BE845795A - Werkwijze ter bereiding van stabiele preparaten van wateroplosbare zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening - Google Patents

Werkwijze ter bereiding van stabiele preparaten van wateroplosbare zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening

Info

Publication number
BE845795A
BE845795A BE7000878A BE7000878A BE845795A BE 845795 A BE845795 A BE 845795A BE 7000878 A BE7000878 A BE 7000878A BE 7000878 A BE7000878 A BE 7000878A BE 845795 A BE845795 A BE 845795A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
stabilizing agent
water
emi
salt
dha
Prior art date
Application number
BE7000878A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE845795A publication Critical patent/BE845795A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening. 

  
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een stabiel farmaceutisch preparaat van een wateroplosbaar zout van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening.

  
Het is bekend, dat dehydro-epiandrosteronsulfaat (hierna aan te duiden als "DHA-S") een afscheidingsvorm van steroidale hormonen is en in menselijke urine als het natriumzout wordt aange-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
en circuleert in het lichaam als DHA-S. Een grote hoeveelheid DHA-S wordt door de bijnieren van het embryo uitgescheiden en speelt een belangrijke rol voor het handhaven van de normale zwangerschap. DHA-S wordt tevens in de ovaria en testes gevormd en in de lichaamsvloeistoffen afgescheiden.

  
Onlangs is gevonden dat wanneer DHA-S aan een zwangere vrouw wordt toegediend in de 37e - 39e week van de zwangerschap, de gevoedheid van het geboortekanaal en de gevoeligheid van de spieren van de uterus ten opzichte van oxytoxine worden verbeterd, waardoor een veilige, normale geboorte wordt bevorderd. Aldus is de clinische toepassing van DHA-S van groot belang geworden. Helaas zijn wateroplosbare zouten van DHA-S zeer instabiel in aanwezigheid van water. B.v. zal het natriumzout van DHA-S gedeeltelijk worden gehydroliseerd in vrij dehydroepiandrosteron wanneer waterige oplossingen daarvan zelfs bij kamertemperatuur gedurende een korte tijdsperiode worden bewaard (zie reactieschema A van het formuleblad).

  
Aldus moet de doseringsvorm daarvan bestaan uit steriele droge kristallen of gelyofiliseerde poeders verpakt in een houder, welke bij elk gebruik in steriel water worden opgelost. De voornoemde doseringsvormen zijn niet bevredigend aangezien het lang duurt om de kristallen na gebruik in water op te lossen en de gelyofiliaeerde poeders bij kamertemperatuur geen voldoende houdbaarheid bezitten.

  
Volgens de uitvinding kan een stabiel preparaat van een wateroplosbaar DHA-S voor parenterale toediening worden verkregen door het genoemde zout op te lossen in een waterige oplossing die een verbinding bevat gekozen uit dextran, macrogol, een neutraal aminozuur, een basisch aminozuur, een alkalizout van een zwak zuur, een vast amine en mengsels daarvan, waarna het verkregen mengsel wordt gelyofiliseerd.

  
De verkregen poeders zijn na opslag gedurende een lange tijdsperiode stabiel en kunnen gemakkelijk bij gebruik in steriel water worden opgelost voor parenterale toediening, zoals intraveneuze of intramusculaire injecties.

  
De wateroplosbare zouten van DHA-S die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, zijn alkalizouten, zoals natriumzout, of kaliumzout, ammoniumzout en aminozouten, zoals L-lysinezout of L-argininezout.

  
De verbindingen die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast zijn dextran met een gemiddeld molecuulgewicht van
30.000 - 100.000, zoals dextran 40 (gemiddeld M.W. - 40.000) en dextran 70 (gemiddeld M.W. - 70.000) beide beschreven in "Japanese Pharmacopeia", 8e druk (JP); macrogol, zoals macrogol 1500, JP, macrogol 4000, JP en macrogol 6000 JP; neutrale of basische aminozuren
(D-, L- of DL-vorm), zoals glycine, alanine, leucine, arginine, histidine, lysine, ornithine; alkalizouten van zwakke organische of anorganische zuren, zoals het natrium- en kaliumzout van citroenzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, azijnzuur, fosforzuur, boorzuur en koolzuur; en een vast amine zoals tris(hydroxymethyl) aminomethaan.

  
De aminozuren, de alkalizouten van zwakke zuren en de vaste aminen zijn bekend als buffers.

  
De hoeveelheid van de stabiliserende middelen is tenminste 10, bij voorkeur 20 - 200 gew.% van het wateroplosbare zout van DRA-S.

  
Gebleken is dat de oplosbaarheid van DHA-S aanmerkelijk wordt verhoogd door de aanwezigheid van dextran, macrogol en aminozuren.

  
Bij voorbeeld is de oplosbaarheid van DHA-S natriumzout in normaal water bij kamertemperatuur 1,4%, maar is de oplosbaar- <EMI ID=3.1> 

  
ampulles die elk 100 mg (DHA-S natriumzout bevatten verkregen door

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
sen voor het DHA-S natriumzout. Hierdoor wordt de te verwijderen hoeveelheid water en tevens de tijdsperiode vereist voor het lyofiliseren aanmerkelijk verminderd.

  
In de praktijk wordt een wateroplosbaar zout van DHA-S in een oplossing van het stabiliserende middel opgelost en de oplossing door filtratie op gebruikelijke wijze gesteriliseerd. De oplossing wordt overgebracht in een houder, zoals ampulles of flesjes en op gebruikelijke wijze gelyofiliseerd. Tenslotte wordt de houder verzegeld.

  
Na gebruik wordt de inhoud van de houder opnieuw opgelost door een voldoende hoeveelheid steriel water toe te voegen.

  
Aan de hand van de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader geïllustreerd.

  
Voorbeeld I

  
100 mg DHA-S natriumzout werd met verschillende hoe-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
riel water opgelost. De oplossing werd onder steriele omstandigheden in een ampulle gevuld en deze vervolgens gelyofiliseerd. De ampulles

  
 <EMI ID=7.1> 

  
hoeveelheden van het DHA-S natriumzout bepaald. De resultaten worden vermeld in tabel A. 

  

 <EMI ID=8.1> 


  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
Uit tabel A kan men opmerken dat het DHA-S natriumzout door toevoeging van 20 - 150 mg macrogol nagenoeg wordt gestabiliseerd en binnen een redelijke tijdsduur in het genoemde traject oplost.

  
Voorbeeld II

  
De procedure van voorbeeld I werd herhaald met uitzondering dat DHA-S natrium en macrogol 4000 werden vervangen door DHA-S L-histidinezout en macrogol 6000 JP. Zoals vermeld in tabel B werden met 20 - 150 mg macrogol 6000 bevredigende resultaten bereikt. 

  

 <EMI ID=10.1> 


  

 <EMI ID=11.1> 
 

  
Voorbeeld III

  
De procedure van voorbeeld I werd herhaald met uitzondering dat macrogol 4000 werd vervangen door dextran 40, JP.

  
Zoals vermeld in tabel C werden met 20 - 150 mg dex-
-tran 40 bevredigende resultaten bereikt. 

  

 <EMI ID=12.1> 


  

 <EMI ID=13.1> 
 

  
Voorbeeld IV

  
De procedure van voorbeeld I werd herhaald met uit-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
macrogol 4000 JP en dextran 70, JP.

  
Zoals vermeld in tabel D werden met 20 - 150 mg van het mengsel van macrogol 4000 en dextran 70 bevredigende resultaten bereikt. 

  

 <EMI ID=15.1> 


  

 <EMI ID=16.1> 
 

  
Voorbeeld V

  
40 g Glycine werd opgelost in gedestilleerd water in een houder van 2 1. Aan de oplossing werd onder verwarming 40 g DHA-S natriumzout toegevoegd. Het totale volume van de oplossing werd met gedestilleerd water op 2 1 gebracht. De oplossing werd door filtratie

  
 <EMI ID=17.1> 

  
in glazen ampulles afgegeven. Vervolgens werd de oplossing gelyofiliseerd en op gebruikelijke wijze afgesloten. Elke ampulle bevatte 100 mg DHA-S natrium en 100 mg glycine. De voornoemde procedure werd herhaald met verschillende hoeveelheden glycine. Residu-hoeveelheden DHA-S natriumzout werden bepaald volgens voorbeeld I. De verkregen resultaten worden vermeld in tabel E.

T A B E L E

  

 <EMI ID=18.1> 


  
Voorbeeld VI 

  
Voorbeeld V werd herhaald met uitzondering dat glycine

  
 <EMI ID=19.1> 

  
natriumzcut na de opslagproef worden vermeld in tabel F. 

TABEL F

  

 <EMI ID=20.1> 


  
Voorbeeld VII

  
Voorbeeld V werd herhaald met uitzondering dat glycine werd vervangen door natriumtartraat. De residuhoeveelheid DHA-S natriumzout na de opslagproef wordt vermeld in tabel G.

TABEL G

  

 <EMI ID=21.1> 


  
Voorbeeld VIII

  
Voorbeeld V werd herhaald met uitzondering dat glycine werd vervangen door kaliumwaterstoffosfaat. De residuhoeveelheid DHAS natriumzout na de opslagproef wordt vermeld in tabel H. 

TABEL H

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Voorbeeld IX

  
Voorbeeld V werd herhaald met uitzondering dat glycine werd vervangen door DL-alanine. De residuhoeveelheid DHA-S natriumzoat na de opslagproef wordt vermeld in tabel H.

T A B E L I

  

 <EMI ID=23.1> 


  
Voorbeeld X

  
Voorbeeld V werd herhaald met uitzondering dat glycine werd vervangen door tris(hydroxymethyl)aminomethaan. De residuhoeveelheid DHA-S natriumzout bij de opslagproef worden vermeld in tabel J. 

T A B E L J 

  

 <EMI ID=24.1>

Claims (1)

  1. CONCLUSIES
    1. Werkwijze ter bereiding van een stabiel farmaceutisch preparaat voor parenterale toediening, met het kenmerk, dat een wateroplosbaar zout van dehydro-epiandrosteronsulfaat wordt opgelost in
    een waterige oplossing van een stabiliserend middel gekozen uit dextran, maerogol, een neutraal aminozuur, een basisch aminozuur, een alkalizout van een zwak zuur, een vast amine en mengsels daarvan, en het verkregen mengsel wordt gelyofiliseerd.
    2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat
    het stabiliserend middel in een hoeveelheid van 10 - 200 gew.% van
    het wateroplosbare dehydro-epiandrosteronsulfaat wordt toegevoegd. <EMI ID=25.1>
    het stabiliserend middel wordt gekozen uit dextran, macrogol, een neutraal aminozuur en een basisch aminozuur.
    4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het mengsel voor lyofilisering steriel wordt gefiltreerd.
    5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zout van dehydro-epiandrosteronsulfaat een alkalizout is.
    6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel glycine is.
    7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel arginine is.
    8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel natriumtartraat is.
    9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel kaliumwaterstoffosfaat is.
    10. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel alanine is.
    11. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel tris(hydroxymethyl)aminomethaan is.
    12. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel daxtran is.
    13. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het stabiliserend middel macrogol is. <EMI ID=26.1>
    wijze van een der voorafgaande conclusies.
BE7000878A 1975-09-05 1976-09-02 Werkwijze ter bereiding van stabiele preparaten van wateroplosbare zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening BE845795A (nl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50108197A JPS5231821A (en) 1975-09-05 1975-09-05 Method of manufacturing freeze-dried dehydroepiandrosterone sulfate sa lts for injection use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE845795A true BE845795A (nl) 1977-03-02

Family

ID=14478465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE7000878A BE845795A (nl) 1975-09-05 1976-09-02 Werkwijze ter bereiding van stabiele preparaten van wateroplosbare zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPS5231821A (nl)
BE (1) BE845795A (nl)
ZA (1) ZA765289B (nl)

Also Published As

Publication number Publication date
JPS578086B2 (nl) 1982-02-15
ZA765289B (en) 1977-08-31
JPS5231821A (en) 1977-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2043118C1 (ru) Способ получения инъекционной формы эритропоэтина
CA1322156C (en) Metal complex-containing pharmaceutical agents
US4409233A (en) Highly concentrated preparations of dopa compounds
KR900008441B1 (ko) 옥시캄 유도체를 함유하는 제약조성물의 제조방법
US4866044A (en) Solubilized composition of poorly-soluble pharmaceutical product
CZ108398A3 (cs) Stabilní farmaceutický prostředek
US4061744A (en) Stable preparation of water-soluble salts of dehydroepiandrosterone sulfate for parenteral administration
JP2629005B2 (ja) フエニルキノリンカルボン酸類の凍結乾燥医薬組成物
FI70793B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil 4&#39;-(9-akridinylamino)metansulfon-m-anisidin(m-amsa)-komposition
BE845795A (nl) Werkwijze ter bereiding van stabiele preparaten van wateroplosbare zouten van dehydro-epiandrosteronsulfaat voor parenterale toediening
AU2007271431A1 (en) Aqueous pharmaceutical formulation of 4-[((4-carboxybutyl)-{2-[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl}amino)methyl] benzoic acid
US5955456A (en) Injectable pharmaceutical composition comprising ursodesoxycholic acid or tauroursodesoxycholic acid, a strong base and tromethamol
JPH0246592B2 (nl)
KR810001164B1 (ko) 안정한 디히드로 에피안드로스테론 설페이트(dehy droepiandrosterone sulfate) 수용성염의 제법
JPS6146454B2 (nl)
JPS61171421A (ja) 安定なプロスタグランジンｅ類製剤の製造方法
JP3956654B2 (ja) Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物含有溶液および製剤
EP0508311B1 (en) Injectable compositions containing 2-oxindole-1-carboxamide derivatives
US4425348A (en) Antitumor compositions
US4088759A (en) Injectable pharmaceutical solutions
JP2739482B2 (ja) 安定なカルシトニン注射液の製造方法
KR830000525B1 (ko) 주사용 아세틸 살리실레이트 분말제의 안정화 방법
EP0139024B1 (en) Injectable compositions of bbm-928a
KR820000208B1 (ko) 주사용액의 제조방법
WO2019070169A1 (ru) Способ получения лиофилизированной формы (бис(2-тио-4,6-диоксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиримидин-5-ил)-(4-нитрофенил)метана) и полученная лиофилизированная форма

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: KANEBO LTD

Effective date: 19960902