<EMI ID=1.1>
et sulfones correspondants, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant <EMI ID=2.1>
aucune utilisation.
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
la douleur. L'arthrite, dans ses diverses formes, est la plus répandue, ; la plus chronique et la plus sévère des maladies inflammatoires. Les
<EMI ID=5.1>
tion et des médicaments anti-inflammatoires sont souvent utilisés dans leur traitement. L'utilité de la plupart des anti-inflammatoires du commerce est limitée en raison de leur toxicité et de leurs effets secondaires défavorables. Beaucoup produisent une irritation gastrique et d'autres effets, tels que des modifications dans
les cellules sanguines et le système nerveux central. Les stéroïdes adrénocorticaux produisent une irritation gastrique et la suppression de la fonction surrénale normale.
La présente invention résulte d'efforts en vue de trouver de nouveaux composés anti-arthritiques ayant une bonne activité
<EMI ID=6.1>
actuellement disponibles ,
En plus de propriétés anti-inflammatoires, certains composés selon l'invention ont présenté une activité analgésique dans une technique d'essai. Cette propriété supplémentaire est avantageuse dans le traitement de l'arthrite ou de maladies du même genre; <EMI ID=7.1>
analgésique (voir la demande de brevet US N[deg.] 779 805 déposée le
18 mars 1977).
Selon la présente invention, on prévoit des composés de
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
traiter l'arthrite ou pour combattre la douleur chez des mammifères, y compris l'homme.
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
sont des groupes
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
et Y2 pris ensemble forment un pont dioxyméthylène;
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
pas être tous deux de l' hydrogène ;
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
2-tétrahydropyranyle,
<EMI ID=22.1>
où
<EMI ID=23.1>
0
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
indépendamment , sent des groupes
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
pivalcyloxyméthyle.
On préfère aussi les composés dans lesquels n = 0, 1 ou 2.
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
ou pivaloyloxyméthyle.
Des composés spécialement préférés sont les suivants :
<EMI ID=45.1>
éthylthio)imidazole.
4,5-diphényl-1-éthoxycarbonyl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio) imidazole .
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
dans du diméthylformamide chauffé au reflux ou d'autres solvants polaires à point d'ébullition élevé pour donner un 4,5-diaryl-2-
<EMI ID=51.1>
substituées avec du thiocysnate d'ammonium à des températures relativement basses dans des solvants polaires, comme de l'éthanol ou du 1-propanol, peut être utilisée pour préparer des 4,5-diaryl-2-
<EMI ID=52.1>
préparés en chauffant des 4,5-diarylimidazoles avec du soufre à des températures comprises entre 150 et 300[deg.]C avec ou sans solvant. Un solvant utilisable pour cette réaction est la tétraméthylène sulfone. Cette technique est analogue à la transformation de 1-méthylbenzimidazole en 2-mercapto-1-méthylbenzimidazole comme <EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
189 (1966).
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
lisation d'autres agents d'alcoylation peuvent être trouvées dans les Exemples.
On peut aussi faire réagir le 4,5-diaryl-2-mercaptoimidazole avec du tétrafluoroéthylène pour obtenir des dérivés 4,5-diaryl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole. Des réactions d'addition similaires de tétrafluoroéthylène et d'autres oléfines
<EMI ID=57.1>
Chem. Soc. 82, 5116 (1960), et par Rapp, K.E., et autres dans
<EMI ID=58.1>
trifluoroéthylthio) peuvent être transformés en 2-(1,1,2-trifluoroéthylthio)imidasoles par réduction avec de l'hydrure de tri-nbutylétain ou d'autres agents réducteurs appropriés. Pour ce qui concerne la présente description, le tétrafluoroéthylène et les autres oléfines fluorées qu'on utilise sont considérés comme des agents d'alcoylation,
Le 4,5-diaryl-2-(thio substitué) imidazole peut être oxydé ensuite pour donner le sulfoxyde ou la sulfone correspondants en utilisant des agents oxydants comme de l'acide m-chloroperoxy-
<EMI ID=59.1>
du métaperiodate de sodium, Léonard, N.V. et Johnson, C.R.,
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
du permanganate de potassium, Rapp, K.E. et autres, référence cidessus.
<EMI ID=62.1>
par alcoylation, acylation ou sulfonylation directe des composés
<EMI ID=63.1>
conduite en l'absence ou en la présence d'une base comme du carbonate de potassium, de la pyridine, de la triéthylamine, du t-butylate de potassium, du méthyllithium, etc.. La réaction peut être conduite en l'absence de solvant ajouté, en utilisant le réactif comme solvant, ou en présence d'un solvant inerte, qui <EMI ID=64.1>
de la réaction peut être comprise entre -78[deg.]C et le point d'étuilition du solvant ou du réactif, s'il est utilisé en excès coince
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
diméthylaninoéthyle; des halogénures d'alcoxyméthyle, comme le chlorure de benzyloxyméthyle, de;3 halogénures d'acyloxyméthyle,
<EMI ID=67.1>
formiate d'éthyle; des isocyanaces d'alcoyle, comme l'isocyanate de méthyle; des chlorures de dialcoylcarbamoyle, comme le chlorure de diéthylcarbamoyle; des chlorures de dialcoylthiocarbamoyle,
<EMI ID=68.1>
approprié comme de l'iodure de méthyle, du bromure d'allyle, du chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, de l'oxyde de benzyle et de chlorométhyle, du dihydropyranne, du 2-chlorotétrahydrofuranne ou
<EMI ID=69.1>
résultant est ensuite traité avec une base forte, comme du nbutyllithium, puis avec un halogénure d'alcoylsulfényle fluoré, un disulfure ou un anhydride sulfonique. Des exemples typiques de
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
procédé.
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
La préparation des composés de l'invention est encore <EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
chromatographie sur couche mince indique une seule tache de produit et un peu de matière de départ restante. On ajoute encore 7,8 g (0,05 mole) d'oxyde de benzyle et de chlorométhyle et le mélange est agité toute une nuit. A ce moment, la chromatographie sur couche rainée indique seulement une trace de matière de départ.
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
trois fois avec de l'eau, puis séchés et concentrés. On chromato-
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
mélange 80/20 toluène/acétate d'éthyle donne 3,1 g (22,8%) du
<EMI ID=82.1>
Trouvé: C, 81,33; H, 5,95; N, 8,43 Dans un récipient en verre séché avec un pistolet chauffant et sous azote, à un mélange de 1,7 g (5 mmoles) de 1-benzyl-oxyméthyl-4,5-diphénylimidazole dans 25 cet de THF et
<EMI ID=83.1>
3,75 cm<3> de solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane
dans <2>5 cm3 d'éther. On agite le mélange réactionnel à -73[deg.]C pendant 15 minutes environ, puis on ajoute 0,8 g (6 mmoles)
de chlorure de trifluorométhanesulfényle (TOXIQUE) à l'état gazeux. On agite le mélange à -78[deg.]C pendant 2 heures, puis à la tempéra-
<EMI ID=84.1>
d'eau et on le neutralisa avec du bicarbonate de sodium. On traite le mélange par extraction à l'éther et les extraits éthérés sont séchés et concentrés. On chromatographie le résidu sur 200 g de SilicAR CC-7, en éluant avec du toluène, pour obtenir, après recristallisation à partir d'hexane, 0,5 g (25%) de produit, point de fusion 97-8[deg.]C.
<EMI ID=85.1>
départ, de sorte qu'on ajoute encore 0,5 g (0,003 mole) d'oxyde
de benzyle et de chlorométhyle et qu'on continue l'agitation pendant encore 24 heures. On verse le mélange dans de l'eau glacée, on effectue trois extractions à l'éther et les couches éthérées sont lavées en retour avec de l'eau. La solution éthérée est
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
pour obtenir, après recristallisa .-on à partir d'hexane, 3,6 g
(76,6%) de produit blanc, point de fusion 70-70,5[deg.]C.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
la température ambiante toute une nuit. La chromatographie sur couche mince indique un peu de matière de départ, de sorte
<EMI ID=90.1>
et qu'on continue l'agitation pendant encore 24 heures. On verse
le mélange dans de l'eau, on le neutralise avec de l'acide acétique et on effectue trois extractions à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés en retour trois foie avec de l'eau, puis séchés et concentrés. Les dernières traces de pyridine sont éliminées sous vide
(0,5 mm) à 50[deg.]C. On chromatographie le résidu sur 150 g de
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
imidazole
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
d'oxyde de benzyle et de chlorométhyle et de 2,8 g (20 mmoles)
<EMI ID=95.1>
rature ambiante pendant six heures, puis versé dans de l'eau glacée. Le mélange aqueux est traité par extraction trois fois à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés en retour trois fois avec de l'eau, puis séchés et concentrés. On chromatographie le résidu
<EMI ID=96.1>
thioimidazole
Un mélange de 27 g (0,122 mole) de 4,5-diphénylimidazole, de 21 g (0,25 mole) de dihydropyranne, de 250 cm<3> d'acétate
<EMI ID=97.1>
cinq jours. La solution presque claire est diluée avec de l'éther et filtrée pour élimination de 0,6 g de matière de départ insoluble. Le filtrat éthéré est lavé plusieurs fois avec une solution à 10% de NaHC03, puis séché et évaporé. La chromatographie sur couche
mince indique de la matière de départ encore présente, de sorte qu'on chromatographie le produit brut sur 907 g de SilicAR CC-7,
<EMI ID=98.1>
Le 4,5-diphényl-1-(2-tétrahydropyranyl)imidazole pur ainsi
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Trouvé C,78,57; H, 6,89, N, 9,07 Dans un récipient en verre séché avec un pistolet
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1> <EMI ID=103.1>
on effectue trois extractions à l'éther (pH de la couche aqueuse 6 environ). Les extraits sont séchés et concentrés. On
<EMI ID=104.1>
avec du toluène, pour obtenir, après recristallisation à partir
<EMI ID=105.1>
de la réaction est contrôlé par chromatographie sur couche mince. Du chloroformiate d'éthyle supplémentaire (7,0 g, ajoutés en trois
<EMI ID=106.1>
nécessaires pour mener la réaction à sa fin. On verse le mélange de réaction dans de l'eau et la matière solide cristalline est recueillie et lavée à l'eau. On. obtient 1,2 g de produit incolore, point de fusion 137-139[deg.]C.
<EMI ID=107.1>
imidazole
<EMI ID=108.1>
2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole (5,0 g, 0,014 mole), de pyridine (2,2 g, 0,028 mole) et de chlorure de méthylène
<EMI ID=109.1> <EMI ID=110.1>
nucléaire indique que ce produit est un mélange des composés du titre.
<EMI ID=111.1>
pendant 50 heures à la température ambiante dans un flacon bouché. Le mélange est ensuite verse dans de 11 eau et, après cristallisation de l'huile, la salière solide est recueillie et lavée à l'eau. On obtient 2,9 g de cristaux incolores, point
<EMI ID=112.1>
'Trouvé : C,49,92; H, 2,97; N,6,52 EXEMPLE 9 :
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
lithium, et ensuite une solution de 5,5 g (0,045 mole) de
<EMI ID=115.1>
puis concentré sur un évaporateur rotatif. On secoue le résidu
<EMI ID=116.1>
éthérée est lavée avec une solution à 10% de bicarbonate de sodium, puis séchée et concentrée. Le résidu (7,8 g) est purifié <EMI ID=117.1>
vide poussé. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, en
<EMI ID=118.1>
une quantité catalytique de t-butylate de potassium. La solution de réaction est agitée à la température ambiante pendant plusieurs heures, puis concentrée sur un évaporateur rotatif. On secoue le
<EMI ID=119.1>
puis séchée et concentrée. Le résidu est trituré avec de l'éther dé
<EMI ID=120.1>
échantillon de 2,5 g par chromatographie sur gel de silice, en
<EMI ID=121.1>
54,09 3,91 12,01.
EXEMPLE 12
<EMI ID=122.1>
on ajoute 1,7 g (0,015 mole) de t-butylate de potassium. On refroidit le mélange et on ajoute goutte à goutte une solution de 5,0 g (0,029
<EMI ID=123.1>
le mélange réactionnel à la température ambiante toute une nuit, puis on le verse sur de l'eau. On traite le mélange par extraction à l'éther et les extraits éthérés combinés sont lavés, puis séchés et concentrés pour donner 12,1 g de cristaux. On purifie le produit
<EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1>
chauffé au reflux toute une nuit, puis versé sur de l'eau. Le mélange aqueux est traité par extraction à l'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés, puis séchés et concentrés pour donner 13,4 g de produit huileux brut. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du toluène,
<EMI ID=126.1>
thio)imidazole
A une solution agitée de 7,0 g (0,02 mole) de 4,5diphényl-2-(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole dans
<EMI ID=127.1>
de potassium. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant 5 minutes,
puis on ajoute goutte à goutte une solution de 5,3 g (0,03 mole) de chlorure de benzènesulfonyle dans 50 cet de glyme. On agite le mélange à 0[deg.]C pendant une heure, puis à la température ambiante toute une nuit. On verse le mélange sur de l'eau glacée et le produit solide brut est recueilli et lavé à l'eau et à l'hexane pour donner 12,4gde manière solide brun-clair. On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec du toluène, pour obtenir 7,2 g de cristaux blancs, point de fusion
171,5-172,5[deg.]C (à partir de méthylcyclohexane).
<EMI ID=128.1>
Un mélange de 1,8 g (0,005 mole) de 4,5-di�hényl-2-
(1,1,2,2-tétrafluoroéthylthio)imidazole et de 25 cm d'anhydride acétique est chauffé au reflux pendant sept heures, puis refroidi et agité à la température ambiante pendant quatre jours. La majeure partie de l'anhydride acétique et de l'acide acétique est. éliminée sous pression réduite (0,5 mm environ). Le résidu solide blanc est chromatographie sur gel de silice, avec élution au <EMI ID=129.1>
(0,018 mole) de chlorure de sulfuryle à 30 cm<3> de tétrahydrofuranne
<EMI ID=130.1>
à la température ambiante. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendent; quatre jours. puis on le verse dans
<EMI ID=131.1>
mélange aqueux est traité par extraction au chlorure de méthylène et
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
Trouvé : 0,60,05; H,4,41; N,6,66 EXEMPLE 17 :
<EMI ID=134.1>
thio)imidazole
a. A un mélange agité de 10,0 g (0,04 mole) de 4,5-bis-
(4-.fluorophényl)inidazole et de 4,8 g (0,043 mole) de tbutylate de potassium dans 150 cm<3> de glyme à 0[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,6 g (0,043 mole) de chlorure de benzènesulfonyle dans 25 cm<3> de glyme. On agite le mélange à
<EMI ID=135.1>
nuit. On verse le mélange dans de l'eau glacée et la matière
<EMI ID=136.1>
produit, point de fusion 172-5[deg.]C. La recristallisation à partir
de toluène/méthylcyclohexane donne 12,3 g de 1-benzène-sulfonyl4,5-bis(4-fluorophényl)imidazole sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion 181-2[deg.].
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
à -78[deg.]C, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 3,3 g
<EMI ID=139.1>
ture ambiante pendant une heure. Avec précaution, on ajoute
<EMI ID=140.1>
mélange de réaction entier est versé dans un entonnoir à décantation contenant 200 cm <3> d'eau et 50 cm <3> de solution saturée de bicarbonate de sodium, Le mélange aqueux est traité plusieurs fois par
<EMI ID=141.1>
et concentrés pour donner un produit brut. On le purifie par
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
53,40 2,75 5,70 On transforme un petit échantillon, par agitation dans
<EMI ID=144.1>
avec une matière authentique préparée par une voie différente. EXEMPLE 18 :
<EMI ID=145.1>
thio ) imidazole
a. Un mélange de 30 g (0,121 mole) de 4,4'-difluorobenzoïne,
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
cinq heures. Le mélange est refroidi à la température ambiante
<EMI ID=148.1>
eau, puis à l'eau et ensuite séché pour donner 22,7 g de 4,5-bis-
(4-fluorophényl)-1-isopropyl-imidazole-2-thiol sous la forme d'une natière solide jaune pâle, point de fusion 308-312[deg.]C.
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
sur de l'eau glacée. La produit; huileux est recueilli, lavé à
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
les composés indiqués dans le Tableau I.
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
ont des propriétés anti-arthritiques et de plus certains peuvent
<EMI ID=164.1> ) techniques classiques quelconques d'administration de produits pharmaceutiques; sous la forme d'agents thérapeutiques individuels ou dans une combinaison d'agents thérapeutiques. Ils peuvent être administrés isolément, mais sont généralement administrés avec un véhicule pharmaceutique choisi en fonction de la voie
<EMI ID=165.1>
normale.
Les doses administrées varieront évidemment en fonction
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
; l'âge, l'état de sauté et 10 poids du receveur; la nature et la gravité des symptômes, le type de traitement associé, la fréquence de traitement et l'effet désiré. Habituellement, une dose journalière d'ingrédient actif peut être de 0,001 à 40 milligrammes environ par kilogramme de poids du corps. Ordinairement, des quantités de 0,005 à 20, et de préférence de 0,01 à 4 milligrammes par kilogramme et par jour administrées en doses divisées 2 à 4 fois par jour ou dans une forme à libération étalée sont efficaces pour l'obtention des résultats désirés.
Les formes de dosage (compositions) utilisables pour administration interne contiennent d'environ 0,1 à environ
500 milligrammes d'ingrédient actif par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif sera ordinairement
<EMI ID=168.1>
poids total de la composition.
L'ingrédient actif peut être administré par voie orale dans des formes de dosage solides, telles que des capsules,
des comprimés et des poudres, ou dans des formes de dosage liquides, telles que des élixirs, des sirops et des suspensions; il peut aussi être administré par voie parentérale, dans des formes de dosage liquides stériles.
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
peuvent être utilisés pour fermer des comprimés. Aussi bien les comprimés que les capsules peuvent être préparés sous la forme de produits à libération étalée de manière à fournir une libération continue du médicament pendant un certain nombre d'heures. Les comprimés peuvent être dragéifiés ou revêtus d'une pellicule pour masquer tout goût déplaisant et protéger le comprimé contre l'atmosphère, eu kératinisés pour désagrégation sélective dans
le conduit gastro-intestinal.
Des formes de dosage liquides pour administration orale peuvent contenir des colorants et des aromatisants de façon à être mieux acceptées par le patient.
En général, de l'eau, une huile appropriée, une solution
<EMI ID=171.1>
polyéthylène-glycols sont des véhicules appropriés pour des solutions parentérales. Les solutions pour administration parentéraie contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau de l'ingrédient actif, des stabilisants appropriés et, si nécessaire, des substances jouant le rôle de tampon. Des agents anti-oxydants comme le bisulfite de sodium, le sulfite de sodium ou l'acide ascorbique, isolément ou en combinaison, sont des stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et le sel de sodium d'EDTA. De plus, les solutions parentérales peuvent
<EMI ID=172.1>
le méthyl- ou propyl-paraben et le chlorobutanol.
Des véhicules pharmaceutiques utilisables sont décrits
<EMI ID=173.1>
texte normal de référence dans ce domaine.
Des formes de dosage pharmaceutiques utiles pour administration des composés selon la présente invention peuvent être illustrées comme suit :
Capsules
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules normales en gélatine dure en deux éléments avec chacune 50 milligrammes d'ingrédient actif pulvérisé,
110 milligrammes de lactose, 32 milligrammes de talc et 8 milli- <EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
50 milligrammes de l'ingrédient actif. Les capsules sont lavées dans de l'éther de pétrole et séchées ,
Comprimés
On prépare un grand nombre de comprimés par des techniques
<EMI ID=177.1>
mes d'ingrédient actif, 7 milligrammes d'éthyl cellulose, 0,2 milligramme de silice colloïdale, 7 milligrammes de stéarate de magnésium, 11 milligrammes de cellulose microcristalline, 11 milligrammes d'amidon de maïs et 98,8 milligrammes de lactose. Des revêtements appropriés peuvent être appliqués pour améliorer le goût ou retarder l'absorption.
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
actif dans :0% en volume de propylène-glycol et de l'eau. La solution est stérilisée par filtration.
Suspension
On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque portion de 5 cm<3> contienne 10 milligrammes d'ingrédient actif finement divisé, 500 milligrammes
de gomme arabique, 500 milligrammes de benzoate de sodium,
1,0 gramme de solution de sorbitol, U.S.F., 5 milligrammes de
x
<EMI ID=180.1>
Composition injectable
On prépare une composition parentérale utilisable pour
<EMI ID=181.1>
dient actif dans le liquide pour injection au chlorure de
<EMI ID=182.1>
et 7. La solution est stérilisée par filtration.
Utilisation
Pour détecter et comparer les activités anti-inflammatoires de composés de cette série et de médicaments classiques, on utilise un essai basé sur un modèle normal d'arthrite pour lequel il y a une bonne corrélatior- avec l'efficacité chez les êtres humains. Le modèle est de l'arthrite provoquée par adjuvant chez <EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
"La polyarthrite du rat produite par injection intradermique
<EMI ID=185.1>
minérale (adjuvant) a été utilisée de manière extensive pour la présélection de médicaments d'une utilité potentielle dans
<EMI ID=186.1>
Arthrite provoquée par adjuvant établie chez les rats
A des rats mâles Charles River Lewis (130-150 grammes), on injecte par voie sous-cutanée dans la zone plantaire de la patte postérieure droite 0,1 cm<3> d'adjuvant (Mycobacterium butyricum tué par la chaleur et lyophilisé de Difco en suspension
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
injectée) et les rats auxquels on a injecté l'adjuvant sont
<EMI ID=189.1>
maladie. Les témoins non-arthritiques sont répartis dans deux groupes de 10. On administre aux rats des doses orales de composé
<EMI ID=190.1>
jour et les six jours suivants. Le lendemain de la dernière dose, on mesure les volumes des pattes (patte postérieure gauche, non injectée) en utilisant un appareil Ugo Basile Volume Differential Meter, Model 7101.
<EMI ID=191.1>
% de diminution par rapport au volume des pattes des témoins.
Des lignes de régression dose-réponse du pourcentage
de diminution sont tracées sur un papier semi-logarithmique par
<EMI ID=192.1> <EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
Les composés de cette série Sont: beaucoup plus puissants
<EMI ID=195.1>
provoquée par adjuvant chez les rats. De nombreux composés sont plus puissants que la phénylbutazcne et deux composés sont
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
^Déterminé en % de réduction du volume des pattes par rapport
<EMI ID=200.1>
<EMI ID = 1.1>
and corresponding sulfones, their preparation and pharmaceutical compositions containing them <EMI ID = 2.1>
no use.
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
pain. Arthritis, in its various forms, is the most common; the most chronic and severe of inflammatory diseases. The
<EMI ID = 5.1>
tion and anti-inflammatory drugs are often used in their treatment. The usefulness of most commercial anti-inflammatory drugs is limited due to their toxicity and adverse side effects. Many produce gastric irritation and other effects, such as changes in
blood cells and the central nervous system. Adrenocortical steroids produce gastric irritation and suppression of normal adrenal function.
The present invention is the result of efforts to find new anti-arthritic compounds having good activity.
<EMI ID = 6.1>
currently available,
In addition to anti-inflammatory properties, certain compounds according to the invention have shown analgesic activity in a test technique. This additional property is advantageous in the treatment of arthritis or similar diseases; <EMI ID = 7.1>
analgesic (see US Patent Application No. [deg.] 779,805 filed on
March 18, 1977).
According to the present invention, compounds of
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
to treat arthritis or to combat pain in mammals, including humans.
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
are groups
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
and Y2 taken together form a dioxymethylene bridge;
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
not both be hydrogen;
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
2-tetrahydropyranyl,
<EMI ID = 22.1>
or
<EMI ID = 23.1>
0
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
independently, feel groups
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
pivalcyloxymethyl.
Also preferred are compounds in which n = 0, 1 or 2.
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
or pivaloyloxymethyl.
Especially preferred compounds are as follows:
<EMI ID = 45.1>
ethylthio) imidazole.
4,5-diphenyl-1-ethoxycarbonyl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
in refluxed dimethylformamide or other polar high boiling solvents to give 4,5-diaryl-2-
<EMI ID = 51.1>
substituted with ammonium thiocysnate at relatively low temperatures in polar solvents, such as ethanol or 1-propanol, can be used to prepare 4,5-diaryl-2-
<EMI ID = 52.1>
prepared by heating 4,5-diarylimidazoles with sulfur to temperatures between 150 and 300 [deg.] C with or without solvent. A usable solvent for this reaction is tetramethylene sulfone. This technique is analogous to the conversion of 1-methylbenzimidazole to 2-mercapto-1-methylbenzimidazole as <EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
189 (1966).
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
Other alkylating agents can be found in the Examples.
4,5-Diaryl-2-mercaptoimidazole can also be reacted with tetrafluoroethylene to obtain 4,5-diaryl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole derivatives. Similar addition reactions of tetrafluoroethylene and other olefins
<EMI ID = 57.1>
Chem. Soc. 82, 5116 (1960), and by Rapp, K.E., et al. In
<EMI ID = 58.1>
trifluoroethylthio) can be converted to 2- (1,1,2-trifluoroethylthio) imidasoles by reduction with tri-nbutyltin hydride or other suitable reducing agents. For the purposes of the present description, tetrafluoroethylene and the other fluorinated olefins which are used are considered as alkylating agents,
4,5-Diaryl-2- (substituted thio) imidazole can then be oxidized to give the corresponding sulfoxide or sulfone using oxidizing agents such as m-chloroperoxy- acid.
<EMI ID = 59.1>
sodium metaperiodate, Léonard, N.V. and Johnson, C.R.,
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
potassium permanganate, Rapp, K.E. et al., reference above.
<EMI ID = 62.1>
by alkylation, acylation or direct sulfonylation of the compounds
<EMI ID = 63.1>
carried out in the absence or in the presence of a base such as potassium carbonate, pyridine, triethylamine, potassium t-butoxide, methyllithium, etc. The reaction can be carried out in the absence of solvent added, using the reagent as a solvent, or in the presence of an inert solvent, which <EMI ID = 64.1>
of the reaction can be between -78 [deg.] C and the boiling point of the solvent or reagent, if used in excess stuck
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
dimethylaninoethyl; alkoxymethyl halides, such as benzyloxymethyl chloride, 3 acyloxymethyl halides,
<EMI ID = 67.1>
ethyl formate; alkyl isocyanaces, such as methyl isocyanate; dialkylcarbamoyl chlorides, such as diethylcarbamoyl chloride; dialkylthiocarbamoyl chlorides,
<EMI ID = 68.1>
suitable such as methyl iodide, allyl bromide, 2-dimethylaminoethyl chloride, benzyl chloromethyl ether, dihydropyran, 2-chlorotetrahydrofuran or
<EMI ID = 69.1>
resultant is then treated with a strong base, such as butyllithium, and then with a fluorinated alkylsulfenyl halide, disulfide or sulfonic anhydride. Typical examples of
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
process.
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
<EMI ID = 74.1>
The preparation of the compounds of the invention is still <EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
TLC shows a single spot of product and some starting material remaining. A further 7.8 g (0.05 mole) of benzyl chloromethyl ether are added and the mixture is stirred overnight. At this point, the slotted layer chromatography indicated only a trace of starting material.
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
three times with water, then dried and concentrated. We chromato-
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
80/20 toluene / ethyl acetate mixture gives 3.1 g (22.8%) of
<EMI ID = 82.1>
Found: C, 81.33; H, 5.95; N, 8.43 In a glass vessel dried with a heat gun and under nitrogen, to a mixture of 1.7 g (5 mmol) of 1-benzyl-oxymethyl-4,5-diphenylimidazole in 25 cc of THF and
<EMI ID = 83.1>
3.75 cm <3> of 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane
in <2> 5 cm3 of ether. The reaction mixture is stirred at -73 [deg.] C for about 15 minutes, then 0.8 g (6 mmol) is added.
of trifluoromethanesulfenyl chloride (TOXIC) in gaseous state. The mixture is stirred at -78 [deg.] C for 2 hours, then at temperature.
<EMI ID = 84.1>
of water and neutralized with sodium bicarbonate. The mixture is extracted with ether and the ether extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on 200 g of SilicAR CC-7, eluting with toluene, to obtain, after recrystallization from hexane, 0.5 g (25%) of product, melting point 97-8 [deg. ]VS.
<EMI ID = 85.1>
starting, so that an additional 0.5 g (0.003 mol) of oxide
of benzyl and chloromethyl and continued stirring for a further 24 hours. The mixture is poured into ice-water, three ether extractions are carried out and the ether layers are washed back with water. The ethereal solution is
<EMI ID = 86.1>
<EMI ID = 87.1>
to obtain, after recrystallization from hexane, 3.6 g
(76.6%) of white product, melting point 70-70.5 [deg.] C.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
room temperature overnight. Thin layer chromatography shows some starting material, so
<EMI ID = 90.1>
and continued agitation for a further 24 hours. We pour
the mixture in water, neutralized with acetic acid and three extractions with ether are carried out. The ethereal extracts are washed back three times with water, then dried and concentrated. The last traces of pyridine are removed under vacuum
(0.5 mm) at 50 [deg.] C. The residue is chromatographed on 150 g of
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
imidazole
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
benzyl chloromethyl ether and 2.8 g (20 mmol)
<EMI ID = 95.1>
room temperature for six hours, then poured into ice water. The aqueous mixture is treated by extraction three times with ether. The ethereal extracts are washed back three times with water, then dried and concentrated. The residue is chromatographed
<EMI ID = 96.1>
thioimidazole
A mixture of 27 g (0.122 mole) of 4,5-diphenylimidazole, 21 g (0.25 mole) of dihydropyran, 250 cm <3> of acetate
<EMI ID = 97.1>
five days. The almost clear solution is diluted with ether and filtered to remove 0.6 g of insoluble starting material. The ethereal filtrate is washed several times with 10% NaHCO3 solution, then dried and evaporated. Layer chromatography
thin indicates starting material still present, so that the crude product is chromatographed on 907 g of SilicAR CC-7,
<EMI ID = 98.1>
Pure 4,5-diphenyl-1- (2-tetrahydropyranyl) imidazole as well
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
Found C, 78.57; H, 6.89, N, 9.07 In a dried glass container with a gun
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1> <EMI ID = 103.1>
three extractions are carried out with ether (pH of the aqueous layer approximately 6). The extracts are dried and concentrated. We
<EMI ID = 104.1>
with toluene, to obtain, after recrystallization from
<EMI ID = 105.1>
of the reaction is monitored by thin layer chromatography. Additional ethyl chloroformate (7.0 g, added in three
<EMI ID = 106.1>
necessary to bring the reaction to an end. The reaction mixture is poured into water and the crystalline solid is collected and washed with water. We. 1.2 g of colorless product is obtained, melting point 137-139 [deg.] C.
<EMI ID = 107.1>
imidazole
<EMI ID = 108.1>
2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole (5.0 g, 0.014 mole), pyridine (2.2 g, 0.028 mole) and methylene chloride
<EMI ID = 109.1> <EMI ID = 110.1>
nuclear indicates that this product is a mixture of the title compounds.
<EMI ID = 111.1>
for 50 hours at room temperature in a stoppered bottle. The mixture is then poured into water and, after crystallization of the oil, the solid salt shaker is collected and washed with water. 2.9 g of colorless crystals are obtained, point
<EMI ID = 112.1>
Found: C, 49.92; H, 2.97; N, 6.52 EXAMPLE 9:
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
lithium, and then a solution of 5.5 g (0.045 mole) of
<EMI ID = 115.1>
then concentrated on a rotary evaporator. We shake the residue
<EMI ID = 116.1>
ethereal is washed with 10% sodium bicarbonate solution, then dried and concentrated. The residue (7.8 g) is purified <EMI ID = 117.1>
high vacuum. The residue is chromatographed on silica gel,
<EMI ID = 118.1>
a catalytic amount of potassium t-butoxide. The reaction solution is stirred at room temperature for several hours, then concentrated on a rotary evaporator. We shake it
<EMI ID = 119.1>
then dried and concentrated. The residue is triturated with de-ether.
<EMI ID = 120.1>
2.5 g sample by chromatography on silica gel, in
<EMI ID = 121.1>
54.09 3.91 12.01.
EXAMPLE 12
<EMI ID = 122.1>
1.7 g (0.015 mol) of potassium t-butoxide are added. The mixture was cooled and a solution of 5.0 g (0.029
<EMI ID = 123.1>
the reaction mixture at room temperature overnight, then poured onto water. The mixture is extracted with ether and the combined ethereal extracts are washed, then dried and concentrated to give 12.1 g of crystals. The product is purified
<EMI ID = 124.1> <EMI ID = 125.1>
heated to reflux overnight, then poured over water. The aqueous mixture is worked up by extraction with ether. The combined ethereal extracts are washed, then dried and concentrated to give 13.4 g of crude oily product. The product is purified by chromatography on silica gel, eluting with toluene,
<EMI ID = 126.1>
thio) imidazole
To a stirred solution of 7.0 g (0.02 mole) of 4,5-diphenyl-2- (1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole in
<EMI ID = 127.1>
potassium. The mixture is stirred at 0 [deg.] C for 5 minutes,
then a solution of 5.3 g (0.03 mol) of benzenesulfonyl chloride in 50 cc of glyme is added dropwise. The mixture is stirred at 0 [deg.] C for one hour, then at room temperature overnight. The mixture is poured onto ice water and the crude solid product is collected and washed with water and hexane to give 12.4 g in a light brown solid. The product is purified by chromatography on silica gel, eluting with toluene, to obtain 7.2 g of white crystals, melting point.
171.5-172.5 [deg.] C (from methylcyclohexane).
<EMI ID = 128.1>
A mixture of 1.8 g (0.005 mole) of 4,5-di-henyl-2-
(1,1,2,2-tetrafluoroethylthio) imidazole and 25 cm of acetic anhydride is heated at reflux for seven hours, then cooled and stirred at room temperature for four days. The bulk of acetic anhydride and acetic acid is. removed under reduced pressure (approximately 0.5 mm). The white solid residue is chromatographed on silica gel, eluting at <EMI ID = 129.1>
(0.018 mole) of sulfuryl chloride with 30 cm <3> tetrahydrofuran
<EMI ID = 130.1>
at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature pendent; four days. then we pour it into
<EMI ID = 131.1>
aqueous mixture is treated by extraction with methylene chloride and
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
Found: 0.60.05; H, 4.41; N, 6.66 EXAMPLE 17:
<EMI ID = 134.1>
thio) imidazole
at. Has a stirred mixture of 10.0 g (0.04 mole) of 4,5-bis-
(4-.fluorophenyl) inidazole and 4.8 g (0.043 mol) of potassium tbutoxide in 150 cm <3> of glyme at 0 [deg.] C, a solution of 7.6 g ( 0.043 mol) of benzenesulfonyl chloride in 25 cm <3> of glyme. The mixture is stirred at
<EMI ID = 135.1>
night. The mixture is poured into ice water and the material
<EMI ID = 136.1>
product, mp 172-5 [deg.] C. Recrystallization from
of toluene / methylcyclohexane gives 12.3 g of 1-benzene-sulfonyl4,5-bis (4-fluorophenyl) imidazole as a white solid, melting point 181-2 [deg.].
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
at -78 [deg.] C, then a solution of 3.3 g is added dropwise
<EMI ID = 139.1>
room temperature for one hour. With care, we add
<EMI ID = 140.1>
The entire reaction mixture is poured into a separating funnel containing 200 cm <3> of water and 50 cm <3> of saturated sodium bicarbonate solution, The aqueous mixture is treated several times with
<EMI ID = 141.1>
and concentrated to give a crude product. It is purified by
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
53.40 2.75 5.70 A small sample is transformed by shaking in
<EMI ID = 144.1>
with an authentic material prepared by a different route. EXAMPLE 18:
<EMI ID = 145.1>
thio) imidazole
at. A mixture of 30 g (0.121 mol) of 4,4'-difluorobenzoin,
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
five hours. The mixture is cooled to room temperature
<EMI ID = 148.1>
water, then water and then dried to give 22.7 g of 4,5-bis-
(4-fluorophenyl) -1-isopropyl-imidazole-2-thiol as a pale yellow solid material, melting point 308-312 [deg.] C.
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
over ice water. The product; oily is collected, washed with
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
the compounds indicated in Table I.
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
have anti-arthritic properties and in addition some may
<EMI ID = 164.1>) any conventional techniques for administering pharmaceuticals; as individual therapeutic agents or in a combination of therapeutic agents. They can be administered alone, but are generally administered with a pharmaceutical vehicle chosen according to the route
<EMI ID = 165.1>
normal.
The doses administered will obviously vary depending on
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
; the age, state of skipping and weight of the recipient; the nature and severity of the symptoms, the type of combined treatment, the frequency of treatment and the effect desired. Usually, a daily dose of the active ingredient can be about 0.001 to 40 milligrams per kilogram of body weight. Ordinarily, amounts of 0.005 to 20, and preferably 0.01 to 4 milligrams per kilogram per day administered in divided doses 2 to 4 times per day or in a sustained release form are effective in obtaining the desired results. .
Dosage forms (compositions) suitable for internal administration contain from about 0.1 to about
500 milligrams of active ingredient per unit. In such pharmaceutical compositions, the active ingredient will ordinarily be
<EMI ID = 168.1>
total weight of the composition.
The active ingredient can be administered orally in solid dosage forms, such as capsules,
tablets and powders, or in liquid dosage forms, such as elixirs, syrups and suspensions; it can also be administered parenterally, in sterile liquid dosage forms.
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
can be used to seal tablets. Both tablets and capsules can be prepared as sustained release products so as to provide continuous release of the drug over a number of hours. Tablets can be sugar-coated or film coated to mask any unpleasant taste and protect the tablet from the atmosphere, or keratinized for selective disintegration in
the gastrointestinal tract.
Liquid dosage forms for oral administration may contain colorants and flavorings so as to be better accepted by the patient.
Usually water, a suitable oil, a solution
<EMI ID = 171.1>
polyethylene glycols are suitable vehicles for parenteral solutions. Solutions for parenteral administration preferably contain a water soluble salt of the active ingredient, suitable stabilizers and, if necessary, buffering substances. Antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid, singly or in combination, are suitable stabilizers. Citric acid and its salts and the sodium salt of EDTA are also used. In addition, parenteral solutions can
<EMI ID = 172.1>
methyl- or propyl-paraben and chlorobutanol.
Pharmaceutical vehicles which can be used are described.
<EMI ID = 173.1>
normal text of reference in this field.
Pharmaceutical dosage forms useful for administering the compounds according to the present invention can be illustrated as follows:
Capsules
A large number of unit capsules are prepared by filling normal two-part hard gelatin capsules with 50 milligrams of powdered active ingredient each,
110 milligrams of lactose, 32 milligrams of talc and 8 milli- <EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
50 milligrams of the active ingredient. The capsules are washed in petroleum ether and dried,
Tablets
A large number of tablets are prepared by techniques
<EMI ID = 177.1>
mes of active ingredient, 7 milligrams of ethyl cellulose, 0.2 milligrams of colloidal silica, 7 milligrams of magnesium stearate, 11 milligrams of microcrystalline cellulose, 11 milligrams of corn starch and 98.8 milligrams of lactose. Appropriate coatings can be applied to improve taste or delay absorption.
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
active in: 0% by volume of propylene glycol and water. The solution is sterilized by filtration.
Suspension
An aqueous suspension for oral administration is prepared such that each 5 cm <3> portion contains 10 milligrams of finely divided active ingredient, 500 milligrams.
gum arabic, 500 milligrams of sodium benzoate,
1.0 gram sorbitol solution, U.S.F., 5 milligrams of
x
<EMI ID = 180.1>
Injectable composition
A parenteral composition is prepared which can be used for
<EMI ID = 181.1>
active ingredient in liquid for injection with chloride
<EMI ID = 182.1>
and 7. The solution is sterilized by filtration.
use
To detect and compare the anti-inflammatory activities of compounds in this series and conventional drugs, an assay based on a normal model of arthritis is used, which has a good correlation with efficacy in humans. The model is adjuvant-induced arthritis in <EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
"Polyarthritis in rats produced by intradermal injection
<EMI ID = 185.1>
mineral (adjuvant) has been used extensively for the preselection of drugs of potential utility in
<EMI ID = 186.1>
Established adjuvant-induced arthritis in rats
Male Charles River Lewis rats (130-150 grams) were injected subcutaneously into the plantar area of the right hind paw 0.1 cm <3> of adjuvant (heat-killed and lyophilized Mycobacterium butyricum. Difco in suspension
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
injected) and rats injected with the adjuvant are
<EMI ID = 189.1>
disease. The non-arthritic controls were divided into two groups of 10. The rats were administered oral doses of the compound.
<EMI ID = 190.1>
day and the following six days. The day after the last dose, the paw volumes (left hind paw, not injected) are measured using a Ugo Basile Volume Differential Meter, Model 7101.
<EMI ID = 191.1>
% decrease in relation to the volume of the control legs.
Percent dose-response regression lines
decrease are plotted on a semi-logarithmic paper by
<EMI ID = 192.1> <EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1>
The compounds in this series Are: much more potent
<EMI ID = 195.1>
adjuvanted induced in rats. Many compounds are more potent than phenylbutazene and two compounds are
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
^ Determined as a% reduction in the volume of the legs compared
<EMI ID = 200.1>