JPS63275560A - Benzenesulfoneamide derivative and manufacture - Google Patents

Benzenesulfoneamide derivative and manufacture

Info

Publication number
JPS63275560A
JPS63275560A JP63098468A JP9846888A JPS63275560A JP S63275560 A JPS63275560 A JP S63275560A JP 63098468 A JP63098468 A JP 63098468A JP 9846888 A JP9846888 A JP 9846888A JP S63275560 A JPS63275560 A JP S63275560A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
carbon atoms
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63098468A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ハンス‐ヨヘン・ラング
マクス・ロポツト
エアノルト・グランツアー
ベラ・ケレクヤルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPS63275560A publication Critical patent/JPS63275560A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベンゼンスルホンアミド誘導体に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to benzenesulfonamide derivatives.

弐Ｕ： のベンゼンスルホンアミド誘導体が強力な利尿作用およ
び塩分***作用を有することが知られている（米国特許
４，２５５，９１８号）。しかしながら、この知られた
化合物では、Ｒ７は場合により置換されたフェニルでは
ない。It is known that benzenesulfonamide derivatives of 2U: have strong diuretic and salt excretion effects (US Pat. No. 4,255,918). However, in this known compound R7 is not optionally substituted phenyl.

既知化合物は多くの目的、とりわけ、年長者の高血圧の
治療のためにはまだ十分に満足できるものではない。Known compounds are still not fully satisfactory for many purposes, in particular for the treatment of hypertension in the elderly.

したがって本発明は、性質がさらに進歩し、活性が既知
化合物■よりも大きいようなベンゼンスルホンアミド誘
導体を得ることを目的としている。Therefore, the object of the present invention is to obtain benzenesulfonamide derivatives with further improved properties and greater activity than the known compound (1).

これは、式Ｉ： ｔ 〔式中、Ｈｌは水素、炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルまたはアルケニル、または３〜５員環のシクロアルキ
ルであり、 Ｒ２は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル基
であり、 Ｒ３は炭素原子３〜５個を有するアルキル基であり、 Ｒ４およびＲ５は水素、（Ｃｌ−０５）−アルキル基ま
たは炭素原子１〜３個を有する脂肪族カルボン酸のアシ
ル基であり、そして、 Ｙは水素、メチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｔ
である〕化合物、ならびに、弐Ｉａ：〔式中Ｒ１〜Ｒ５
およびＹは前述の意味を有する〕の式Ｉに相当する開鎖
式互変体型化合物に関する。This is represented by the formula I: t [wherein Hl is hydrogen, alkyl or alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, or cycloalkyl of a 3 to 5 membered ring, and R2 is hydrogen or having 1 to 6 carbon atoms] R3 is an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, R4 and R5 are hydrogen, (Cl-05)-alkyl group or acyl of aliphatic carboxylic acid having 1 to 3 carbon atoms; and Y is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, F or Ct
] compound, and NiIa: [in the formula R1 to R5
and Y has the meaning given above.

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ’およびＲ５が水素であり
、Ｙが塩素であるような化合物である。Preferred compounds of formula I are those where R' and R5 are hydrogen and Y is chlorine.

特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ４およびＲ５が水素で
あり、Ｙが塩素であり、そしてＲ２およびＲ５がメチル
、イソプロピルおよび／またはｔ−ブチルであるが、Ｒ
３は少なくとも３つの炭素原子を有し、分枝鎖であるよ
うな化合物である。Particularly preferred compounds of formula I are those in which R4 and R5 are hydrogen, Y is chlorine, and R2 and R5 are methyl, isopropyl and/or t-butyl, but R
3 is a compound having at least 3 carbon atoms and is a branched chain.

Ｒ１がメチルである化合物は特に重要である。Of particular interest are compounds in which R1 is methyl.

重要な個々の化合物としては以下のものが挙げられる。Important individual compounds include:

５−〔４−クロロ−５−（３，５−ジイソプロピル−４
−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フェニル）−
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン、および ５−〔４−クロロ−３−（５，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルスルファモイル）フェニルツー５
−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン 本発明はまた、下記工程： ａ）式■： の化合物を常法により弐■の第１アミン：Ｒ’　−ＮＨ
２Ｉｌｌ 〔上記式■および■中、Ｒ１−Ｒ５およびＹは前記した
意味を有し、そしてＸはカルボン酸の反応性の無機また
は有機の基（Ｘ＝ＯＨ）である〕と反応させること、ま
たは、 ｂ）弐■： の化合物を式Ｖのアミン 〔上記式■およびＶ中、Ｒ１−Ｒ５およびＹは前記した
意味を有する〕 と反応させること、および、 必要な場合には経路ａ）およびｂ）で得られ、そしてＲ
４および／またはＲ５が水素である式Ｉの化合物を一般
的なアルキル化またはアシル化によりＲ４および／また
はＲ５が上記した別の意味の１つを有するような式Ｉの
化合物へ変換すること、 を包含する式Ｉの化合物の製造方法に関する。5-[4-chloro-5-(3,5-diisopropyl-4
-Hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl)-
5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone, and 5-[4-chloro-3-(5,5-di-t-butyl-4
-Hydroxyphenylsulfamoyl) phenyl2 5
-Hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone The present invention also provides the following step: a) A compound of formula
or , b) 2■: Reacting the compound of formula V with an amine of formula V [in formulas 2 and V above, R1-R5 and Y have the meanings given above] and, if necessary, routes a) and b. ), and R
converting compounds of formula I in which 4 and/or R5 are hydrogen by general alkylation or acylation into compounds of formula I in which R4 and/or R5 has one of the other meanings mentioned above; The present invention relates to a method for preparing compounds of formula I, including:

式■の化合物はまた平衡状態Ｉ　＃Ｉａのように、その
開鎖互変体型■ａ： としても存在できる。The compound of formula (1) can also exist as its open chain tautomer form (1)a: as in the equilibrium state I #Ia.

本発明の化合物の２つの互変異体ＩまたはＩａのいずれ
かは、溶媒、および温度にもよるが、特に置換基Ｒ１に
より、下記の平衡状態で存在する。Either of the two tautomers I or Ia of the compounds of the invention exist in the following equilibrium state, depending on the solvent and temperature, in particular due to the substituent R1.

一ゝＩａ Ｉ÷一 本発明の式■の化合物はまたそのあり得る幾何異性体構
造で存在することもできる。The compound of formula (1) of the present invention can also exist in its possible geometric isomeric structures.

置換基Ｒ１〜Ｒ５におけるアルキ〃基は直鎖および分枝
鎖の両方であることができる。The alkyl groups in substituents R1 to R5 can be both straight chain and branched.

ａ）の方法は、例えば、Ｒ２〜Ｒ５およびＹが前述の意
味を有し、モしてＸが混合無水物の０−（Ｃ１−０４）
−アシル基であるような式■の化合物を弐■のアミンと
反応させることにより有利に行なうことができる。混合
無水物は、式■：〔式中Ｍは水素である〕の化合物を、
１等量の適当な塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨまたはＣ
ａ（ＯＨ）２のようなアルカリ金属またはアルカリ土類
金属とともにか、Ｎａ２ＣＯｘ、Ｋ２ＣＯｓ　、ＮａＨ
ＣＯｓ、ＫＨＣＯ３のようなアルカリ金属の炭酸塩また
は重炭酸塩とともＫか、または、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ンまたはりシクロヘキシルエチルアミンのような、好ま
しくは第３アミンであるアミンとともに、Ｍが好ましく
はＮａ、　ＩＣ，Ｃａまたは（ＨＮ（ｃ２ａｓ）ｓ：）
　　のようなトリアルキルアンモニウムであるような式
■の相当するカルボン酸塩に変換し、次にこれを１−２
．５モル、好ましくは１〜１．５モルの活性ｒＲ誘導体
と反応させて混合無水物を得ることにより容器内で有利
に発生させることができる。In the method a), for example, R2 to R5 and Y have the above-mentioned meanings, and X is 0-(C1-04) of the mixed anhydride.
This can be advantageously carried out by reacting a compound of formula (1), which is an -acyl group, with an amine (2). Mixed anhydride is a compound of the formula ■: [where M is hydrogen],
1 equivalent of a suitable base such as KOH, NaOH or C
a(OH)2 or with alkali metals or alkaline earth metals such as Na2COx, K2COs, NaH
K with alkali metal carbonates or bicarbonates such as COs, KHCO3, or with amines, preferably tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine or polycyclohexylethylamine; M is preferably Na, IC, Ca or (HN(c2as)s:)
to the corresponding carboxylic acid salt of formula ■, which is a trialkylammonium such as
．． It can advantageously be generated in a vessel by reaction with 5 mol, preferably 1 to 1.5 mol, of the active rR derivative to obtain a mixed anhydride.

有利に使用される活性酸誘導体は、例えばアルキルクロ
ロホルメート、好ましくはエチルクロロホルメートまた
はメチルクロロホルメート、カルバモイルクロリド（例
えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドまたはＮ、
Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド）または脂肪族スル
ホン酸または芳香族スルホン酸、例えば、メタン−、エ
タン−、ベンゼン−１またはｐ−）ルエンスルホニルク
ロリドである。Active acid derivatives advantageously used are, for example, alkyl chloroformates, preferably ethyl chloroformate or methyl chloroformate, carbamoyl chlorides (for example N,N-dimethylcarbamoyl chloride or N,
N-diethylcarbamoyl chloride) or aliphatic or aromatic sulfonic acids, such as methane-, ethane-, benzene-1 or p-)luenesulfonyl chloride.

反応は無水極性有機溶媒中、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン、（ＣＩ−Ｃ６）−アルキルアルカメイド即
ち酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなもの、プルカン
アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール
またはイソプロパツール、好ましくは環状または開環さ
れたエーテルおよびポリエーテル例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテ
ルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルの中で
有利に行なわれる。反応時間はα１モルパッチに対して
は１分〜５時間であり、混合物は５〜６０分間攪拌しな
がら放置されるのが好ましい。反応は一５０℃〜１００
℃の温度範囲で行なうことができ、−３０℃〜＋３０℃
が有利であり、−１０℃〜＋１５℃が好適である。The reaction is carried out in anhydrous polar organic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, (CI-C6)-alkyl alkamides such as methyl acetate or ethyl acetate, plucanamides such as dimethyl formamide or dimethyl acetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile,
Preference is given to lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, preferably cyclic or ring-opened ethers and polyethers such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether. The reaction time is 1 minute to 5 hours for α1 molar patches, and the mixture is preferably left stirring for 5 to 60 minutes. The reaction is -50℃~100℃
Can be carried out in the temperature range of -30℃ to +30℃
is advantageous, and -10°C to +15°C are preferred.

混合無水物は、例えば−５℃〜＋１０℃の温度で溶媒を
蒸発除去して残存物から酢酸エチルのような適当な溶媒
を用いて抽出することにより単離することができるが、
混合無水物を単離せず、式■のアミンを反応混合物に添
加するような方法で行なうと有利である。アミンは未希
釈および溶液形態の両方で添加でき、反応混合物中の溶
媒、またはこの目的のために前記した溶媒の１つ、なら
びにアミンまたはアンモニアの水溶液として使用するこ
とが可能であり有利である。The mixed anhydride can be isolated, for example, by evaporating off the solvent at a temperature of -5°C to +10°C and extracting the residue with a suitable solvent such as ethyl acetate.
It is advantageous to proceed in such a way that the mixed anhydride is not isolated, but the amine of formula (1) is added to the reaction mixture. The amine can be added both neat and in solution form, and it is possible and advantageous to use it as a solvent in the reaction mixture or one of the solvents mentioned above for this purpose, as well as an aqueous solution of the amine or ammonia.

このために使用するアミンの量は、式■の化合物と相対
的に、少なくとも１モルであるが、より明らかなモル過
剰量（１０倍以上）がしばしば有利である。反応は一′
５０〜＋１００℃の温度範囲、好ましくは＋５℃〜＋４
０℃で行なわれる。反応時間は１０分〜５日間であり、
有利にはシリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにより
反応の進行を追っていくことが可能である。The amount of amine used for this purpose is at least 1 mol relative to the compound of formula (1), although a more pronounced molar excess (10 times or more) is often advantageous. The reaction is one'
Temperature range from 50 to +100°C, preferably from +5°C to +4
Performed at 0°C. The reaction time is 10 minutes to 5 days,
It is advantageously possible to follow the progress of the reaction by thin layer chromatography on silica gel.

Ｘが塩素であり、ＣＯＣｌ２、オキサリルクキリド、Ｐ
ＯＣｌｓ、５ｏｃｔ２、ｐｃｔ３またはＰＣｌ５ととも
に式■の化合物から調製できる式■の酸クロリドを原則
的に、前記した方法で温合無水物として反応させる。X is chlorine, COCl2, oxalyl chloride, P
An acid chloride of the formula (2) which can be prepared from a compound of the formula (1) together with OCls, 5oct2, pct3 or PCl5 is reacted as a hot anhydride in principle in the manner described above.

同様に有利である、方法ａ）の変法は、式■のカルボン
酸をカルボニルジイミダゾール１モルと反応させて、不
活性極性溶媒中前記したおだやかな反応条件下でＸが１
−イミダゾリルであるような式■のカルボン酸の活性イ
ミダゾリドを形成し、これを前記した混合無水物と同様
の条件下で弐■のアミンとともに本発明の式Ｉの化合物
に変換することを包含する。A variant of process a), which is also advantageous, is to react the carboxylic acid of formula (II) with 1 mol of carbonyldiimidazole in an inert polar solvent under the above-mentioned mild reaction conditions so that
- Forming an activated imidazolide of a carboxylic acid of formula (1) such as imidazolyl and converting this with an amine of (2) under conditions similar to the mixed anhydride described above to a compound of formula I of the present invention. .

別の有利な方法ａ）の変法は、Ｒ２−Ｒ５およびＹが前
述の意味を有し、Ｘがアルキル部分に炭素原子１〜６個
を有する低級アルコキシ基、好ましくはメＦキシおよび
１上キシ、またはＦｌＣｔまたはＢｒで場合により置換
されたフエエルオキシ基であるような式■の化合物の式
■のアミンとの反応を包含する。反応は水またはアミン
に対して不活性である極性有機溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルアセトアミドのような低級ア
ルカンアミド、またはジメチルスルホキシド、またはテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコー
ルジメチルエーテルのような環状または開環したエーテ
ルまたはポリエーテル中で有利に行なうが、好まシくハ
、メタノール、エタノール、フロパノールまたはイソプ
ロパツールのような低級アルコール、または溶媒を用い
ずに純粋な未希釈の式■のアミンの中で行なう。使用さ
れる温度範囲は好ましくは１０〜６０℃であり、特に１
５〜６０℃が好ましい。反応の終了はシリカゲル上の薄
層クロマトグラフィーに上り有利に測定する。実験によ
れば反応時間は反応温度と使用するアミン成分によるが
、１時間〜１４日間であり、例えば室温では５〜７２時
間である。式■のカルボン酸エステルおよび弐■のアミ
ンは好ましくはモル比１：１〜１：３で反応させるが、
１０倍モル過剰量までのアミンを使用することも可能で
ある。Ｒ２−Ｒ５およびＹが前記の意味を有し、Ｘが一
〇−（ＣＩ−０６）−アルキルを表わすような式■の化
合物は、炭素原子１〜６個を有する低級アルカノール、
好マシくはメタノール、エタノール、プロノぞノール、
イソプロパツールおよびブタノールの作用により、例え
ば有機または無機の酸クロリドの存在下、プロトン触媒
作用等により知られた方法で得る。Another advantageous variant of process a) provides that R2-R5 and Y have the abovementioned meanings and X is a lower alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, preferably meFoxy and or a pheyloxy group optionally substituted with FlCt or Br, with an amine of formula (2). The reaction is carried out in polar organic solvents that are inert towards water or amines, for example lower alkanamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide, or dimethyl sulfoxide, or cyclic or ring-opened ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or ethylene glycol dimethyl ether. or in a polyether, but preferably in a lower alcohol such as methanol, ethanol, furopanol or isopropanol, or in a pure undiluted amine of formula (2) without solvent. The temperature range used is preferably 10-60°C, especially 1
The temperature is preferably 5 to 60°C. The completion of the reaction is advantageously determined by thin layer chromatography on silica gel. Experiments show that the reaction time depends on the reaction temperature and the amine component used, but ranges from 1 hour to 14 days, for example from 5 to 72 hours at room temperature. The carboxylic acid ester of formula (1) and the amine (2) are preferably reacted in a molar ratio of 1:1 to 1:3,
It is also possible to use up to a 10-fold molar excess of amine. Compounds of formula (1) in which R2-R5 and Y have the abovementioned meanings and X represents 10-(CI-06)-alkyl include lower alkanols having 1 to 6 carbon atoms;
Preferably methanol, ethanol, pronozonol,
It is obtained in known manner by the action of isopropanol and butanol, for example in the presence of organic or inorganic acid chlorides, by proton catalysis, etc.

ＸがＣＮ、　Ｎ３または一〇−ＣＨ２ＣＮである弐ｎの
相当する活性エステルを式■のアミンと同様の方法で反
応させることも可能である。It is also possible to react the corresponding active esters of 2n, in which X is CN, N3 or 10-CH2CN, in a similar manner with the amines of formula (1).

弐■のアミンは文献既知のものである。The second amine is one known from the literature.

ＭがＨであるような式■の化合物は例えば芳香函化合物
Ｘｌと無水フハク酸とのフリーデルクラフッ反応により
化合物）■： ■　　　　　　　　　　　　　■ 〔式中Ｙは前述の意味を有する〕を得た後、窒素化、還
元、ジアゾ化およびＸアバイン（２）ｅｒｗｅｉｎ）反
応を行なって式■： 〔式中ＥはＣ２０２Ｓ基でありＹは前記の意味を有する
〕の化合物を生成することにより得る。A compound of the formula ■ in which M is H can be obtained, for example, by Friedel-Craf reaction of an aromatic box compound , nitrogenation, reduction, diazotization and X abain (2) erwein) reaction to produce a compound of the formula (2): [wherein E is a C202S group and Y has the above meaning].

ここで式■の化合物を、Ｒ２−Ｒ５が前記の意味を有す
る構造式Ｖのアミノフェノールと既知の方法で反応させ
て化合物■を形成する。このための方法は好ましくは２
つの反応体をモル比１；１で水中または方法ａ）につい
て上記列挙したような不活性極性有機溶媒中で、または
、これらの溶媒と水との混合物中で反応させる方法であ
り、反応の進行は固定相としてのシリカゲル上の薄層り
四マドグラフィーにより追跡する。The compound of formula (1) is now reacted with an aminophenol of structural formula V in which R2-R5 have the meanings given above to form compound (2) in a known manner. The method for this is preferably 2
a method in which the two reactants are reacted in a molar ratio of 1:1 in water or in an inert polar organic solvent such as those listed above for method a) or in a mixture of these solvents and water, the progress of the reaction being is followed by thin-layer graphography on silica gel as the stationary phase.

上記列挙したもののような適当なプロトン切断補助塩基
、特にピリジンまたはトリエチルアミンを少な（とも１
モル、好ましくは２モル以上存在させて、反応を一１５
℃〜＋１００℃、好ましくは２０℃〜＋８０℃で行なう
のが有利であることがわかった。A suitable proton cleavage auxiliary base such as those listed above, especially pyridine or triethylamine, in small amounts (both 1 and 1
mol, preferably 2 mol or more, to control the reaction.
It has been found to be advantageous to carry out the reaction at temperatures between 20°C and +100°C, preferably between 20°C and +80°C.

方法ｂ）において、式■のスルホニルクロリドを式Ｖの
アミノフェノールと反応させる。このための方法は、化
合物■の調製についてすでに記載したように、２つの反
応体をモル比１：１で水中、またはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
な不活性極性有機溶媒中、炭素原子１〜４個を有する低
級アルコール中例えばメタノール、エタノールまたはイ
ソゾロパノール中で、並びに低級アルキルアルカノイド
中、例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル中、有機または
無機の補助塩基の存在下で混合する方法である。すでに
述べた塩基はこのために適当であり、好ましくは用いら
れるものはトリアルキルアミン、例えば、トリメチルア
ミン、トリエチルアミンまたはエチルジシクロヘキシル
アミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、アルカ
リ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩
、例えば炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム、また
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属の弱アルカン酸
との塩、例えば酢酸ナトリウムである。上記したアミン
、例えばピリジンは同時に溶媒としても働くように過剰
量使用することもできる。反応は一３０℃〜＋１００℃
、有利には＋１０℃〜＋８０℃の範囲の温度で行ない、
反応時間は一般的に少なくとも３０分であるが、最長で
も２日後には終了する。ハロゲンが好ましくは塩素であ
るような式■のスルホニルハライドを得るには好ましく
は、式Ｘの４−（５−アミノフェニル）−４−オキソ酪
酸を、例えば前述したようにトリエチルアミンの存在下
エチルクロロホルメートとともに混合無水物方法を用い
て活性化し、式■のアミンとともに式Ｍの５−（３−ア
ミノフェニル）−２−ピロリドン誘導体に変換させる。In process b), a sulfonyl chloride of formula (1) is reacted with an aminophenol of formula V. The method for this is as already described for the preparation of compound (1), in which the two reactants are mixed in a 1:1 molar ratio in water or with an inert polar organic compound such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, tetrahydrofuran, diethylene glycol dimethyl ether. By mixing in a solvent, in a lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol or isozolopanol, and in a lower alkyl alkanoide, such as methyl acetate or ethyl acetate, in the presence of an organic or inorganic auxiliary base. It is. The bases already mentioned are suitable for this; those preferably used are trialkylamines, such as trimethylamine, triethylamine or ethyldicyclohexylamine, N,N-dimethylaniline, pyridine, alkali metal and alkaline earth metal carbonates. Salts or bicarbonates, such as sodium carbonate or sodium bicarbonate, or salts of alkali metals and alkaline earth metals with weak alkanoic acids, such as sodium acetate. The above-mentioned amines, such as pyridine, can also be used in excess so as to simultaneously act as a solvent. The reaction is -30℃~+100℃
, advantageously carried out at a temperature in the range from +10°C to +80°C,
The reaction time is generally at least 30 minutes, but is complete after two days at most. To obtain a sulfonyl halide of formula (1) in which the halogen is preferably chlorine, 4-(5-aminophenyl)-4-oxobutyric acid of formula It is activated using a mixed anhydride method with a formate and converted to a 5-(3-aminophenyl)-2-pyrrolidone derivative of formula M with an amine of formula (1).

次に弐℃の化合物を、好ましくは水性塩酸および亜硝酸
ナトリウムの中でジアゾ化し、そして即座にＸアバイン
型反応により氷酢酸中の２酸化イオウの飽和溶液および
塩化鋼（ｎ）を用いてその場で式■のスルホニルクロリ
ドに変換する。The compound at 2° C. is then diazotized, preferably in aqueous hydrochloric acid and sodium nitrite, and immediately diazotized using a saturated solution of sulfur dioxide in glacial acetic acid and steel (n) chloride in an Converted in situ to the sulfonyl chloride of formula ■.

反応工程図： Ｘ　　　　　　　　　　　ＸＩ 実施例に記載したベンゼンスルホンアミド誘導体の外に
、本発明によれば、例えば以下に列挙する一般式Ｉまた
はＩａの化合物を得ることも可能であり、以下では式Ｉ
の環型互変異体の名称のみを特記する。Reaction scheme: X
Only the names of the ring tautomers of are noted.

５−〔４−プロモー３−（３，５−ジイソゾロピル−４
−ヒドロキシフェニルスル７アモイＡＩ）−フェニルツ
ー５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン ５−〔４−プロモー３−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルスル７アモイ／Ｉ／）−フェニ
ル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン ５−　Ｃ３−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シフェニルスルファモイル）　−４−）　＋７−フルオ
ロメチルフェニル〕−５−ヒドロキシ−１−メチル−２
−ピロリドン ５−　（５−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルスルファモイル）−４−）リーフルオロメチ
ルフェニル〕−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロ
リドン ５−〔４−クロロ−３−（３，５−ジーｔ−ブチ／ｌ／
　−４−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フェニ
ル〕−５−ヒドロキシ−２−ピロリドン ５−〔４−クロロ−３−（３，５−ジーｔ−プチル−４
−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フェニルツー
１−エチル−５−ヒドロキシ−２−ピロリドン 反応生成物は価値ある医薬であり、多数の極めて有用な
治療上利用可能な性質、特に、極めて良好な利尿および
塩分***作用とともに、明らかな抗アテローム性動脈硬
化作用が組み合わされた優れたものである。5-[4-promo 3-(3,5-diisozolopyl-4
-Hydroxyphenylsul7amoyAI)-phenyl2-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone5-[4-promo3-(3,5-di-t-butyl-
4-Hydroxyphenylsul7amoy/I/)-phenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone 5- C3-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyphenylsulfamoyl) -4-) +7 -fluoromethylphenyl]-5-hydroxy-1-methyl-2
-pyrrolidone 5- (5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenylsulfamoyl)-4-)lyfluoromethylphenyl]-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone 5-[ 4-chloro-3-(3,5-di-t-buty/l/
-4-hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl]-5-hydroxy-2-pyrrolidone 5-[4-chloro-3-(3,5-di-t-butyl-4
-Hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl-1-ethyl-5-hydroxy-2-pyrrolidone reaction product is a valuable medicine and exhibits a number of very useful therapeutically applicable properties, in particular very good diuretic and It has an excellent combination of salt excretion action and clear anti-atherosclerosis action.

特に、アテローム性動脈硬化症の発病または進行の原因
と考えられている血中のこれらの脂質画分（ＶＬＤＬお
よびＬＤＬ画分）が従来市販されている利尿／塩分***
剤で減少も増加もしなかったこと、さらに後者の場合に
はこれらの種類の活性物質が特定のアテローム原性を有
していたことは、治療学士大変興味深いことである。In particular, these lipid fractions (VLDL and LDL fractions) in the blood, which are thought to be responsible for the onset or progression of atherosclerosis, are neither reduced nor increased by conventional commercially available diuretics/salt excretion agents. It is of great interest to medical practitioners that, moreover, in the latter case these types of active substances had a certain atherogenic property.

利尿剤はまだ、その多くの有益な性質およびその比較的
良好な耐性のため、高血圧の治療における基本的治療薬
にＨしている。年長者の高血圧はかなりの範囲まで血管
内のアテローム性動脈硬化的変化の結果および原因とな
っており、これが次に高血圧を増長するため、利尿／塩
分***作用を有する物質でアテローム性動脈硬化の危険
の減少したものは、特に血中コレステロールのアテロー
ム原性ＬＤＬ画分の減少のために治療上特に重要である
。Diuretics remain fundamental therapeutic agents in the treatment of hypertension due to their many beneficial properties and their relatively good tolerance. Hypertension in older people is, to a large extent, the result and cause of atherosclerotic changes in the blood vessels, which in turn increase hypertension, and therefore substances with diuretic/salt excretion properties are used to reduce atherosclerosis. The reduced risk is of particular therapeutic importance, especially for the reduction of the atherogenic LDL fraction of blood cholesterol.

アミノスルホニル基上へ置換フェニル基ヲ導入した式１
の既知化合物と異なり、式ｌの化合物が利尿および塩分
***作用を有するのみならず、血清中におけるテアロー
ム原性脂質画分の値を低下する作用も有することは予期
できないことである。この種類の作用の特徴は、年長者
の高血圧の治療における治療の進歩に寄与する。Formula 1 with a substituted phenyl group introduced onto the aminosulfonyl group
It is unexpected that, unlike the known compounds of formula 1, the compound of formula I not only has a diuretic and salt excretory effect, but also has an effect of lowering the level of the thearogenic lipid fraction in the serum. This type of action feature contributes to therapeutic advances in the treatment of hypertension in the elderly.

近年の多くの文献から、アテローム性動脈硬化プラーク
の進行は血管内皮の傷害につながることが明らかである
。この性質の内皮傷害は脂肪酸過酸化物により誘発され
、本質的にはＬＤＬ画分で輸送されるこれら脂質過酸化
物の減少は必然的にアテローム原性危険性の減少と関連
がある。本発明の化合物は脂質過酸化の尺度であるマロ
ンアルデヒドの形成を抑制することが可能である（　Ｉ
Ｃ５ｏ＝５Ｘ１０　　モ、Ａ／／ｌ）。作用ノコの抗酸
化要素は化合物Ｉのスルフォニル基のとドはキシフェニ
ルアミノ置換基によるものである。It is clear from a large body of recent literature that the progression of atherosclerotic plaques leads to damage to the vascular endothelium. Endothelial damage of this nature is induced by fatty acid peroxides, and a reduction in these lipid peroxides, which are essentially transported in the LDL fraction, is necessarily associated with a reduction in atherogenic risk. The compounds of the invention are able to inhibit the formation of malonaldehyde, a measure of lipid peroxidation (I
C5o=5X10 mo, A//l). The antioxidant component of the compound I is due to the xyphenylamino substituent on the sulfonyl group of compound I.

本発明の化合物の抗高血圧作用は、血管筋（大動脈の単
離断片）においてｉｎ　ｖｉｔｒＯで検知することがで
き、意外にも強力であることがわかった。化合物は大動
脈の単離断片中のノルエピネフリン誘発収縮をＩＣＡＧ
”１０−’モル／ｌで抑制した。この種類の最も強力な
血管弛緩利尿剤の１つである。The antihypertensive effect of the compounds of the invention can be detected in vitro in vascular muscle (isolated fragments of the aorta) and was surprisingly found to be potent. The compound inhibits norepinephrine-induced contractions in isolated fragments of the aorta by ICAG.
10-' mol/l. It is one of the most potent vasorelaxant diuretics of its class.

従って本発明の化合物はアテｐ−五原性コレスチロール
画分の低下により、そして高められた血圧の低下により
アテローム性動脈硬化症の進行を低減するのみならず、
脂質過酸化物の破壊による予防作用により新たなアテロ
ーム性動脈硬化プラークの形成に対処することができる
。Therefore, the compounds of the invention not only reduce the progression of atherosclerosis by lowering the atep-pentagenic cholesterol fraction and by increasing the reduction in blood pressure;
The preventive action of lipid peroxide destruction can combat the formation of new atherosclerotic plaques.

ラットとサルにおいて、新しい反応生成物は、ヒドロク
ロロチアジドおよびクロロサリドンのような市販の利尿
剤に匹敵する塩分***作用を示した。さらに新しい反応
生成物は、作用の長期持続性において優れている。この
理由から、新しい生成物はその利尿／塩分***作用の結
果として、高血圧症状の治療にも適しており、この場合
は適切には最近の一般的慣例どおり、他の抗高血圧剤と
組み合わせる。In rats and monkeys, the new reaction product exhibited salt excretion activity comparable to commercially available diuretics such as hydrochlorothiazide and chlorothalidone. Furthermore, the new reaction products are distinguished by long duration of action. For this reason, the new product, as a result of its diuretic/salt excretion action, is also suitable for the treatment of hypertensive conditions, in which case it is suitably combined with other antihypertensive agents, as is current common practice.

化合物Ｉは約７５Ｐ９の体重の成人に対しては、少なく
とも１日につき０．５ｑ／に９、好ましくは１岬／に９
、最大１０ｙｗ／に９まで、好ましくは５η／〜までの
投与量で投与する。Compound I is administered at a dose of at least 0.5q/9, preferably 1/9 per day for adults weighing about 75P9.
, at doses up to 10 yw/9, preferably up to 5 η/~.

新しい化合物の特に適当な治療用製剤は、錠剤、コーテ
ィング錠剤、カプセルおよび生薬、ならびに非経腸投与
（静脈内、皮下、および筋肉内）のためのアンプルであ
る。単一治療用投与量は一錠あたり、０．５〜５００ｑ
、好ましくは１０〜３００ｑである。Particularly suitable therapeutic formulations of the new compounds are tablets, coated tablets, capsules and herbal medicines, as well as ampoules for parenteral administration (intravenous, subcutaneous and intramuscular). Single therapeutic dose is 0.5-500q per tablet
, preferably 10 to 300q.

一般的な増量剤および担体の外に、これらの製剤は特に
高血圧の治療の場合、例えばレセルピン、ヒドララジン
、グアネチジン、α−メチルドーパ、クロニジン、β−
交換神経遮断作用物質、例えばプロプラノロール、また
はカプトプリル、エナラプリルまたはラミプリルのよう
なＡＣＥ阻害剤のような特定の抗高血圧剤も含有できる
。Besides the common bulking agents and carriers, these preparations are particularly suitable for the treatment of hypertension, such as reserpine, hydralazine, guanethidine, alpha-methyldopa, clonidine, beta-
Sympatholytic agents, such as propranolol, or certain antihypertensive agents, such as ACE inhibitors such as captopril, enalapril or ramipril, may also be included.

アルドステロン拮抗剤、例えばスピロノラクトン、また
は凝似アルドステロン拮抗剤、例えばトリアムテレンま
たはアミロリドのような、カリウム保持化合物を含有す
る治療複合生成物も有利である。種々の投与形態、例え
ばコーティング錠剤、錠剤、発泡性錠剤、シロップ等に
おいてカリウム置換を行なうのも適している。Also advantageous are therapeutic complex products containing potassium-sparing compounds, such as aldosterone antagonists, such as spironolactone, or aggregated aldosterone antagonists, such as triamterene or amiloride. It is also suitable to perform potassium replacement in various dosage forms, such as coated tablets, tablets, effervescent tablets, syrups, etc.

本発明の化合物を抗尿酸過剰血作用および／または尿酸
***作用を有する薬剤と組み合わせることも、同様に治
療上の利益を与え、この薬剤は、キサンチン酸化酵素阻
害による、または、尿酸の腎排出の増加による血中尿酸
の明らかな増加を防止する。Combining the compounds of the invention with agents having antiuricemic and/or uricosuric effects may likewise confer therapeutic benefits, which may inhibit the renal excretion of uric acid by inhibiting xanthine oxidase. Prevents obvious increase in blood uric acid due to increase.

以下の実施例では、実施例の融点および分解温度は訂正
されていない。In the examples below, the melting points and decomposition temperatures of the examples have not been corrected.

実施例　１ ５−〔４−クロロ−５−（３，５−シイツブルビルー４
−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フェニル）−
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン ａ）５−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン エチルクロロホルメート４２．８９を、テトラヒドロフ
ラン５００ｄ中４−（３−アミノ−４−クロロフェニル
）−４−オキソ酪酸６０９およびトリエチルアミン２７
．８９の溶液に、温度が１０℃を超えないようにして入
れた。混合物をさらに１０分間水浴中で攪拌し、次に、
冷却したまま、テトラヒドロフラン２５０ゴ中ガス状メ
チルアミン３５９の溶液を添加し、その間、温度が２５
℃を超えないようにした。水浴中でさらに４５分間攪拌
した後、溶媒を留去し、残存物に水を加え、沈殿結晶を
Ｐ取した。結晶の融点１５４℃（エタノールより）。Example 1 5-[4-chloro-5-(3,5-shitzbullubi-4
-Hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl)-
5-Hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone a) 5-(3-amino-4-chlorophenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone ethyl chloroformate 42.89 ml of 4-pyrrolidone in 500 d of tetrahydrofuran (3-amino-4-chlorophenyl)-4-oxobutyric acid 609 and triethylamine 27
．． 89 at a temperature not exceeding 10°C. The mixture was stirred in the water bath for an additional 10 minutes, then
While cooled, a solution of 359 ml of gaseous methylamine in 250 ml of tetrahydrofuran is added while the temperature reaches 25 ml.
I made sure not to exceed ℃. After further stirring for 45 minutes in a water bath, the solvent was distilled off, water was added to the residue, and precipitated crystals were collected. Melting point of crystals: 154°C (from ethanol).

ｂ）５−（４−／マロー３−り四ロスルホニルフェニル
）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン 水６〇−中亜硝酸ナトリウム９．９９の溶液を、液面下
、０〜５℃の温度で半濃塩酸３０〇−中５−（３−アミ
ノ−４−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−ピロリドン５０．５９の溶液に加えた。反応混
合物をさらに１０分間冷却しながら攪拌し、次に塩化鋼
（■）２水塩１５．２ｇおよび氷酢酸中２酸化イオウ飽
和溶液４５０−の混合物を少しずつ添加した。混合物を
さらに３０分間攪拌し、次に水を添加してスルホニルク
ロリドを沈殿させ、結晶をＰ取した。b) 5-(4-/Marrow 3-ri-tetrasulfonylphenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone A solution of 9.99% sodium nitrite in 60% water was heated below the liquid level at 0 to It was added to a solution of 50.59 g of 5-(3-amino-4-chlorophenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone in 300 g of semi-concentrated hydrochloric acid at a temperature of 5.degree. The reaction mixture was stirred with cooling for a further 10 minutes, then a mixture of 15.2 g of steel (■) chloride dihydrate and 450 g of a saturated solution of sulfur dioxide in glacial acetic acid was added in portions. The mixture was stirred for an additional 30 minutes, then water was added to precipitate the sulfonyl chloride and the crystals were collected.

融点１３７〜１３９℃。Melting point: 137-139°C.

ｃ）５−（４−クロロ−３−（５，５−ジイソプロピル
−４−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フェニル
）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン 酢酸エチル４５０ｆＩｔ中４−アミノ−２，６−ジイツ
プロビルフエノール２９１９の懸濁液を、酢酸エチル２
００ｔＩＬｔ中５−（４−クロロ−５−クロロスルホニ
ルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロ
リドン１７．５ｇおよびトリエチルアミン２２．７９の
溶液に少しずつ加えた。混合物を６時間５０℃で攪拌し
、冷却し、水を加え、有機層を分離して捨て、水層な酢
酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。塩化メ
チレン約２５０−を非晶質の赤色残存物に添加した後、
還流して、スフラッチングにより結晶化を誘発した。混
合物を３０分間室温で攪拌し、沈殿物をＦ取し、長時間
放置することなくアセトニトリルから再結晶させた。無
色結晶、融点１９８〜２００℃。c) 5-(4-chloro-3-(5,5-diisopropyl-4-hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone 4-amino-2 in 450 fIt of ethyl acetate , 6-diituprobylphenol 2919 was mixed with ethyl acetate 2
Added portionwise to a solution of 17.5 g of 5-(4-chloro-5-chlorosulfonylphenyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone and 22.79 triethylamine in 00tILt. The mixture was stirred for 6 hours at 50° C., cooled, water was added, the organic layer was separated and discarded, and the aqueous layer was extracted several times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. After adding about 250 methylene chloride to the amorphous red residue,
Refluxing induced crystallization by sflutting. The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, and the precipitate was collected from F and recrystallized from acetonitrile without standing for too long. Colorless crystals, melting point 198-200°C.

実施例　２ ５−〔４−クロロ−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フェニルツー
５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドン トリエチルアミンの存在下４−アミノ−２，６−ジーｔ
−ブチルフェノールとの５−（４−クロロ−３−クロロ
スルホニルフェニル）−５−ヒトルキシー１−メチル−
２−ピロリドンの反応により実施例１ｃ）に示した方法
と同様にして得た。無色固体、融点１２０〜１３０℃。Example 2 5-[4-chloro-3-(3,5-di-t-butyl-4
-hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl2-4-amino-2,6-di-t in the presence of 5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone triethylamine
-5-(4-chloro-3-chlorosulfonylphenyl)-5-hytroxy-1-methyl- with butylphenol
Obtained analogously to the method given in Example 1c) by reaction of 2-pyrrolidone. Colorless solid, melting point 120-130°C.

実施例　３ ５−〔４−クロロ−３−（３−ｔ−ブチ／Ｌ／　−４−
ヒドロキシ−５−メチルフェニルスルファモイル）−フ
ェニルシー５−ヒドロキシ−１−メチ／Ｉ／−２’−ピ
ロリドン トリエチルアミンの存在下４−アミノ−２−１−ブチル
−６−メチルフェノールとの５−（４−クロロ−３−ク
ロ四スルホニルフェニ／Ｌ／）−５−ヒドロキシ−１−
メチル−２−ピロリドンの反応により実施例１ｃ）に示
した方法と同様にして得た。Example 3 5-[4-chloro-3-(3-t-buty/L/-4-
5-hydroxy-5-methylphenylsulfamoyl)-phenylcy5-hydroxy-1-methy/I/-2'-pyrrolidone with 4-amino-2-1-butyl-6-methylphenol in the presence of triethylamine. (4-chloro-3-chlorotetrasulfonylpheny/L/)-5-hydroxy-1-
Obtained analogously to the method given in Example 1c) by reaction with methyl-2-pyrrolidone.

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名Patent applicant: Hoechst Akchengesellschaft and 2 others

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１は水素、炭素原子１〜４個を有するアル
キルまたはアルケニル、または３〜５員環のシクロアル
キルであり、 Ｒ＾２は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル
基であり、 Ｒ＾３は炭素原子３〜５個を有するアルキル基であり、 Ｒ＾４およびＲ＾５は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−アル
キル基または炭素原子１〜３個を有する脂肪族カルボン
酸のアシル基であり、そして、 Ｙは水素、メチル、トリフルオロメチル、ＦまたはＣｌ
である〕化合物、ならびに、式 I ａ：▲数式、化学式
、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１〜Ｒ＾５およびＹは前述の意味を有する〕
の式 I に相当する開鎖式互変体型化合物。 ２）置換基の少なくとも１つが以下の意味：Ｒ＾１は水
素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたはアルケニ
ル、または３〜５員環のシクロアルキルであり、 Ｒ＾２は水素または炭素原子１〜６個を有するアルキル
基であり、 Ｒ＾３は炭素原子３〜５個を有するアルキル基であり、 Ｒ＾４は水素であり、 Ｒ＾５は水素であり、そして、 Ｙは塩素である、 を有する請求項１記載の式 I の化合物。 ３）置換基の少なくとも１つが以下の意味：Ｒ＾１は水
素、炭素原子１〜４個を有するアルキルまたはアルケニ
ル、または、３〜５員環のシクロアルキルであり、 Ｒ＾２はメチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり
、 Ｒ＾３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ＾４
は水素であり、 Ｒ＾５は水素であり、そして Ｙは塩素である、 を有する請求項１記載の化合物 I 。 ４）置換基の少なくとも１つが下記の意味：Ｒ＾１はメ
チルであり、 Ｒ＾２はメチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルであり
、 Ｒ＾３はイソプロピルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ＾４
は水素であり、 Ｒ＾５は水素であり、そして、 Ｙは塩素である、 を有する請求項１記載の化合物 I 。 ５）５−〔４−クロロ−３−（３，５−ジイソプロピル
−４−ヒドロキシフエニルスルフアモイル）−フエニル
〕−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドンおよ
び５−〔４−クロロ−３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシフェニルスルファモイル）−フエニル〕
−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピロリドンを包含
する群より選択される請求項１記載の化合物 I 。 ６）下記工程： ａ）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を常法により式IIIの第１アミン： Ｒ＾１−ＮＨ＿２III 〔上記式IIおよびIII中、Ｒ＾１〜Ｒ＾５およびＹは前
記した意味を有し、そしてＸはカルボン酸の反応性の無
機または有機の基（Ｘ＝ＯＨ）である〕と反応させるこ
と、または、 ｂ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物を式Ｖのアミン： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔上記式IVおよびＶ中、Ｒ＾１〜Ｒ＾５およびＹは前記
した意味を有する〕と反応させること、および、 必要な場合には経路ａ）およびｂ）で得られ、そしてＲ
＾４および／またはＲ＾５が水素である式 I の化合物
を一般的なアルキル化またはアシル化によりＲ＾５およ
び／またはＲ＾５が上記した別の意味の１つを有するよ
うな式 I の化合物へ変換すること、 を包含する請求項１記載の化合物 I の製造方法。 ７）脂質低下作用を有する利尿剤および抗高血圧剤とし
ての請求項１記載の化合物 I の使用。 ８）利尿作用、抗高血圧作用および脂質低下作用を有す
る医薬の調製のための請求項１記載の化合物 I の使用
。 ９）請求項１記載の化合物 I 有効量および薬学的に一
般的な添加剤を含有する薬学的製剤。[Claims] 1) Formula I ▲There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ I [In the formula, R^1 is hydrogen, an alkyl or alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, or a 3 to 5-membered ring. cycloalkyl, R^2 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R^3 is an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, R^4 and R^5 are hydrogen , (C_1-C_3)-alkyl group or acyl group of an aliphatic carboxylic acid having 1 to 3 carbon atoms, and Y is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, F or Cl
[In the formula, R^1 to R^5 and Y have the above-mentioned meaning]
Open-chain tautomeric compounds corresponding to formula I. 2) At least one of the substituents has the following meaning: R^1 is hydrogen, alkyl or alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, or 3 to 5-membered cycloalkyl; R^2 is hydrogen or a carbon atom is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R^3 is an alkyl group having 3 to 5 carbon atoms, R^4 is hydrogen, R^5 is hydrogen, and Y is chlorine. 2. A compound of formula I according to claim 1, having: 3) At least one of the substituents has the following meaning: R^1 is hydrogen, alkyl or alkenyl having 1 to 4 carbon atoms, or 3- to 5-membered cycloalkyl, R^2 is methyl, isopropyl or t-butyl, R^3 is isopropyl or t-butyl, and R^4
Compound I according to claim 1, having the following: is hydrogen, R^5 is hydrogen, and Y is chlorine. 4) At least one of the substituents has the following meaning: R^1 is methyl, R^2 is methyl, isopropyl or t-butyl, R^3 is isopropyl or t-butyl, R^4
Compound I according to claim 1, having the following: is hydrogen, R^5 is hydrogen, and Y is chlorine. 5) 5-[4-chloro-3-(3,5-diisopropyl-4-hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl]-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone and 5-[4-chloro- 3-(3,5-di-t-butyl-
4-hydroxyphenylsulfamoyl)-phenyl]
Compound I according to claim 1, selected from the group comprising -5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidone. 6) The following process: a) Formula II: ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ The compound of II is converted into the primary amine of formula III by a conventional method: R^1-NH_2III [In the above formulas II and III, R^1 ~R^5 and Y have the meanings given above, and X is a reactive inorganic or organic group of a carboxylic acid (X=OH); or b) Formula IV: ▲Formula , chemical formulas, tables, etc. ▼ Compound IV to amine of formula V: ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ V [In the above formulas IV and V, R^1 to R^5 and Y have the above meanings. and, if necessary, obtained by routes a) and b), and R
Compounds of formula I in which ^4 and/or R^5 are hydrogen can be prepared by general alkylation or acylation into compounds of formula I such that R^5 and/or R^5 have one of the alternative meanings mentioned above. 2. A method for producing compound I according to claim 1, which comprises converting it into a compound of 7) Use of the compound I according to claim 1 as a diuretic and antihypertensive agent having lipid-lowering effects. 8) Use of the compound I according to claim 1 for the preparation of a medicament having diuretic, antihypertensive and hypolipidemic effects. 9) A pharmaceutical formulation containing an effective amount of compound I according to claim 1 and pharmaceutically common additives.
JP63098468A 1987-04-24 1988-04-22 Benzenesulfoneamide derivative and manufacture Pending JPS63275560A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873713757 DE3713757A1 (en) 1987-04-24 1987-04-24 BENZOLSULPHONAMIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE3713757.3 1987-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS63275560A true JPS63275560A (en) 1988-11-14

Family

ID=6326231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63098468A Pending JPS63275560A (en) 1987-04-24 1988-04-22 Benzenesulfoneamide derivative and manufacture

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4849444A (en)
EP (1) EP0288028A3 (en)
JP (1) JPS63275560A (en)
KR (1) KR880012544A (en)
AU (1) AU598927B2 (en)
CA (1) CA1311763C (en)
DE (1) DE3713757A1 (en)
DK (1) DK223288A (en)
FI (1) FI87771C (en)
HU (1) HU199116B (en)
IL (1) IL86155A (en)
NO (1) NO881777L (en)
NZ (1) NZ224339A (en)
PH (1) PH25607A (en)
PT (1) PT87304A (en)
ZA (1) ZA882851B (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3840354A1 (en) * 1988-11-30 1990-06-07 Hoechst Ag BENZOLSULFONAMIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE3905075A1 (en) * 1989-02-18 1990-08-30 Hoechst Ag BENZOLSULPHONAMIDES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE69132346T2 (en) * 1990-12-26 2000-12-28 American Cyanamid Co 4-chloro-1- (ethoxymethyl) -2- (p-chlorophenyl) -5- (trifluoromethyl) pyrrole-3-carbonitrile and its use as an insecticide, nematocide and acaricide
TW213468B (en) * 1991-06-29 1993-09-21 Hoechst Ag
DE19941559A1 (en) * 1999-09-01 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Use of bissulfonamides for the preparation of medicaments for the prophylaxis or treatment of hyperlipidemia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700773A (en) * 1969-06-25 1972-10-24 Merck & Co Inc Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation
DE2737195A1 (en) * 1977-08-18 1979-03-01 Hoechst Ag BENZOLSULPHONAMIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
IL86155A0 (en) 1988-11-15
DK223288A (en) 1988-10-25
FI87771C (en) 1993-02-25
KR880012544A (en) 1988-11-28
HUT46889A (en) 1988-12-28
PH25607A (en) 1991-08-08
DE3713757A1 (en) 1988-11-10
CA1311763C (en) 1992-12-22
NO881777D0 (en) 1988-04-22
FI87771B (en) 1992-11-13
FI881867A0 (en) 1988-04-21
NZ224339A (en) 1991-03-26
NO881777L (en) 1988-10-25
IL86155A (en) 1991-12-12
HU199116B (en) 1990-01-29
US4929643A (en) 1990-05-29
EP0288028A2 (en) 1988-10-26
US4849444A (en) 1989-07-18
AU1509488A (en) 1988-10-27
FI881867A (en) 1988-10-25
EP0288028A3 (en) 1989-07-19
ZA882851B (en) 1988-12-28
AU598927B2 (en) 1990-07-05
PT87304A (en) 1989-05-12
DK223288D0 (en) 1988-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4582847A (en) 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives and use as diuretics and hypotensives
JPS63115852A (en) N-(2'-aminophenyl) benzamide derivative, manufacture and drug composition
EP0330242B1 (en) Pyridazinone derivatives, their preparation and use
EP2021324B1 (en) Nitrated heterocyclic compounds as endothelin receptor antagonist
BE898383A (en) PARTICULAR SUBSTITUTED PYRAZOLOQUINOLEINS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION.
KR100281867B1 (en) 3- (bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives
JPS63275560A (en) Benzenesulfoneamide derivative and manufacture
HU189584B (en) Process for preparing 5-substituted-picolinic acid-tocopherol esters and pharmaceutical compositons containing such compounds
US4496578A (en) Antihypertensive sulfur-containing compounds
PL72567B1 (en)
JPS6330908B2 (en)
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
IE44588B1 (en) Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters
JPS6363547B2 (en)
US3929833A (en) Organic compounds
CA1266828A (en) Pharmaceutical compositions of the prodrug type, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of prodrug functioning compounds and compounds obtained herein
US3875182A (en) Pyrazole-5-carboxamides
US3766245A (en) 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters
IL28867A (en) 1-adamantyl and 1-adamantylmethyl carbonates of testosterone and derivatives thereof
JPH02193960A (en) Benzenesulfonamide derivative
US4182775A (en) Benzoic acids and process for their preparation
JP3179895B2 (en) New succinic acid derivatives
RU2141481C1 (en) Bicyclic imidazole derivatives and method of their synthesis, intermediate compound and method of its synthesis, pharmaceutical composition
EP1201664A1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
HU228917B1 (en) Spiroimidazolidine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations comprising them