equal to 90°C. For example, it is approximately equal to 88°C.
De préférence, la pulvérisation est assurée au moyen de buse(s) de pulvérisation bi-fluide. Leur nombre sera classiquement adapté à la taille du lit fluidisé. Ces buses peuvent être indifféremment placées en haut (« top spray ») ou en bas (« bottom spray ») du lit fluidisé.Preferably, spraying is provided by means of dual-fluid spray nozzle(s). Their number will conventionally be adapted to the size of the fluidized bed. These nozzles can be placed at the top (“top spray”) or at the bottom (“bottom spray”) of the fluidized bed.
De préférence, le débit d’alimentation de la solution est supérieur ou égal à 300 kg/h/m2de lit fluidisé, et inférieur ou égal à 400 kg/h/m2de lit fluidisé. Il est de préférence supérieur ou égal à 310 kg/h/m2de lit fluidisé, de préférence supérieur ou égal à 320 kg/h/m2de lit fluidisé. Il est de préférence inférieur ou égal à 380 kg/h/m2de lit fluidisé, de préférence inférieur ou égal à 350 kg/h/m2de lit fluidisé, de préférence inférieur ou égal à 340 kg/h/m2de lit fluidisé. Il est par exemple environ égal à 330 kg/h/m2de lit fluidisé.Preferably, the solution feed rate is greater than or equal to 300 kg/h/m 2 of fluidized bed, and less than or equal to 400 kg/h/m 2 of fluidized bed. It is preferably greater than or equal to 310 kg/h/m 2 of fluidized bed, preferably greater than or equal to 320 kg/h/m 2 of fluidized bed. It is preferably less than or equal to 380 kg/h/m 2 of fluidized bed, preferably less than or equal to 350 kg/h/m 2 of fluidized bed, preferably less than or equal to 340 kg/h/m 2 of fluidized bed. It is for example approximately equal to 330 kg/h/m 2 of fluidized bed.
De préférence, la pression de pulvérisation est supérieure ou égale à 1,0 bar et inférieure ou égale à 4,0 bars. Elle est de préférence supérieure ou égale à 1,5 bars, de préférence supérieure ou égale à 2,0 bars, de préférence supérieure ou égale à 2,5 bars. Elle est de préférence inférieure ou égale à 3,5 bars, de préférence inférieure ou égale à 3,0 bars.Preferably, the spray pressure is greater than or equal to 1.0 bar and less than or equal to 4.0 bar. It is preferably greater than or equal to 1.5 bars, preferably greater than or equal to 2.0 bars, preferably greater than or equal to 2.5 bars. It is preferably less than or equal to 3.5 bars, preferably less than or equal to 3.0 bars.
De préférence, la température d’air de pulvérisation est supérieure ou égale à 20°C et inférieure ou égale à 100°C. Elle est de préférence inférieure ou égale à 80°C, de préférence inférieure ou égale à 60°C, de préférence inférieure ou égale à 50°C, de préférence inférieure ou égale à 40°C, de préférence inférieure ou égale à 30°C. Elle est par exemple environ égale à 25°C.Preferably, the atomizing air temperature is greater than or equal to 20°C and less than or equal to 100°C. It is preferably less than or equal to 80°C, preferably less than or equal to 60°C, preferably less than or equal to 50°C, preferably less than or equal to 40°C, preferably less than or equal to 30°C vs. It is for example approximately equal to 25°C.
Le procédé étant un procédé continu impliquant un recyclage, une fraction de granules de mannitol est extraite en continu du granulateur.Since the process is a continuous process involving recycling, a fraction of mannitol granules is continuously extracted from the granulator.
De préférence, les particules ayant une taille supérieure ou égale à 50 µm, de préférence supérieure ou égale à 80 µm, de préférence supérieure ou égale à environ 100 µm sont extraites. Il est entendu que des particules de taille inférieure sont tout de même extraites, dans la mesure où les moyens mis en œuvre pour cette extraction (par exemple un classificateur) ne permettent généralement pas d’obtenir une coupe franche.Preferably, particles having a size greater than or equal to 50 µm, preferably greater than or equal to 80 µm, preferably greater than or equal to approximately 100 µm are extracted. It is understood that particles of smaller size are still extracted, to the extent that the means used for this extraction (for example a classifier) generally do not make it possible to obtain a clean cut.
De préférence, cette extraction est assurée au moyen d’un tube de déchargement classificateur à air. Le seuil de la taille des particules pour la classification est réglé par le débit d’air de classification. De préférence, le débit d’air de classification choisi de manière à avoir une vitesse linéaire dans le tube comprise entre 2,0 et 5,0 m/s de préférence comprise entre 3,0 et 4,5 m/s et de préférence comprise entre 3,3 et 3,8 m/s.Preferably, this extraction is carried out by means of an air classifier discharge tube. The particle size threshold for classification is set by the classification airflow. Preferably, the classification air flow chosen so as to have a linear speed in the tube between 2.0 and 5.0 m/s, preferably between 3.0 and 4.5 m/s and preferably between 3.3 and 3.8 m/s.
De préférence, le procédé conforme à la description comprend une étape de refroidissement des granules de mannitol, après extraction du granulateur. Cette étape est de préférence assurée au moyen d’un lit d’air fluidisé vibré.Preferably, the process according to the description comprises a step of cooling the mannitol granules, after extraction from the granulator. This step is preferably carried out by means of a vibrated fluidized air bed.
Le procédé conforme à la description comprend le recyclage de particules granulées de mannitol, en particulier de fines. Il est entendu que la fraction recyclée est réintroduite sous forme sèche, c’est-à-dire que les particules granulées de mannitol ne sont pas resolubilisées en solution mais directement réinjectées dans le lit du granulateur. Les particules recyclées proviennent typiquement du mannitol extrait du granulateur. Elles sont recyclées telles quelles, ou après broyage. Les quelques fines particules transportées avec le flux d’air sortant peuvent également être réintroduites dans le système de recyclage, et sont généralement en quantité très faibles comparativement aux particules provenant du mannitol extrait, par exemple à l’aide du classificateur.The process according to the description comprises the recycling of granulated mannitol particles, in particular fine ones. It is understood that the recycled fraction is reintroduced in dry form, that is to say that the granulated mannitol particles are not resolubilized in solution but directly reinjected into the granulator bed. The recycled particles typically come from mannitol extracted from the granulator. They are recycled as is, or after crushing. The few fine particles transported with the outgoing air flow can also be reintroduced into the recycling system, and are generally in very small quantities compared to the particles coming from the mannitol extracted, for example using the classifier.
De préférence, le mannitol extrait du granulateur subit une étape de séparation des particules considérées comme trop fines, et/ou une étape de séparation des particules considérées comme trop grosses, de préférence les deux. Ainsi typiquement, les particules considérées comme trop fines alimenteront le système de recyclage sans qu’un broyage ne soit nécessaire. Les particules considérées comme trop grosses alimenteront le système de recyclage après broyage. De préférence, cette séparation est réalisée après une étape de refroidissement, notamment telle que décrite avant.Preferably, the mannitol extracted from the granulator undergoes a step of separating particles considered to be too fine, and/or a step of separating particles considered to be too large, preferably both. So typically, particles considered too fine will feed the recycling system without grinding being necessary. Particles considered too large will feed the recycling system after grinding. Preferably, this separation is carried out after a cooling step, in particular as described before.
De préférence, lorsque le système fonctionne en continu et est en régime permanent, le taux de recyclage est de 30 à 70% en poids du produit extrait du granulateur. De préférence, ce taux de recyclage est supérieur ou égal à 35%, de préférence supérieur ou égal à 40%. Il est de préférence inférieur ou égal à 65%, de préférence inférieur ou égal à 60%, de préférence inférieur ou égal à 55%.Preferably, when the system operates continuously and is in steady state, the recycling rate is 30 to 70% by weight of the product extracted from the granulator. Preferably, this recycling rate is greater than or equal to 35%, preferably greater than or equal to 40%. It is preferably less than or equal to 65%, preferably less than or equal to 60%, preferably less than or equal to 55%.
De préférence, le diamètre moyen des particules de mannitol recyclées est inférieur au diamètre moyen des particules finalement désirée. Ainsi, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées est de préférence supérieur ou égal à 20 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence, supérieur à 25 µm, de préférence supérieur à 50 µm, de préférence supérieur à 75 µm, de préférence supérieur ou égal à 80 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 150 µm, de préférence inférieur ou égal à 140 µm, de préférence inférieur ou égal à 130 µm, de préférence inférieur ou égal à 120 µm.Preferably, the average diameter of the recycled mannitol particles is less than the average particle diameter ultimately desired. Thus, the arithmetic volume average diameter D(4;3) of the recycled mannitol particles is preferably greater than or equal to 20 µm and less than or equal to 150 µm. It is preferably greater than 25 µm, preferably greater than 50 µm, preferably greater than 75 µm, preferably greater than or equal to 80 µm. It is preferably less than or equal to 150 µm, preferably less than or equal to 140 µm, preferably less than or equal to 130 µm, preferably less than or equal to 120 µm.
De préférence, cette séparation est assurée au moyen d’un ou plusieurs tamisage(s). De préférence, le seuil de coupure utilisé pour les particules considérées comme trop fines est supérieur ou égal à 50 µm et inférieur ou égal à 150 µm. Il est de préférence supérieur ou égal à 80 µm, de préférence supérieur ou égal à 90 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 130 µm, de préférence inférieur ou égal à 110 µm. Ce seuil de coupure est par exemple égal à environ 100 µm. La fraction qui passe est typiquement et de préférence introduite telle quelle (sans subir de broyage) dans le système de recyclage. De préférence, le seuil de coupure utilisé pour les particules considérées comme trop grosses est supérieur ou égal à 400 µm et inférieur ou égal à 800 µm. Il est de préférence supérieur ou égal à 450 µm. Il est de préférence inférieur ou égal à 700 µm, de préférence inférieur ou égal à 600 µm, de préférence inférieur ou égal à 550 µm. Ce seuil de coupure est par exemple égal à environ 500 µm. La fraction retenue est typiquement et de préférence introduite dans le système de recyclage après broyage.Preferably, this separation is ensured by means of one or more sieving(s). Preferably, the cut-off threshold used for particles considered too fine is greater than or equal to 50 µm and less than or equal to 150 µm. It is preferably greater than or equal to 80 µm, preferably greater than or equal to 90 µm. It is preferably less than or equal to 130 µm, preferably less than or equal to 110 µm. This cut-off threshold is for example equal to approximately 100 µm. The fraction which passes is typically and preferably introduced as is (without undergoing grinding) into the recycling system. Preferably, the cut-off threshold used for particles considered too large is greater than or equal to 400 µm and less than or equal to 800 µm. It is preferably greater than or equal to 450 µm. It is preferably less than or equal to 700 µm, preferably less than or equal to 600 µm, preferably less than or equal to 550 µm. This cut-off threshold is for example equal to approximately 500 µm. The retained fraction is typically and preferably introduced into the recycling system after grinding.
De préférence, ces tamisages sont effectués en séries. De préférence, les tamis sont organisés du seuil de coupure le plus élevé au plus faible. Ainsi de préférence, le tamisage visant à séparer les particules considérées comme trop grosses est effectué avant le tamisage visant à séparer les particules considérées comme trop fines.Preferably, these sievings are carried out in series. Preferably, the sieves are organized from the highest cutoff threshold to the lowest. Thus preferably, the sieving aimed at separating the particles considered too large is carried out before the sieving aimed at separating the particles considered too fine.
Le mannitol restant après la séparation des particules considérées comme trop grosses et trop fines est collecté, et peut être conditionné.The mannitol remaining after the separation of particles considered too large and too fine is collected and can be packaged.
De préférence pour le broyage, on utilise un broyeur à air à classificateur intégré dont les réglages (débit d’air, vitesse plateau, vitesse classificateur/sélecteur) permettent d’obtenir une taille de fines permettant d’assurer l’équilibre du système. La taille des particules broyées est typiquement inférieure à la taille de particules finale désirée. De préférence, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules broyées est tel que défini avant pour la fraction recyclée.Preferably for grinding, we use an air grinder with an integrated classifier whose settings (air flow, platen speed, classifier/selector speed) make it possible to obtain a size of fines to ensure the balance of the system. The size of the ground particles is typically smaller than the desired final particle size. Preferably, the arithmetic volume average diameter D(4;3) of the crushed particles is as defined before for the recycled fraction.
De préférence, le procédé comprend une étape d’amorçage initial, afin de permettre le démarrage de la granulation. Pour cette étape, du mannitol pulvérulent est introduit dans le lit fluidisé. On remplira typiquement entre la moitié et la totalité du lit avec cette poudre de mannitol. De préférence, cette quantité de mannitol est inférieure ou égale à 300 kg/m2de lit fluidisé. On rappelle que ce mannitol « exogène » représente une très faible quantité de mannitol par rapport à la quantité total de mannitol mis en œuvre. A titre d’exemple, on utilisera 200 à 600 kg de poudre pour produire 7 tonnes de granules de mannitol sur 24h. Ainsi typiquement, la quantité de mannitol employée pour l’amorçage initial est de préférence inférieure ou égale 10% par rapport au poids granules de mannitol produits, et tendra vers 0% après plusieurs jours de production en continu. Dans les exemples ci-après, une poudre de mannitol cristallisé (composée de macrocristaux de mannitol) est employée pour l’amorçage initial. Mais il est aussi possible d’utiliser du mannitol texturé, par exemple atomisé ou granulé.Preferably, the process includes an initial priming step, in order to allow granulation to start. For this step, powdered mannitol is introduced into the fluidized bed. We will typically fill between half and the entire bed with this mannitol powder. Preferably, this quantity of mannitol is less than or equal to 300 kg/m 2 of fluidized bed. Remember that this “exogenous” mannitol represents a very small quantity of mannitol compared to the total quantity of mannitol used. For example, we will use 200 to 600 kg of powder to produce 7 tonnes of mannitol granules over 24 hours. Thus typically, the quantity of mannitol used for initial priming is preferably less than or equal to 10% relative to the weight of mannitol granules produced, and will tend towards 0% after several days of continuous production. In the examples below, crystallized mannitol powder (composed of mannitol macrocrystals) is used for initial priming. But it is also possible to use textured mannitol, for example atomized or granulated.
Dans le cas où les granules de mannitol conformes à la description comprendraient d’autres ingrédients que le mannitol, le procédé de granulation conforme à la description inclut la mise en œuvre de ces autres ingrédients, qui peuvent être introduits sous forme sèche dans la chambre du granulateur, par exempleviale système de recyclage ou d’une entrée additionnelle, et/ou sous forme de suspension et/ou de solution, par exempleviala solution de mannitol pulvérisée.In the case where the mannitol granules conforming to the description comprise ingredients other than mannitol, the granulation process conforming to the description includes the use of these other ingredients, which can be introduced in dry form into the chamber of the granulator, for example via the recycling system or an additional inlet, and/or in the form of suspension and/or solution, for example via the sprayed mannitol solution.
Dans un mode de réalisation préféré, le procédé de granulation comprend :
i1) la préparation d’une solution de mannitol ;
i2) la pulvérisation de la solution de mannitol dans un granulateur à lit d’air fluidisé, la température du lit fluidisé étant supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C jusqu’à obtention de particules de mannitol ;
i3) optionnellement, le refroidissement des particules de mannitol de l’étape i2) de préférence en lit d’air fluidisé ;
i4) le tamisage des particules de mannitol de l'étape i2) ou de l’étape i3) de sorte à obtenir :
- des granules de mannitol ayant un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm, et, optionnellement :
- des particules de mannitol ayant un diamètre inférieur à 130 µm, de préférence inférieur à 110 µm, de préférence inférieur à 100 µm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « fines »), et/ou
- des particules de mannitol ayant un diamètre supérieur à 400 µm, de préférence supérieur à 450 µm, de préférence supérieur à 500 µm, (particules que l’on peut aussi désigner sous le terme de « refus ») ;
i5) le recyclage des fines de l’étape i4) vers le granulateur à lit d’air fluidisé de l’étape i2) ;
i6) le broyage du refus de l’étape i4) puis son recyclage dans le granulateur de l’étape i2).In a preferred embodiment, the granulation process comprises:
i1) preparing a mannitol solution;
i2) spraying the mannitol solution in a fluidized air bed granulator, the temperature of the fluidized bed being greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C until mannitol particles are obtained;
i3) optionally, cooling the mannitol particles from step i2) preferably in a fluidized air bed;
i4) sieving the mannitol particles from step i2) or step i3) so as to obtain:
- mannitol granules having an arithmetic volume average diameter D(4;3) greater than or equal to 90 µm and less than or equal to 400 µm, and, optionally:
- mannitol particles having a diameter less than 130 µm, preferably less than 110 µm, preferably less than 100 µm, (particles which can also be referred to as “fines”), and/or
- mannitol particles having a diameter greater than 400 µm, preferably greater than 450 µm, preferably greater than 500 µm, (particles which can also be referred to as “refuse”);
i5) recycling the fines from step i4) to the fluidized air bed granulator of step i2);
i6) grinding the refuse from step i4) then recycling it in the granulator of step i2).
De préférence, les granules de mannitol de l’étape i4) sont conformes aux granules de mannitol de la présente description.Preferably, the mannitol granules of step i4) conform to the mannitol granules of the present description.
De préférence, le taux de recyclage est comme défini ci-dessus. En particulier, 30 à 70% en poids des particules de mannitol issues de l’étape i2) sont recyclées selon l’étape i5) et l’étape i6).Preferably, the recycling rate is as defined above. In particular, 30 to 70% by weight of the mannitol particles from step i2) are recycled according to step i5) and step i6).
De préférence, au moins 35% en poids des particules de mannitol obtenues à l’issue de l’étape i2) sont recyclées selon l’étape i5) et l’étape i6).Preferably, at least 35% by weight of the mannitol particles obtained at the end of step i2) are recycled according to step i5) and step i6).
De préférence, le procédé comprend également une étape i0) d’amorçage initial, dans laquelle le lit du granulateur à lit d’air fluidisé est alimenté au démarrage du procédé avec une poudre de mannitol. On remplira typiquement entre la moitié et la totalité du lit avec cette poudre de mannitol.Preferably, the process also includes an initial priming step i0), in which the bed of the fluidized air bed granulator is supplied at the start of the process with a mannitol powder. We will typically fill between half and the entire bed with this mannitol powder.
De préférence, le diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) des particules de mannitol recyclées (comprenant les fines et le refus broyé) est tel que défini avant, en particulier est supérieur à 25 µm.Preferably, the arithmetic volume average diameter D(4;3) of the recycled mannitol particles (including the fines and the ground refuse) is as defined above, in particular is greater than 25 µm.
Composition pulvérulentePowder composition
La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente, en particulier une composition pulvérulente pour compression directe, comprenant les granules de mannitol conformes à la description et au moins un autre ingrédient. La présente invention a également pour objet une composition pulvérulente, en particulier une composition pulvérulente pour compression directe, comprenant les granules de mannitol obtenus ou susceptibles d’être obtenus selon le procédé de granulation conforme à la description, et au moins un autre ingrédient.The present invention also relates to a powder composition, in particular a powder composition for direct compression, comprising the mannitol granules conforming to the description and at least one other ingredient. The present invention also relates to a powder composition, in particular a powder composition for direct compression, comprising the mannitol granules obtained or capable of being obtained according to the granulation process in accordance with the description, and at least one other ingredient.
Cette composition pulvérulente est préférentiellement constituée de :
- 30,0 à 99,9 % de granules de mannitol selon la présente description ;
- 0,1 à 70,0 % d’ingrédients autres que les granules de mannitol conformes à la description ;
les pourcentages étant exprimés en poids, et leur somme étant égale à 100 %.This powdery composition is preferably made up of:
- 30.0 to 99.9% mannitol granules according to the present description;
- 0.1 to 70.0% of ingredients other than mannitol granules conforming to the description;
the percentages being expressed by weight, and their sum being equal to 100%.
Des exemples d’ingrédients autres sont typiquement :
- des excipients de compression directe ou des diluants autres que le mannitol de l’invention, par exemple (i) des alcools de sucre directement compressibles tels que les formes directement compressibles du sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, ou du mannitol autre que celui de l’invention (ii) des sucres directement compressibles tels que les formes directement compressibles du saccharose, dextrose, dextrates, lactose, allulose (iii) de la cellulose microcristalline, (iv) des minéraux directement compressibles ;
- des lubrifiants ;
- des dispersants ou des désintégrants, tels que le glycolate d’amidon sodique, la carboxymethylcellulose réticulée, la polyvinylpyrrolidone réticulée, les amidons ;
- des agents de granulation tels que la polyvinylpyrrolidone, les dérivés cellulosiques, la gomme acacia, le dextrose, la gélatine, les maltodextrines, les amidons, les dérivés d’amidons, la gomme tragacanthe ;
- des additifs alimentaires, tels que les arômes, les acidifiants ;
- des colorants tels que les colorants minéraux, les pigments ou les colorants solubles ;
- des agents d’écoulement (par exemple le dioxyde de silice), ou des agents anti-adhérents (par exemple le talc) ;
- des ingrédients actifs, notamment pharmaceutiques, vétérinaires, nutraceutiques, ou cosmétiques.Examples of other ingredients are typically:
- direct compression excipients or diluents other than the mannitol of the invention, for example (i) directly compressible sugar alcohols such as the directly compressible forms of sorbitol, maltitol, xylitol, isomalt, lactitol, erythritol, or mannitol other than that of the invention (ii) directly compressible sugars such as the directly compressible forms of sucrose, dextrose, dextrates, lactose, allulose (iii) microcrystalline cellulose, (iv) directly compressible minerals;
- lubricants;
- dispersants or disintegrants, such as sodium starch glycolate, crosslinked carboxymethylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, starches;
- granulating agents such as polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives, gum acacia, dextrose, gelatin, maltodextrins, starches, starch derivatives, gum tragacanth;
- food additives, such as flavorings, acidifiers;
- dyes such as mineral dyes, pigments or soluble dyes;
- flow agents (for example silica dioxide), or anti-adhesive agents (for example talc);
- active ingredients, in particular pharmaceutical, veterinary, nutraceuticals, or cosmetics.
Préférentiellement, la composition pulvérulente conforme à la description a une teneur en granules de mannitol conformes à la description supérieure ou égale à 20%, de préférence supérieure ou égale à 30%, de préférence supérieure ou égale à 40% ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pulvérulente. Cette teneur en granules de mannitol est généralement inférieure ou égale à 99%, voire inférieure ou égale à 90%, voire inférieure ou égale à 80%, voire inférieure ou égale à 70%.Preferably, the powder composition conforming to the description has a content of mannitol granules conforming to the description greater than or equal to 20%, preferably greater than or equal to 30%, preferably greater than or equal to 40%; these percentages being expressed by weight relative to the total weight of the powder composition. This content of mannitol granules is generally less than or equal to 99%, or even less than or equal to 90%, or even less than or equal to 80%, or even less than or equal to 70%.
Généralement, la composition pulvérulente conforme à la description a une teneur en lubrifiants de 0,1 à 3,0 %, de préférence de 0,2 à 3,0 %, de préférence de 0,5 à 3,0 %, de préférence de de 1,0 à 3,0 %, de préférence de 1,0 à 2,0 % ; ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition pulvérulente.Generally, the powder composition according to the description has a lubricant content of 0.1 to 3.0%, preferably 0.2 to 3.0%, preferably 0.5 to 3.0%, preferably from 1.0 to 3.0%, preferably from 1.0 to 2.0%; these percentages being expressed by weight relative to the total weight of the powder composition.
Préparation de comprimésPreparation of tablets
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de comprimés, comprenant la compression directe d’une composition pulvérulente selon la présente description, préférentiellement au moyen d’une presse rotative.The present invention also relates to a process for preparing tablets, comprising the direct compression of a powder composition according to the present description, preferably by means of a rotary press.
ComprimésTablets
La présente invention a également pour objet un comprimé composé de la composition pulvérulente conforme à la description, ou susceptible d’être obtenu par, ou obtenu par le procédé de préparation de comprimés par compression directe conforme à la description.The present invention also relates to a tablet composed of the powder composition conforming to the description, or capable of being obtained by, or obtained by the process of preparing tablets by direct compression conforming to the description.
On entend classiquement par « comprimé » au sens de la présente description, une préparation solide obtenue par compression directe d’une composition pulvérulente. Le comprimé peut être par exemple à destination alimentaire, pharmaceutique, cosmétique, nutraceutique. Il peut s’agir de comprimés à sucer, à croquer, à avaler, de comprimés orodispersibles, de comprimés effervescents. Ces comprimés peuvent être destinés à l’humain, adulte ou enfant, ou à l’animal. Il peut également s’agir de comprimés à destination chimique ou agrochimique. Ces comprimés peuvent être simple-couche ou multicouches. Dans la présente description, les comprimés sont préférentiellement de forme bombée ou autrement dit convexe.Conventionally, the term “tablet” within the meaning of the present description means a solid preparation obtained by direct compression of a powder composition. The tablet may, for example, be intended for food, pharmaceutical, cosmetic or nutraceutical purposes. These may be tablets to suck, to chew, to swallow, orodispersible tablets, effervescent tablets. These tablets can be intended for humans, adults or children, or for animals. They can also be tablets for chemical or agrochemical use. These tablets can be single-layer or multi-layer. In the present description, the tablets are preferably of a rounded shape or in other words convex.
De préférence, le comprimé conforme à la description a une dureté supérieure ou égale à 50 N, de préférence supérieure ou égale à 75 N, de préférence supérieure ou égale à 100 N, de préférence supérieure ou égale à 150 N, de préférence supérieure ou égale à 200 N, de préférence supérieure ou égale à 210 N, de préférence supérieure ou égale à 220 N, de préférence supérieure ou égale à 230 N, voire supérieure ou égale à 240 N, voire supérieure ou égale à 250 N, voire supérieure ou égale à 300 N, voire supérieure ou égale à 350 N. Cette dureté est généralement inférieure ou égale à 450 N, voire inférieure ou égale à 400 N.Preferably, the tablet according to the description has a hardness greater than or equal to 50 N, preferably greater than or equal to 75 N, preferably greater than or equal to 100 N, preferably greater than or equal to 150 N, preferably greater than or equal to equal to 200 N, preferably greater than or equal to 210 N, preferably greater than or equal to 220 N, preferably greater than or equal to 230 N, or even greater than or equal to 240 N, or even greater than or equal to 250 N, or even greater or equal to 300 N, or even greater than or equal to 350 N. This hardness is generally less than or equal to 450 N, or even less than or equal to 400 N.
UtilisationUse comme excipient de compression directeas a direct compression excipient
La présente invention a également pour objet l’utilisation des granules de mannitol conformes à la description comme excipient de compression directe. La présente invention a également pour objet l’utilisation de granules de mannitol obtenus ou susceptibles d’être obtenus selon le procédé de granulation conforme à la description, comme excipient de compression directe.The present invention also relates to the use of mannitol granules conforming to the description as a direct compression excipient. The present invention also relates to the use of mannitol granules obtained or capable of being obtained according to the granulation process in accordance with the description, as a direct compression excipient.
Dans la présente description, les quantités d'ingrédients sont généralement exprimées en pourcentages en poids. Sauf indication contraire, ces poids sont des quantités d'ingrédients tels quels dans leur forme pulvérulente ou huileuse. Les ingrédients pulvérulents contiennent généralement de petites quantités d'eau (également appelées % d'humidité ou « perte de masse à la dessication ») et quelques impuretés.In the present description, the quantities of ingredients are generally expressed as percentages by weight. Unless otherwise stated, these weights are quantities of ingredients as is in their powder or oil form. Powdery ingredients typically contain small amounts of water (also called % moisture or “loss of mass on drying”) and some impurities.
Par opposition, dans la présente description, lorsqu'on se réfère à un poids sec, cela se réfère bien à des poids anhydres.In contrast, in the present description, when referring to a dry weight, this refers to anhydrous weights.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.The invention will be better understood with the aid of the examples which follow, which are intended to be illustrative and not limiting.
A. Préparation deA. Preparation of poudres depowders of mannitolmannitol
Plusieurs poudres de granules de mannitol ont été préparées par granulation par pulvérisation en lit d’air fluidisé.Several mannitol granule powders were prepared by spray granulation in a fluidized air bed.
Le procédé a été réalisé selon le schéma présenté à la
Les conditions de procédé sont présentées dans le Tableau 1.The process conditions are presented in Table 1.
Essai 2– MG2Test 1 – MG1
Test 2 – MG2
Les granules de mannitol ainsi obtenus après 48 h de fonctionnement en continu ont été caractérisés et comparés à des mannitols du commerce et/ou de l’art antérieur.The mannitol granules thus obtained after 48 hours of continuous operation were characterized and compared to commercial and/or prior art mannitols.
B. CaractérisationsB. Characterizations des poudres de mannitolmannitol powders
1. Détermination des densités .Les densités aérées et tassées des excipients à tester ont été mesurée selon la méthode conforme à la Pharmacopée Européenne (Pharmacopée Européenne 10.0, 2.9.34, Méthode 1 : mesure dans une éprouvette graduée). 1. Determination of densities . The aerated and packed densities of the excipients to be tested were measured according to the method in accordance with the European Pharmacopoeia (European Pharmacopoeia 10.0, 2.9.34, Method 1: measurement in a graduated cylinder).
2. Détermination de la surface spécifique.Les surfaces spécifiques des excipients à tester ont été déterminées grâce à un analyseur de surface spécifique (BECKMAN-COULTER, de type SA3100), basé sur un test d’absorption de l’azote sur la surface du produit soumis à l’analyse, en suivant la technique décrite dans l’article BET Surface Area by Nitrogen Absorption de S. BRUNAUER et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 309, 1938). L’analyse BET a été réalisée en 3 points. 2. Determination of the specific surface area. The specific surfaces of the excipients to be tested were determined using a specific surface analyzer (BECKMAN-COULTER, type SA3100), based on a nitrogen absorption test on the surface of the product subjected to analysis, in following the technique described in the article BET Surface Area by Nitrogen Absorption by S. BRUNAUER et al. (Journal of American Chemical Society, 60, 309, 1938). The BET analysis was carried out in 3 points.
3. Détermination des formes cristallines .Le rapport en formes cristallines a été déterminé par diffraction des rayons X sur poudre : la détermination des formes cristallines du mannitol (alpha, bêta et delta) ainsi que leurs quantifications ont été réalisées à l’aide d’un spectromètre de diffraction des rayons X sur poudre possédant un tube à anode de cuivre (longueur d'onde : 1,54Å). L’analyse a été effectuée en continu, de 5 à 60°, en réflexion, avec un porte-échantillon tournant. L’échantillon a été compacté manuellement et déposé en couche plane sur le porte-échantillon. Les formes cristallines du mannitol ont été déterminées par comparaison des positions des raies de diffraction de l’échantillon par rapport aux bases de données du mannitol (Alpha ref CSD1142501 ; Beta ref CSD1142500 ; Delta ref CSD 662815), correspondant aux références des formes alpha, bêta et delta du mannitol. L’analyse quantitative a été réalisée à l’aide de la méthode Rietveld avec le logiciel Topas V6 (dans le cas d’un spectromètre Bruker), utilisant l’approche des paramètres fondamentaux à partir des fichiers structures disponibles sur les bases de données COD (Crystallography Open Database) et CSD (Cambridge Structural Database). Ainsi, la détermination des proportions des polymorphes de types alpha, bêta et delta a été réalisée en simulant un diffractogramme à partir des fichiers cif des produits de référence et après affinement des différents paramètres cristallographiques. 3. Determination of crystal forms . The ratio of crystalline forms was determined by X-ray powder diffraction: the determination of the crystalline forms of mannitol (alpha, beta and delta) as well as their quantifications were carried out using an X-ray diffraction spectrometer on powder having a copper anode tube (wavelength: 1.54Å). The analysis was carried out continuously, from 5 to 60°, in reflection, with a rotating sample holder. The sample was compacted manually and deposited in a flat layer on the sample holder. The crystalline forms of mannitol were determined by comparison of the positions of the diffraction lines of the sample with respect to the mannitol databases (Alpha ref CSD1142501; Beta ref CSD1142500; Delta ref CSD 662815), corresponding to the references of the alpha forms, beta and delta of mannitol. The quantitative analysis was carried out using the Rietveld method with the Topas V6 software (in the case of a Bruker spectrometer), using the fundamental parameters approach from the structure files available on the COD databases (Crystallography Open Database) and CSD (Cambridge Structural Database). Thus, the determination of the proportions of the alpha, beta and delta type polymorphs was carried out by simulating a diffractogram from the cif files of the reference products and after refinement of the different crystallographic parameters.
4. Granulométrie : diamètre moyen D( 4;3) et distribution de tailles de particules (en nombre ou en volume). Le diamètre moyen D(4;3), le D10, D50 et le D90 (en nombre ou en volume) des poudres de mannitol a été mesuré par diffraction laser en voie sèche, en appliquant la théorie de Fraunhofer. La mesure a été effectuée avec l’équipement MASTERSIZER 3000 (MALVERN) en voie sèche (l’accessoire de dispersion était l’Aero S), en suivant le manuel technique et les spécifications du constructeur. L’accessoire de dispersion disposait d’une trémie modulaire avec une ouverture de 0 à 4 mm. On a travaillé à pression nulle, vibration de 75% et une ouverture de trémie de 1,5 mm. La gamme de mesure était de de 0,1µm à 3500µm. L’obscuration était ciblée entre 8% et 10%. 2 mesures ont été effectuées pour chaque échantillon. Le résultat est la moyenne des deux mesures. Les données relevées en volume étaient : le D(4;3) = diamètre moyen arithmétique ; les D10, D50 et D90. Les données relevées en mode nombre étaient les mêmes diamètres (excepté le D(4;3) qui est toujours en volume). 4. Particle size: average diameter D( 4;3) and particle size distribution (in number or volume) . The average diameter D(4;3), D10, D50 and D90 (in number or volume) of mannitol powders was measured by dry laser diffraction, applying Fraunhofer theory. The measurement was carried out with the MASTERSIZER 3000 (MALVERN) equipment in the dry process (the dispersion accessory was the Aero S), following the technical manual and the manufacturer's specifications. The dispersion accessory had a modular hopper with an opening of 0 to 4 mm. We worked at zero pressure, 75% vibration and a hopper opening of 1.5 mm. The measurement range was from 0.1µm to 3500µm. Obscuration was targeted between 8% and 10%. 2 measurements were carried out for each sample. The result is the average of the two measurements. The data recorded in volume were: D(4;3) = arithmetic mean diameter; the D10, D50 and D90. The data recorded in number mode were the same diameters (except D(4;3) which is always in volume).
5 . Détermination de la note d’écoulement.La note d’écoulement des excipients à tester a été mesurée selon la méthode préconisée par la Pharmacopée Européenne (Pharmacopée Européenne 7.0, 2.9.16, Ecoulement ; équipement selon la
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau présenté à la
C. Essais de compression directeC. Direct compression tests
Les granules de mannitol MG1, MG2 et MG3 ont d’abord été testés pour leur comportement à la compression sur presse mono-poinçon KORSCH XP1. Des conditions extrêmes ont été choisies pour la compression, de façon à tester la résistance des granules de mannitol au clivage (comprimés convexes, vitesse de compression de 60 comprimés par minute).The MG1, MG2 and MG3 mannitol granules were first tested for their compression behavior on a KORSCH XP1 single-punch press. Extreme conditions were chosen for compression, in order to test the resistance of the mannitol granules to cleavage (convex tablets, compression speed of 60 tablets per minute).
Les composition pulvérulentes suivantes ont été préparées : 98,8% en poids de mannitol et 1,2% en poids de stéarate de magnésium (Vegetal magnesium stearate, WIGA PHARMA GMBH) ont été mélangés 10 minutes dans un mélangeur épicycloïdal (TURBULA T2C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel), réglé à environ 49 rotations par minute.The following powder compositions were prepared: 98.8% by weight of mannitol and 1.2% by weight of magnesium stearate (Vegetal magnesium stearate, WIGA PHARMA GMBH) were mixed for 10 minutes in an epicyclic mixer (TURBULA T2C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik, CH-4005 Basel), set at approximately 49 rotations per minute.
Les poudres ont été comprimées en utilisant des forces de compression croissante, de manière à former des comprimés convexes de 10 mm de diamètre d’un rayon de courbure de 9 mm, et d’un poids de 400 mg.The powders were compressed using increasing compressive forces to form convex tablets of 10 mm in diameter with a radius of curvature of 9 mm and a weight of 400 mg.
La dureté des comprimés a été mesurée à l’aide d’un duromètre (PHARMATRON DT 50 503.0064).The hardness of the tablets was measured using a durometer (PHARMATRON DT 50 503.0064).
Les résultats sont présentés à la
Malgré des conditions de compression extrêmes, aucun clivage n’a été observé. Des duretés élevées ont pu être obtenues, supérieures à 300 N, voire supérieures à 350 N. On note par ailleurs que les 3 lots ont un comportement à la compression similaire : le procédé conforme à l’invention est robuste et reproductible, et produit des poudres comparables d’un lot à l’autre.Despite extreme compression conditions, no cleavage was observed. High hardnesses could be obtained, greater than 300 N, or even greater than 350 N. It is also noted that the 3 batches have similar compression behavior: the process according to the invention is robust and reproducible, and produces powders comparable from one batch to another.
Les granules de mannitol ont ensuite été testés pour leur comportement à la compression en utilisant une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle, et comparées à des poudres de mannitol du commerce et/ou de l’art antérieur.The mannitol granules were then tested for their compression behavior using a single-punch development press which simulates compression on an industrial rotary press, and compared to commercial and/or prior art mannitol powders.
Les comprimés ont été préparés de la même manière que dans l’essai précédent, sauf en ce qui concerne la presse utilisée.The tablets were prepared in the same manner as in the previous trial, except for the press used.
La presse employée était une presse de développement mono-poinçon qui simule la compression sur presse rotative industrielle (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM), pilotée à l’aide du logiciel ANALIS, en utilisant le profil standard de la STYLCAM®. Cette presse permet avantageusement de simuler le fonctionnement des presses rotatives industrielles. Deux séries d’essais ont été réalisés : dans un premier essai, la presse a été réglée à une vitesse de 25 comprimés par minute. Dans un second essai, la presse a été réglée à une vitesse de 40 comprimés par minute. Cette dernière vitesse correspond à une production industrielle de 250 000 comprimés à l'heure.The press used was a single-punch development press which simulates compression on an industrial rotary press (STYLCAM® 200R, MEDEL’PHARM), controlled using ANALIS software, using the standard STYLCAM® profile. This press advantageously makes it possible to simulate the operation of industrial rotary presses. Two series of tests were carried out: in a first test, the press was set at a speed of 25 tablets per minute. In a second test, the press was set at a speed of 40 tablets per minute. This latter speed corresponds to an industrial production of 250,000 tablets per hour.
La dureté des comprimés a été mesurée à l’aide d’un duromètre (PHARMATRON DT 50 503.0064).The hardness of the tablets was measured using a durometer (PHARMATRON DT 50 503.0064).
Les résultats obtenus sont présentés aux Figures 6 et 7.The results obtained are presented in Figures 6 and 7.
Aux deux vitesses testées, on constate que les granules de mannitol conformes à la description ne clivent pas, tandis que le PARTECK® M200 et le PEARLITOL® 200 SD clivent après 10-11 kN. Ainsi, ce sont les granules de mannitol conformes à la description qui permettent d’obtenir les duretés les plus élevées, allant jusqu’à environ 250 N (à 16 kN de Fc).At the two speeds tested, we see that the mannitol granules conforming to the description do not cleave, while PARTECK® M200 and PEARLITOL® 200 SD cleave after 10-11 kN. Thus, it is the mannitol granules conforming to the description which make it possible to obtain the highest hardnesses, up to approximately 250 N (at 16 kN of Fc).
Des essais de compression complémentaires ont été réalisés sur des comprimés comprenant un principe actif pharmaceutique (résultats non présentés ici) : les mêmes tendances ont été observées, c’est-à-dire que les granules de mannitol conformes à la description ne clivaient pas.Additional compression tests were carried out on tablets comprising an active pharmaceutical ingredient (results not presented here): the same trends were observed, that is to say that the mannitol granules conforming to the description did not cleave.
Ainsi, les granules de mannitol conformes à la description permettent la production de comprimé de dureté élevée, à grande vitesse de production, compatible avec une production industrielle de comprimés.Thus, the mannitol granules conforming to the description allow the production of tablets of high hardness, at high production speed, compatible with industrial production of tablets.
Les granules de mannitol conformes à la description possèdent les qualités requises pour un excipient de compression destiné à une production industrielle de comprimés. Ils permettent un remplissage correct des matrices, i.e. un remplissage uniforme et reproductible d’une quantité précise de poudre, et s’écoulent correctement dans les équipements utilisés en compression directe. Ils sont stables chimiquement et physiquement. Ils sont suffisamment cohésifs pour permettre leur transport ou la réalisation de mélanges. Ils ne gênent pas la biodisponibilité des autres ingrédients de la poudre et permettent l’obtention de comprimés qui se dissolvent correctement, en particulier au contact de l’eau. Ils permettent le mélange homogène des ingrédients de la composition, et possèdent une bonne capacité d’absorption. Ils permettent la formulation de comprimés de texture et de goût acceptables, ce qui est nécessaire lorsque le comprimé est destiné à être ingéré. Ils engendrent des coûts de conditionnement et de transport qui respectent les standards du commerce, c'est-à-dire qu’il y a un bon rapport entre la masse de poudre transportée et le volume nécessaire pour conditionner cette masse.The mannitol granules conforming to the description have the qualities required for a compression excipient intended for industrial production of tablets. They allow correct filling of matrices, i.e. uniform and reproducible filling of a precise quantity of powder, and flow correctly in equipment used in direct compression. They are chemically and physically stable. They are sufficiently cohesive to allow their transport or the creation of mixtures. They do not interfere with the bioavailability of the other ingredients of the powder and allow the production of tablets which dissolve correctly, particularly in contact with water. They allow the homogeneous mixing of the ingredients of the composition, and have a good absorption capacity. They allow the formulation of tablets of acceptable texture and taste, which is necessary when the tablet is intended to be ingested. They generate packaging and transport costs which respect commercial standards, that is to say there is a good ratio between the mass of powder transported and the volume necessary to condition this mass.
Claims (15)
- ledit mannitol présente une teneur en forme crystalline β supérieure ou égale à 90% ; et,
- ils présentent un diamètre moyen arithmétique en volume D(4;3) supérieur ou égal à 90 µm et inférieur ou égal à 400 µm ; et,
- ils présentent une densité aérée supérieure ou égale à 600 g/L ; et,
- ils présentent une surface spécifique supérieure ou égale à 0,50 m2/g.Microcrystalline mannitol granules, characterized in that:
- said mannitol has a β crystalline form content greater than or equal to 90%; And,
- they have an arithmetic volume average diameter D(4;3) greater than or equal to 90 µm and less than or equal to 400 µm; And,
- they have an aerated density greater than or equal to 600 g/L; And,
- they have a specific surface area greater than or equal to 0.50 m 2 /g.
- la température du lit fluidisé du granulateur est supérieure ou égale à 30°C et inférieure ou égale à 70°C ; et,
- une fraction du mannitol est recyclée.Mannitol granulation process characterized in that it is a continuous process of granulation by spraying in a fluidized air bed of a mannitol solution, in which:
- the temperature of the fluidized bed of the granulator is greater than or equal to 30°C and less than or equal to 70°C; And,
- a fraction of the mannitol is recycled.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050008693A1 (en) * | 2001-12-13 | 2005-01-13 | Martin Erdmann | Process for the preparation of directly compressible alpha-mannitol |
| US10828256B2 (en) * | 2015-07-17 | 2020-11-10 | Roquett Freres | Mannitol granules for direct compression |
| US11166917B2 (en) * | 2008-06-20 | 2021-11-09 | Merck Patent Gmbh | Direct injection moldable and rapidly disintegrating tablet matrix |
-
2022
- 2022-02-08 FR FR2201119A patent/FR3132522A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050008693A1 (en) * | 2001-12-13 | 2005-01-13 | Martin Erdmann | Process for the preparation of directly compressible alpha-mannitol |
| US6998481B2 (en) | 2001-12-13 | 2006-02-14 | Merck Patent Gmbh | Process for the preparation of β-mannitol for direct compression |
| US11166917B2 (en) * | 2008-06-20 | 2021-11-09 | Merck Patent Gmbh | Direct injection moldable and rapidly disintegrating tablet matrix |
| US10828256B2 (en) * | 2015-07-17 | 2020-11-10 | Roquett Freres | Mannitol granules for direct compression |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ATSUSHI KOSUFI ET AL.: "Characterization of Powder- and Tablet Properties of Différent Direct Compaction Grades of Mannitol Using a Kohonen Self-organizing Map and a Lasso Régression Model", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES XXX, 2020, pages 1 - 9 |
| EVA M. LITTRINGER ET AL.: "The morphology and various densities of spray dried mannitol", POWDER TECHNOLOGY, vol. 246, 2013, pages 193 - 200, XP028691408, DOI: 10.1016/j.powtec.2013.05.004 |
| S. BRUNAUER ET AL.: "BET Surface Area by Nitrogen Absorption", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 60, no. 309, pages 1938 |
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