Nouveaux dérivés de quinazoline et médicament les contenant.
La présente-invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de quinazoline et elle a
trait, en particulier, à des dérivés de ce type portant en position 4 un groupe hétérocyclique substitué.
Les composés de l'invention sont des stimulants
cardiaques dont une classe préférée renforce sélectivement la
contraction du myocarde sans produire d'augmentation notable du
rythme cardiaque. Ces composés sont intéressants pour le trai-tement curatif ou prophylactique d'états cardiaques tels que
les défaillances cardiaques par congestion, l'angine de poitrine, les arythmies cardiaques et les crises cardiaques aiguës.
L'invention concerne de nouveaux composés de quinazoline de foraule :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle :
<EMI ID=2.1>
inférieur; (R<2>)n représente un à trois substituants facultatifs, chaque symbole R<2> étant un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou alkoxy inférieur et n étant égal à 1-3, ou bien deux radicaux R<2> quelconques constituent un groupe méthylène-dioxy ou éthylènedioxy attaché dans des positions adjacentes du noyau A;
(ii) X représente un groupe -(CH2)p- dans lequel [pound] est égal à 1-3, un groupe -CH=CH- ou -CH2.CH=CH-;
(iii) Y est attaché en position 3 ou 4 du noyau C et représente : <EMI ID=3.1> un radical -CH2- ou -N- ; R<3> est un groupe alkyle inférieur éven-
R4
tuellement substitué par un radical amino (comme défini ci-après); hydroxy, alkoxy inférieur, aryle ou hétéroaryle; un groupe (alcényle inférieur)- ou (alcynyle inférieur)-méthyle; un groupe alkoxy inférieur éventuellement substitué par un radical amino (comme défini ci-après), un groupe aryle, hétéroaryle, alkoxy inférieur ou hydroxy; un groupe aryle, un groupe aryloxy; ou un groupe hétéro- <EMI ID=4.1>
éventuellement substitué par un radical amino (comme défini ciaprès), un groupe alkoxy inférieur, hydroxy, carbéthoxy, aryle ou hétéroaryle; un groupe (alcényle inférieur)-méthyle ou (alcynyle inférieur)-méthyle; un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle; ou <EMI ID=5.1> <EMI ID=6.1>
dans laquelle :
n'est un radical de même définition que R<3> ci-dessus
ou est un groupe de formule
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés pour former un noyau hétérocyclique monocyclique saturé; ou
(c) un groupe de formule :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
et
(iv) R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur attaché au même atome de carbone que Y, à condition que
<EMI ID=12.1>
Y étant attaché à un atome de carbone insaturé du noyau; les nou-veaux composés existant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
Le terme "inférieur" appliqué à un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou alkoxy signifie que ce groupe contient jusqu'à six atomes de carbone, de préférence jusqu'à quatre atomes de carbone, et la chaîne de ces groupes peut être droite,
ou, le cas échéant, ramifiée.
Les termes "aryle" et "hétéroaryle" utilisés'dans le présent mémoire désignent des groupes aryle et hétéroaryle non substitués et des groupes aryle et hétéroaryle substitués par des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, hydroxy, halogéno ou acétamido.
Le terme "amino" utilisé dans le présent mémoire désigne un groupe de formule :
<EMI ID=13.1>
dans laquelle :
R8 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur
<EMI ID=14.1>
R9 s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés pour former un groupe hétérocyclique monocyclique saturé, par exemple pipéridino. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Les composés de l'invention, présentant un ou plusieurs centres d'asymétrie, existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomorphes et ces paires ou ces isomères individuels peuvent être séparés par des opérations physiques, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie des bases libres ou de sels convenables. L'invention concerne les paires séparées, ainsi que leurs mélanges, les mélanges racémiques ou les formes isomères optiquement actives D et L séparées.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point
de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition non toxiques renfermant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple bromhydrate, chlorhydrate, iodhydrate, sulfate ou bisulfate, phosphate ou phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluco-
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
dans laquelle le noyau C est insaturé} peuvent exister sous les formes tautomères :
<EMI ID=17.1>
L'activité de stimulation cardiaque des composés de l'invention est mise en évidence par leur efficacité dans un ou plusieurs des tests suivants :
(a) renforcement de la contraction dans la préparation des deux oreillettes isolées du cobaye, à battements spontanés;
(b) augmentation de la contractilité du myocarde <EMI ID=18.1>
chez le chien anesthésié, avec une sonde en place dans le ventricule gauche;
(c) augmentation de la contractilité du myocarde chez le chien non anesthésié, avec implantation d'un transducteur dans le ventricule gauche.
Dans le test (a), on mesure les réponses inotrope et chronotrope positives des oreillettes au composé d'essai administré à plusieurs doses et on les compare avec les réponses engendrées
<EMI ID=19.1> <EMI ID=20.1> ainsi tracées donne une mesure de la sélectivité du composé d'essai, en ce qui concerne la force de contraction en fonction du rythme.
Dans le test (b), on mesure l'action inotrope
positive du composé d'essai après l'administration intraveineuse chez le chien anesthésié et on compare le résultat avec celui
que l'on obtient pour l'isoprénaline. On détermine ainsi la puissance de l'action inotrope, la sélectivité envers l'augmentation de la force de contraction en fonction de la fréquence, et la durée de l'action de l'effet inotrope positif du composé d'essai,de même que l'on est renseigné sur ses effets périphériques, par exemple l'effet exercé sur la pression sanguine.
Dans le test (c), on mesure l'action inotrope positive du composé d'essai après l'administration intraveineuse ou orale à un chien non anesthésié ayant un transducteur implanté dans le ventricule gauche, et on compare le résultat avec celui que l'on obtient pour l'isoprénaline.
On détermine ainsi la puissance de l'action inotrope, la sélectivité envers l'augmentation de la force de contraction en fonction de sa fréquence et la durée d'action de l'effet inotrope du composé d'essai. Aux doses expérimentées, aucun des composés ne manifeste de réactions contraires aiguës.
Sur la base du comportement'des composés de l'invention, dans les tests indiqués ci-dessus, on a établi que les groupes et les composés préférés étaient les suivants :
(R<2>)n représente de préférence un groupe 6,7-di(alkoxy inférieur), notamment le groupe 6,7-diméthoxy.
<EMI ID=21.1>
-CH=CH-.
X représente très avantageusement un groupe -(CH2)2.
<EMI ID=22.1>
Lorsque le noyau C est saturé, R est de préférence un atome d'hydrogène. Les groupes Y préférés sont les suivants :
-CH2COR<3>, où R<3> est un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; <EMI ID=23.1>
alkoxy; un groupe alkoxy inférieur; un groupe alkoxy inférieur substitué par un groupe aryle; un groupe aryloxy; un groupe
<EMI ID=24.1>
rieur; ou un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe hydroxy;
<EMI ID=25.1>
laquelle R6 est un groupe alkyle inférieur et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
où R est un atome d'hydrogène;,
un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe hétéroaryle, aryle, amino ou hydroxy; ou un groupe hétéroaryle; 3 est un atome d'hydrogène; un groupe alkyle infé. rieur; un groupe alkyle inférieur substitué par un radical hydroxy,
<EMI ID=30.1>
un groupe (alcynyle inférieur) -méthyle; un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle; et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
dans lequel R6 est un atome
d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe hétéro-
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
atome d'hydrogène.
Y est très avantageusement un groupe choisi entre les groupes suivants : <EMI ID=38.1> d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur;
-OCONH.(alkyle inférieur); <EMI ID=39.1> groupe alkyle inférieur.
Le groupe alkyle préféré est un groupe phényle et le
<EMI ID=40.1>
Le groupe aryloxy préféré est un groupe phénoxy.
Les groupes alcényle et alcynyle que l'on préfère sont
<EMI ID=41.1>
0
<EMI ID=42.1>
à la formule :
<EMI ID=43.1>
dans laquelle Y a la définition donnée ci-dessus.
Les composés individuels (I) que l'on préfère, répondent à .la formule :
<EMI ID=44.1>
dans laquelle Y est l'un des groupes indiqués ci-après : <EMI ID=45.1> quinazoline, <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1>
Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par
exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés, contenant des excipients tels que de l'amidon ou du lactose, ou en capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des arômes ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sel ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Pour l'administration à l'homme, dans le traitement curatif ou prophylactique d'états cardiaques tels que les crises cardiaques par congestion, les doses orales quotidiennes des composés les plus actifs de l'invention doivent se situer dans
la gamme d'environ 20 mg à 1 g en deux à quatre prises par jour, pour un patient adulte moyen (70 kg). Pour l'administration intraveineuse, on envisage des doses individuelles d'un à trois cents milligrammes, par exemple pour le traitement d'une crise cardiaque aiguë. Ainsi, pour un patient adulte typique, des comprimés ou capsules individuels pourraient contenir environ 5 à 500 mg de composé actif, dans un véhicule ou support convenable acceptable du point de vue pharmaceutique.
Ainsi, la présente invention concerne une composition pharmaceutique qui renferme un composé de formule I, comme défini ci-dessus, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les composés de l'invention permettent de stimuler le <EMI ID=48.1>
coeur d'un animal, par administration audit animal d'un composé
<EMI ID=49.1>
définie ci-dessus, en une quantité suffisante pour ladite stimula-
<EMI ID=50.1>
Les composés de l'invention peuvent être préparés par divers procédés.
Procédé A.
On peut préparer des composés de formule I, par réaction d'une quinazoline convenablement substituée de formule :
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
tageusement un radical chloro ou bromo. La réaction est de préférence conduite dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol ou le diméthylformamide, à chaud, par exemple au reflux, dans une gamme de température de 75 à 150[deg.]C pendant une ou plusieurs heures,
<EMI ID=55.1>
bromo ou iodo, la présence d'une base telle que la triéthylamine ou d'un excès de réacti.f de formule IV est avantageuse.
Tous groupes substituants présents dans les groupes
<EMI ID=56.1>
H
<EMI ID=57.1>
les groupes hydroxy, amino primaire et amino secondaire, doivent généralement être protégés avant la réaction par des opérations classiques, les groupes protecteurs étant éliminés par les moyens usuels après la réaction. Tous groupes hydroxy présents peuvent, le cas échéant, être protégés, par exemple par un groupe benzyle,
<EMI ID=58.1>
cas échéant, tous groupes amino primaires ou secondaires peuvent être protégés, par exemple par un groupe benzyle ou. tertiobutoxycarbonyle, que l'on peut éliminer après la réaction, respectivement par hydrogénation ou par hydrolyse acide dans des conditions douces.
Le produit est typiquement isolé et purifié par évaporation du solvant sous vide, suivie d'une alcalinisation du résidu avec une base telle qu'une solution aqueuse de carbonate de sodium et extraction du produit dans un solvant organique convenable, par exemple dans le chloroforme. Après évaporation du solvant organique, le produit brut reste comme résidu qui est transformé en un sel puis purifié ou bien recristallisé sous la forme de la base libre. Procédé B.
Des composés de formule I, dans laquelle X est un groupe <EMI ID=59.1> préparés par réaction d'une quinazoline de formule :
<EMI ID=60.1>
(dans laquelle X est un groupe -(CH2)p-) avec un isocyanate
<EMI ID=61.1>
atome d'hydrogène) ou bien pour préparer les composés dans lesquels
<EMI ID=62.1>
ou de potassium, en présence d'un acide.
Pour préparer des composés dans lesquels R6 désigne autre chose qu'un atome d'hydrogène, la réaction est de préférence conduite en laissant les corps réactionnels au repos ensemble à la température ambiante, pendant une période pouvant atteindre environ trois heures, dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme.
Le produit peut ensuite être isolé par évaporation du solvant et recristallisation du résidu ainsi produit dans un solvant convenable, par des opérations normales. A titre de variante, le résidu peut être amené à réagir avec un acide pour former un sel puis purifié
<EMI ID=63.1>
d'hydrogène, les corps réactionnels sont de préférence chauffés ensemble au reflux dans un solvant convenable tel qu'une solution aqueuse d'éthanol et en présence d'un acide. L'acide peut être introduit en utilisant un sel d'addition d'acide du composé de formule V, comme matières premières.
Tous groupes capables de réagir avec les groupes isocyanate ou isothiocyanate ou bien, selon le cas, avec le cyanate
<EMI ID=64.1>
de -NHR4 du noyau C, doivent généralement être protégés par des groupes protecteurs classiques avant la réaction, le groupe protecteur étant éliminé par des opérations usuelles après la réaction. Des groupes qu'il peut être nécessaire de protéger comprennent des groupes hydroxy, amino primaires et amino secondaires, qui peuvent
<EMI ID=65.1>
Procédé C.
Des composés'de formule I, dans laquelle X est un groupe <EMI ID=66.1>
peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule V, comme défini ci-dessus, avec, suivant le cas :
(a) un halogénoformiate ou un halogénure d'acyle de <EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
radical chloro ou bromo);
(c) un halogénure de carbamyle de formule R6R7NCOQ<2> <EMI ID=69.1>
De préférence, on laisse reposer les corps réactionnels ensemble, à la température ambiante pendant une période,pouvant atteindre quelques heures dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
<EMI ID=70.1>
avec l'anhydride, le pyrocarbonate ou le groupe Q<2> ou de le déplacer, par exemple les groupes hydroxy, amino primaires et amino secondaires, doivent le cas échéant être protégés avant la réaction par des groupes protecteurs classiques qui peuvent être éliminés après la réaction par des opérations normales.
Le produit est typiquement isolé et purifié par les opérations décrites dans le procédé A.
Procédé D.
Des composés de formule I, dans laquelle X est un groupe
-(CH2)p- et Y est un groupe -OCONHR ou -OCSNHR , peuvent être préparés par réaction d'une quinazoline de formule :
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
atome d'hydrogène, ou bien pour préparer des composés dans les- quels R6 est un atome d'hydrogène, avec le cyanate ou le thiocyanate.de sodium ou de potassium, en présence d'un acide. Généralement, les corps réactionnels sont chauffés ensemble à des tempe-
<EMI ID=73.1>
inerte.
Tous groupes capables de réagir avec les groupes isoeyanato ou isothiocyanato ou, selon le cas, avec le cyanate
ou l'isocyanate, évidemment autres que le groupe -OH du noyau C, doivent, le cas échéant, être protégés avant la réaction, par exemple comme indiqué pour le procédé B. De même, le produit final peut typiquement être isolé par les opérations décrites à propos du procédé B.
Procédé E.
Les composés de formule I dans laquelle X est un groupe <EMI ID=74.1> préparés en faisant réagir initialement une quinazoline de formule :
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
ou le thiophosgène CSC12 en présence d'une base telle que la triéthylamine et en présence d'un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le toluène, le groupe -NH2 du noyau C
<EMI ID=77.1>
forte agitation du mélange réactionnel à la température ambiante est nécessaire, puis le mélange est laissé au repos pendant
<EMI ID=78.1> au mélange réactionnel pour réagir avec le groupe -NCO ou <EMI ID=79.1> quelques heures à la température ambiante pour achever la réaction.
Le cas échéant, la quinazoline intermédiaire contenant le groupe <EMI ID=80.1> .Tous groupes hydroxy, amino primaires (naturellement autres que le groupe -NH2 du noyau C) et anino secondaires, doivent le cas échéant, être protégés par des groupes protecteurs classiques avant la réaction, les groupes étant éliminés par des opérations db normales, après la réaction.
Le produit peut typiquement être isolé et purifié par les opérations décrites dans le procédé A.
Procédé F.
<EMI ID=81.1>
chose d'un groupe alkoxy inférieur, alkoxy inférieur substitué ou aryloxy, peuvent être obtenus par réaction d'une quinazoline de formule V, comme défini ci-dessus, avec un ester de N-hydroxysuccinimide de formule :
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
alkoxy substitué ou aryloxy. La réaction est généralement conduite en agitant les corps réactionnels ensemble à la température ambiante dans un solvant organique inerte, par exemple du chloroforme anhydre, pendant quelques heures. Tous groupes hydroxy ou groupes amino primaires ou secondaires contenus dans R<2> à R4 doivent, le cas échéant, être protégés avant la réaction par des groupes protecteurs classiques qui peuvent être éliminés après la réaction par des opérations normales.
Les produits peuvent en général être isolés par les opérations décrites à propos du procédé A. Procédé G.
Tous les composés de formule I dans laquelle Y est un
<EMI ID=84.1>
de formule :
<EMI ID=85.1>
(dans laquelle Q<3> est un radical partant convenable tel qu'un radical alkoxy inférieur, chloro ou bromo) avec un composé de
<EMI ID=86.1>
ensemble en l'absence de tout solvant additionnel, de préférence dans une bombe fermée en acier inoxydable à environ 50-200[deg.]C,
<EMI ID=87.1>
partant très convenable tel qu'un radical chloro ou bromo. Cependant, un solvant organique inerte peut être ajouté, le cas échéant, et la présence d'une base telle que la triéthylamine ou d'un excès du corps réactionnel R6R7NH est avantageuse lorsque Q<3> est un radical chloro ou bromo.
<EMI ID=88.1>
primaires ou secondaires, doivent, le cas échéant, être protégés avant la réaction et les groupes protecteurs doivent être éliminés après la réaction.
Le produit est typiquement isolé et purifié par les opérations décrites à propos du procédé A.
Procédé H.
Les composés de formule (1), dans laquelle X est
<EMI ID=89.1>
alkyle inférieur substitué par un groupe amino (corme défini cidessus) peuvent être préparés par réaction d'une quinazoline de formule :
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
température ambiante dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou
<EMI ID=92.1>
secondaires, doivent, le cas échéant, être protégés avant la réaction et les groupes protecteurs doivent en être éliminés après la réaction.
Le produit est typiquement isolé et purifié par les opérations décrites à propos du procédé A.
Procédé I.
<EMI ID=93.1> de formule :
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
Généralement, la réaction est conduite à des températures modérées pendant une période pouvant atteindre quelques heures, et dans un solvant organique inerte tel que le diméthoxyéthane en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium.
Le produit peut être purifié par les opérations de purification décrites en ce qui concerne le procédé B et il peut s'agir d'un mélange des formes tautomeres.
Procédé J.
Tous les composés de formule I, dans laquelle Y
<EMI ID=96.1>
initiale d'une quinazoline de formule :
<EMI ID=97.1>
avec un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide et le N-hydroxysuccinimide pour former un ester "activé" contenant
le groupe de formule : <EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
De préférence, cette réaction est conduite en laissant reposer les corps réactionnels pendant quelques heures à la température ambiante dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme. Un composé de formule R R'NH est ensuite ajouté au mélange pour obtenir le produit désiré, le mélange étant, là encore, généralement laissé au repos à la température ambiante pendant quelques heures pour achever la réaction. Le mélange réactionnel est ensuite filtré et le produit est séparé du filtrat de préférence par l'opération d'isolement décrite à propos du procédé B.
<EMI ID=100.1>
des groupes amino primaires et secondaires, doivent le cas échéant être protégés avant la réaction et les groupes protecteurs doivent être éliminés après la réaction.
Des sels d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être préparés à partir de la base libre brute ou pure par la technique classique de la réaction de la base libre avec
l'acide dans un solvant inerte, par exemple par mélange de solutions alcooliques de chaque sel et séparation du précipité formé par filtration. Le produit peut ensuite être purifié par recristallisation.
Dans les opérations décrites ci-dessus, on doit tenir compte de l'éventualité de l'attaque des groupes alkyle inférieurs à substituant carbéthoxy par des groupes amino primaires et secon daires et on doit se rappeler cette éventualité lorsqu'on prépare
<EMI ID=101.1>
Les quinazolines substituées en position �- que l'on utilise comme matières premières dans les procédés décrits ci-dessus sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur, par exemple le procédé décrit
<EMI ID=102.1>
dans le présent mémoire. Par exemple, la préparation d'un composé de, formule V à partir d'une cétone de formule XI, a été décrite dans la partie A de l'exemple 10 et de nombreux autres composés de formule V peuvent être obtenus de façon similaire. En outre, la préparation d'une matière première cétonique par ce procédé est illustrée dans la partie A de l'exemple 91 et d'autres cétones de ce type peuvent être obtenues de la même façon. Un procédé de préparation d'une amine de formule VII a été décrit dans la partie J
<EMI ID=103.1>
être obtenues de façon similaire. Un autre procédé de production de:
amines de formule VII pourrait impliquer une hydrogénation cataly-
<EMI ID=104.1>
un groupe benzyle. De même, de nombreux composés de formule IX peuvent être obtenus par le procédé A décrit dans le présent mémoire, ou de façon analogue (l'exemple 5 décrit la préparation d'un composé
<EMI ID=105.1>
éthoxy). Des matières premières de formule X peuvent généralement être obtenues comme par le procédé C décrit ci-dessus. Des matières
<EMI ID=106.1>
généralement par hydrolyse de l'ester correspondant, par exemple <EMI ID=107.1> le présent mémoire, lorsque le noyau C est insaturé, ou par le procédé A lorsque le noyau C est saturé. L'invention est illustrée par les.exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.-
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
1,25 heure. On concentre ensuite le mélange sous vide et on agite le mélange résultant dans de l'eau qu'on alcalinise ensuite à un pH égal à 11 avec une solution d'hydroxyde sodium 5N. La suspension est agitée par secousses avec du chloroforme et la phase organique est séparée, déshydratée sur du carbonate de sodium et évaporée à sec sous vida en donnant une substance solide huileuse de couleur jaune. Par trituration avec de l'éther, puis recristallisation
<EMI ID=110.1>
pipéridino)-6,7-diméthoxyquinazoline. On élimine de petites traces d'impuretés en faisant passer une solution chloroformique du produit sur une colonne de verre garnie de "Florisil" et en effectuant
<EMI ID=111.1>
évaporation, on rassemble les fractions appropriées et on les fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir 21 g de produit pur
<EMI ID=112.1>
Analyse :
<EMI ID=113.1>
Le monomaléate est préparé en traitant une solution alcoolique de la base libre avec une solution alcoolique d'acide maléique. Le sel précipité est recristallisé dans l'éthanol et fond
<EMI ID=114.1>
priée et ils ont été isolés sous la forme indiquée.
Le tableau indique les valeurs analytiques théoriques et trouvées pour ces composés, les secondes étant placées entre parenthèses.
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
EXEMPLE 10.
Partie A
<EMI ID=118.1>
6,7-diméthoxyquinazoline.
On chauffe au reflux pendant deux heures dans 50 ml de benzène, dans un ballon équipé d'un séparateur de Dean et Stark,
<EMI ID=119.1>
peut obtenir comme dans la partie A de l'exemple 91 donné plus loin)
<EMI ID=120.1>
solution refroidie, puis on ajoute lentement 0,76 g de borohydrure de sodium, en agitant. Lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant deux heures, puis on ajoute de l'acide acétique en excès. On verse le mélange dans l'eau, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait au chloroforme. Par évaporation de la phase chloroformique, on obtient une huile jaune qui se solidifie par trituration avec de l'éther. Par recristallisation
<EMI ID=121.1>
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
A ci-dessus, dans du chloroforme anhydre, puis on laisse reposer
<EMI ID=125.1> à sec sous vide pour obtenir une huile jaur.a qu'on fait rccristal-
<EMI ID=126.1>
forme de cristaux de couleur jaune pâle, fondant à 162-164-[deg.]C.
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
On ajoute ensuite lentement, sous atmosphère d'azote, 2,0 g de barohydrure de sodium, en refroidissant. On fait ensuite refluer le mélange pendant une heure, on le laisse refroidir à la température'ambiante et on le traite avec précaution en utilisant un excès d'acide acétique.
Après dilution avec de l'eau et alcalinisation avec de
<EMI ID=129.1>
Après la séparation, on déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir 10 g d'un produit huileux brut qui cristallise par trituration avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther.
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
solution avec 0,5 g d'isocyanate de n-propyle. Après repos pendant environ 16 heures à la température ambiante, on évapore le mélange à sec. Le résidu se solidifie par trituration avec de l'acétate d'éthyle.
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
Analyse :
<EMI ID=136.1>
Les composés suivants ont été préparés en utilisant le procédé des exemples 10 et 11 à partir de la 4-pipéridinoquinazoline et de l'isocyanate ou de l'isothiocyanate approprié et ils ont été isolés sous la forme indiquée. Dans l'exemple 18, on a utilisé le cyanate de sodium. Les valeurs analytiques théoriques et trouvées pour les produits sont indiquées sur le tableau, les valeurs trouvées étant placées entre parenthèses.
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
quinazoline.
On fait refluer ensemble, pendant environ 0,75 heure,
<EMI ID=149.1>
de triéthylamine et 25 ml d'éthanol.
On évapore le mélange à sec sous vide puis on'l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté et évaporé
<EMI ID=150.1>
Analyse :
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
hydrofuranne. On sépare par décantation la phase de tétrahydrofuranne et on la concentre à un faible volume, puis on la traite avec de'l'eau et on l'extrait au chloroforme.
Par évaporation du chloroforme, on obtient une huile jaune qui donne par trituration avec de l'éther, des cristaux
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
On agite ensemble dans 30 ml de chloroforme anhydre, à
<EMI ID=155.1>
Après concentration sous vide, on met le résidu en suspension dans l'eau, on alcalinise la suspension avec une solu-
<EMI ID=156.1>
déshydrate l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'évaporasous vide pour obtenir le produit sous la forme d'une substance solide huileuse de couleur jaune pâle. On redissout la substance solide dans de l'acétate d'éthyle et on la transforme en tartrate par l'addition d'une solution éthanolique d'acide tartrique. On redissout le tartrate dans de l'éthanol chaud et on laisse se séparer par cristallisation une petite quantité de substance impure.
<EMI ID=157.1>
une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. Par évaporation de l'extrait chloroformique anhydre et recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient
<EMI ID=158.1>
quinazoline fondant à 17 9-181[deg.] C.
Analyse
<EMI ID=159.1>
On prépare les composés suivants en utilisant le procédé <EMI ID=160.1>
les produits sous la forme indiquée. Les valeurs analytiques théoriques et trouvées pour les produits sont indiquées sur le tableau suivant, les valeurs trouvées étant placées entre parenthèses.
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
EXEMPLE 69.-
<EMI ID=168.1>
On chauffe ensemble à 150[deg.]C dans une bombe en acier
<EMI ID=169.1>
6,7-diméthoxyquinazoline et 1,3 g d'isocyanate de 3-pyridyle dans
40 ml de dioxanne anhydre. Le mélange refroidi est concentré sous vide en donnant une substance solide poisseuse, de couleur brune que l'on triture avec de l'éther, puis qu'on filtre. Le résidu insoluble est cristallisé dans de l'acétonitrile et donne
<EMI ID=170.1>
Analyse :
<EMI ID=171.1>
Les composés suivants ont été préparés en utilisant
<EMI ID=172.1>
cyanate approprié (ou du cyanate de sodium dans le cas de l'exemple 76) et les produits ont été isolés sous la forme indiquée. Les valeurs analytiques théoriques et trouvées pour les produits sont indiquées sur le tableau, les valeurs trouvées étant placées entre parenthèses.
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
obtenir par le procédé de la partie A de l'exemple 44), 14 ml de triéthylamine et 100 ni de chloroforme. On agite le mélange à la température ambiante pendant l'addition puis on le laisse reposer pendant environ 16 heures. On ajoute ensuite lentement 5,23 g de 1-aminopentane, puis on laisse reposer le mélange pendant 24 heures. On ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 2N et on recueille la phase organique puis on évapore à sec sous vide pour obtenir une huile.
On dissout l'huile dans l'eau, on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate l'extrait et on évapore sous vide pour obtenir une huile qui se solidifie au repos sous une couche d'éther de pétrole. Par recris-
<EMI ID=183.1>
Analyse :
<EMI ID=184.1>
On a préparé les composes suivants en utilisant le
<EMI ID=185.1>
diméthoxyquinazoline, de phosgène et de 1-lamine appropriée. Les composés ont été isolés sous la forme indiquée et les valeurs analytiques théoriques et trouvées ont été reproduites sur le tableau suivant, les valeurs trouvées étant placées entre parenthèses.
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
On agite pendant deux heures à la température ambiante,
<EMI ID=191.1>
carbonate de sodium, puis on sépare la phase organique qu'on déshydrate sur du carbonate de sodium et qu'on évapore à sec sous vide. Le groupe tertiobutoxycarbonyle est ensuite éliminé par dissolution
<EMI ID=192.1>
quatre heures avec addition de 12 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On évapore le mélange à sec sous vide et on réal'calinise le chlorhydrate résiduel (hydroxyde de sodium 5N) et on l'extrait au chloroforme. La solution chloroformique concentrée est chargée sur une colonne garnie de "Florisil" dans le chloroforme puis une élution est effectuée avec un mélange de chloroforme et
de méthanol. Les fractions appropriées sont rassemblées et éva-
<EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1>
Analyse :
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
en utilisant l'acide chlorhydrique à la place de l'acide maléique dans l'avant-dernière étape, on isole le dichlorhydrate dihydraté
<EMI ID=197.1>
quinazoline fondant à 2l8-222[deg.]C.
Analyse :
<EMI ID=198.1>
EXEMPLE 88.-
En suivant le mode opératoire de l'exemple 86, et en
<EMI ID=199.1>
Analyse :
<EMI ID=200.1>
EXEMPLE 89.-
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
quinazoline (que l'on peut obtenir comme dans l'exemple 5)
et 10 ml de n-butylamine. On refroidit le mélange, on l'alcalinise et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate l'extrait et on l'évapore à sec sous vide pour obtenir une huile qui, par dissolution dans l'éther, cristallise en donnant une substance solide de couleur blanche. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=203.1>
Analyse :
<EMI ID=204.1>
EXEMPLE 90. -
Partie A
<EMI ID=205.1>
diméthoxyquinazoline.
Partie B
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
Le mélange préparé dans la partie A est agité pendant
30 minutes à la température ambiante, puis additionné de 1,0 g
de pipéridine. Après agitation pendant trois heures à la température ambiante, on traite le mélange avec une solution de carbonate de sodium et on sépare la phase chloroformique, on la lave et on la sèche et on l'évaporé à sec sous vide pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans de l'isopropanol et on la transforme en ditartrate par réaction avec l'acide tartrique. Par recristallisation
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
EXEMPLE 91.-
Partie A
<EMI ID=210.1>
quinazoline.
On fait refluer ensemble pendant 3 heures, 30 g de 4-
<EMI ID=211.1>
On ajoute une solution aqueuse de carbonate de sodium puis on effec tue une extraction au chloroforme, et on déshydrate ensuite l'extrait chloroformique puis on l'évapore sous vide pour obtenir une huile.
On redissout l'huile dans 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,5 N et on fait refluer la solution pendant deux heures, puis on la
<EMI ID=212.1>
quinazoline fondant à 176-178[deg.]C.
Partie B
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
une heure. On verse la solution dans de l'eau glacée et on l'extrait au chloroforme. On sépare la phase chloroformique, on la déshydrate et on la concentre sous vide pour obtenir une huile que l'on dissout dans du toluène et que l'on transforme en maléate par traitement avec
<EMI ID=216.1> <EMI ID=217.1>
Analyse :
<EMI ID=218.1>
Le composé suivant a été préparé en utilisant, le procédé
<EMI ID=219.1>
quinazoline et d'éthoxycarbonylméthylphosphonate de diéthyle, le produit étant isolé sous la ferme indiquée. Les valeurs analytiques théoriques et trouvées pour ce composé ont été indiquées sur le tableau suivant, les valeurs trouvées étant placées entre parenthèses.
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
On agite jusqu'à dissolution totale, 0,92 g de chlorhy-
<EMI ID=225.1>
diméthoxyquinazoline, préparée par hydrolyse de l'ester de l'exemple
92 dans 20 ml de chloroforme anhydre, contenant 0,3 g de triéthyl-
<EMI ID=226.1>
de N-hydroxysuccinimide puis on laisse reposer pendant environ
16 heures, période pendant laquelle une substance solide blanche précipite. On ajoute 0,22 g de n-butylamine et on laisse de nouveau reposer le mélange pendant 5 heures puis on filtre la solution, on la ; lave à l'eau et on évapore la phase organique à sec sous vide.
On triture le résidu avec de l'acétonitrile, on filtre et on traite le filtrat avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther,
<EMI ID=227.1>
Analyse :
<EMI ID=228.1>
New quinazoline derivatives and drugs containing them.
The present invention relates to therapeutic agents which are novel derivatives of quinazoline and has
relates in particular to derivatives of this type bearing in position 4 a substituted heterocyclic group.
The compounds of the invention are stimulants
cardiacs in which a preferred class selectively reinforces the
contraction of the myocardium without producing a noticeable increase in
heartbeat. These compounds are useful for the curative or prophylactic treatment of cardiac conditions such as
congestion heart failure, angina pectoris, cardiac arrhythmias and acute heart attacks.
The present invention relates to novel quinazoline compounds from Foraul:
<EMI ID = 1.1>
in which :
<EMI ID = 2.1>
inferior; (R <2>) n represents one to three optional substituents, each symbol R <2> being a hydrogen atom or a hydroxy or lower alkoxy group and n being equal to 1-3, or two radicals R <2> any are methylene-dioxy or ethylenedioxy group attached in adjacent positions of ring A;
(ii) X represents a group - (CH2) p- in which [pound] is equal to 1-3, a group -CH = CH- or -CH2.CH = CH-;
(iii) Y is attached to position 3 or 4 of ring C and represents: <EMI ID = 3.1> a -CH2- or -N- radical; R <3> is a lower alkyl group possibly
R4
ually substituted with an amino radical (as defined below); hydroxy, lower alkoxy, aryl or heteroaryl; a (lower alkenyl) - or (lower alkynyl) -methyl group; a lower alkoxy group optionally substituted by an amino radical (as defined below), an aryl, heteroaryl, lower alkoxy or hydroxy group; an aryl group, an aryloxy group; or a hetero group- <EMI ID = 4.1>
optionally substituted with an amino radical (as defined below), a lower alkoxy, hydroxy, carbethoxy, aryl or heteroaryl group; a (lower alkenyl) -methyl or (lower alkynyl) -methyl group; an aryl group or a heteroaryl group; or <EMI ID = 5.1> <EMI ID = 6.1>
in which :
is not a radical with the same definition as R <3> above
where is a group of formula
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
associate with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated monocyclic heterocyclic ring; or
(c) a group of the formula:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
and
(iv) R is a hydrogen atom or a lower alkyl group attached to the same carbon atom as Y, provided that
<EMI ID = 12.1>
Y being attached to an unsaturated carbon atom of the nucleus; the new compounds also exist in the form of their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The term "lower" applied to an alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy group means that this group contains up to six carbon atoms, preferably up to four carbon atoms, and the chain of these groups can be straight,
or, where appropriate, branched.
The terms "aryl" and "heteroaryl" used herein denote unsubstituted aryl and heteroaryl groups and aryl and heteroaryl groups substituted with lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, halo or acetamido groups.
The term "amino" used herein denotes a group of the formula:
<EMI ID = 13.1>
in which :
R8 is hydrogen atom or lower alkyl group and R9 is hydrogen atom, lower alkyl group
<EMI ID = 14.1>
R9 associate with the nitrogen atom to which they are attached to form a saturated monocyclic heterocyclic group, for example piperidino. The term "halogen" denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine.
The compounds of the invention, having one or more centers of asymmetry, exist as one or more pairs of enantiomorphs and these individual pairs or isomers can be separated by physical operations, for example by fractional crystallization or by chromatography of the free bases or of suitable salts. The invention relates to the split pairs, as well as their mixtures, racemic mixtures or the optically active D and L isomeric forms separated.
The acceptable acid addition salts of point
Pharmaceutically the compounds of the invention are the salts formed from acids which give non-toxic addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, for example hydrobromide, hydrochloride, iodide, sulfate or bisulfate, phosphate or acid phosphate, acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, citrate, gluco-
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
in which the nucleus C is unsaturated} can exist in tautomeric forms:
<EMI ID = 17.1>
The cardiac stimulation activity of the compounds of the invention is demonstrated by their effectiveness in one or more of the following tests:
(a) strengthening of the contraction in the preparation of the two isolated guinea pig atria, with spontaneous beats;
(b) increased myocardial contractility <EMI ID = 18.1>
in the anesthetized dog, with a probe in place in the left ventricle;
(c) increased myocardial contractility in the non-anesthetized dog, with implantation of a transducer in the left ventricle.
In test (a), the positive inotropic and chronotropic responses of the atria to the test compound administered in multiple doses are measured and compared with the generated responses.
<EMI ID = 19.1> <EMI ID = 20.1> thus plotted gives a measure of the selectivity of the test compound, with respect to the force of contraction as a function of rhythm.
In test (b), we measure the inotropic action
positive test compound after intravenous administration in the anesthetized dog and the result is compared with that
that is obtained for isoprenaline. The potency of the inotropic action, the selectivity toward increasing the contraction force as a function of frequency, and the duration of the action of the positive inotropic effect of the test compound are thus determined, as well as one is informed about its peripheral effects, for example the effect exerted on the blood pressure.
In test (c), the positive inotropic action of the test compound is measured after intravenous or oral administration to an unaesthetized dog having a transducer implanted in the left ventricle, and the result is compared with that which the one obtains for isoprenaline.
The potency of the inotropic action, the selectivity towards increasing the force of contraction as a function of its frequency and the duration of action of the inotropic effect of the test compound are thus determined. At the doses tested, none of the compounds show any acute adverse reactions.
On the basis of the behavior of the compounds of the invention, in the tests indicated above, it was established that the preferred groups and compounds were as follows:
(R <2>) n preferably represents a 6,7-di (lower alkoxy) group, in particular the 6,7-dimethoxy group.
<EMI ID = 21.1>
-CH = CH-.
X very advantageously represents a group - (CH2) 2.
<EMI ID = 22.1>
When the ring C is saturated, R is preferably a hydrogen atom. Preferred Y groups are:
-CH2COR <3>, where R <3> is lower alkyl or lower alkoxy; <EMI ID = 23.1>
alkoxy; a lower alkoxy group; a lower alkoxy group substituted with an aryl group; an aryloxy group; a group
<EMI ID = 24.1>
laughing; or a lower alkyl group substituted with a hydroxy group;
<EMI ID = 25.1>
wherein R6 is a lower alkyl group and R7 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
where R is a hydrogen atom ;,
a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted by a heteroaryl, aryl, amino or hydroxy group; or a heteroaryl group; 3 is a hydrogen atom; a lower alkyl group. laughing; a lower alkyl group substituted by a hydroxyl radical,
<EMI ID = 30.1>
a (lower alkynyl) -methyl group; an aryl group or a heteroaryl group; and R7 is a hydrogen atom or a group
<EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
where R6 is an atom
hydrogen, lower alkyl or hetero-
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
hydrogen atom.
Y is very advantageously a group chosen from the following groups: <EMI ID = 38.1> of hydrogen or a lower alkyl group;
-OCONH. (Lower alkyl); <EMI ID = 39.1> lower alkyl group.
The preferred alkyl group is a phenyl group and the
<EMI ID = 40.1>
The preferred aryloxy group is a phenoxy group.
The preferred alkenyl and alkynyl groups are
<EMI ID = 41.1>
0
<EMI ID = 42.1>
to the formula:
<EMI ID = 43.1>
where Y has the definition given above.
The preferred individual compounds (I) correspond to the formula:
<EMI ID = 44.1>
in which Y is one of the following groups: <EMI ID = 45.1> quinazoline, <EMI ID = 46.1> <EMI ID = 47.1>
The compounds of the invention can be administered alone, but they are generally administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected having regard to the desired route of administration and normal pharmaceutical practice. By
for example, they can be administered orally in the form of tablets, containing excipients such as starch or lactose, or in capsules, alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavorings or colorings. They can be injected parenterally, for example intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes. , for example sufficient amounts of salt or glucose to make the solution isotonic.
For administration to humans, in the curative or prophylactic treatment of cardiac conditions such as congestion heart attacks, the daily oral doses of the most active compounds of the invention should be within
the range of about 20 mg to 1 g in two to four doses per day, for an average adult patient (70 kg). For intravenous administration, individual doses of one to three hundred milligrams are contemplated, for example for the treatment of an acute heart attack. Thus, for a typical adult patient, individual tablets or capsules might contain about 5 to 500 mg of active compound, in a suitable pharmaceutically acceptable vehicle or carrier.
Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains a compound of formula I, as defined above, in association with a pharmaceutically acceptable carrier.
The compounds of the invention make it possible to stimulate the <EMI ID = 48.1>
heart of an animal, by administering to said animal a compound
<EMI ID = 49.1>
defined above, in an amount sufficient for said stimulation
<EMI ID = 50.1>
The compounds of the invention can be prepared by various methods.
Method A.
Compounds of formula I can be prepared by reacting a suitably substituted quinazoline of formula:
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
preferably a chloro or bromo radical. The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent such as ethanol or dimethylformamide, at high temperature, for example at reflux, in a temperature range of 75 to 150 [deg.] C for one or more hours,
<EMI ID = 55.1>
bromo or iodo, the presence of a base such as triethylamine or an excess of reagent of formula IV is advantageous.
Any substituent groups present in the groups
<EMI ID = 56.1>
H
<EMI ID = 57.1>
the hydroxy, primary amino and secondary amino groups must generally be protected before the reaction by conventional operations, the protecting groups being removed by the usual means after the reaction. Any hydroxy groups present can, where appropriate, be protected, for example by a benzyl group,
<EMI ID = 58.1>
where appropriate, all primary or secondary amino groups can be protected, for example by a benzyl group or. tert-butoxycarbonyl, which can be removed after the reaction, respectively by hydrogenation or by acid hydrolysis under mild conditions.
The product is typically isolated and purified by evaporating the solvent in vacuo, followed by basifying the residue with a base such as an aqueous sodium carbonate solution and extracting the product in a suitable organic solvent, for example in chloroform. After evaporation of the organic solvent, the crude product remains as a residue which is converted into a salt and then purified or else recrystallized in the form of the free base. Method B.
Compounds of formula I, wherein X is an <EMI ID = 59.1> group prepared by reacting a quinazoline of the formula:
<EMI ID = 60.1>
(where X is a group - (CH2) p-) with an isocyanate
<EMI ID = 61.1>
hydrogen atom) or else to prepare the compounds in which
<EMI ID = 62.1>
or potassium, in the presence of an acid.
To prepare compounds in which R6 denotes something other than a hydrogen atom, the reaction is preferably carried out by allowing the reactants to stand together at room temperature, for a period of up to about three hours, in an organic solvent. inert such as chloroform.
The product can then be isolated by evaporating the solvent and recrystallizing the residue thus produced from a suitable solvent, by normal operations. Alternatively, the residue can be reacted with an acid to form a salt and then purified.
<EMI ID = 63.1>
of hydrogen, the reactants are preferably heated together under reflux in a suitable solvent such as an aqueous solution of ethanol and in the presence of an acid. The acid can be introduced using an acid addition salt of the compound of formula V, as raw materials.
All groups capable of reacting with isocyanate or isothiocyanate groups or, as the case may be, with cyanate
<EMI ID = 64.1>
of -NHR4 of the C ring, must generally be protected by conventional protecting groups before the reaction, the protecting group being removed by usual operations after the reaction. Groups which may need to be protected include hydroxy, primary amino, and secondary amino groups, which may
<EMI ID = 65.1>
Method C.
Compounds of formula I, wherein X is a group <EMI ID = 66.1>
can be prepared by reacting a compound of formula V, as defined above, with, as appropriate:
(a) a haloformate or an acyl halide of <EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
chloro or bromo radical);
(c) a carbamyl halide of formula R6R7NCOQ <2> <EMI ID = 69.1>
Preferably, the reactants are allowed to stand together at room temperature for a period of up to a few hours in an inert organic solvent such as chloroform, in the presence of a base such as triethylamine.
<EMI ID = 70.1>
with the anhydride, the pyrocarbonate or the group Q <2> or to displace it, for example the hydroxy, primary amino and secondary amino groups, must if necessary be protected before the reaction by conventional protecting groups which can be removed after reaction by normal operations.
The product is typically isolated and purified by the operations described in Method A.
Method D.
Compounds of formula I, in which X is a group
- (CH2) p- and Y is an -OCONHR or -OCSNHR group, can be prepared by reaction of a quinazoline of formula:
<EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1>
hydrogen atom, or to prepare compounds in which R6 is hydrogen, with sodium or potassium cyanate or thiocyanate, in the presence of an acid. Generally, the reactants are heated together to temperatures.
<EMI ID = 73.1>
inert.
All groups capable of reacting with isoeyanato or isothiocyanato groups or, as the case may be, with cyanate
or isocyanate, of course other than the -OH group of ring C, should, if necessary, be protected before the reaction, for example as indicated for method B. Likewise, the final product can typically be isolated by the operations described in connection with process B.
Method E.
Compounds of formula I in which X is an <EMI ID = 74.1> group prepared by initially reacting a quinazoline of formula:
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
or thiophosgene CSC12 in the presence of a base such as triethylamine and in the presence of an inert organic solvent such as chloroform or toluene, the -NH2 group of ring C
<EMI ID = 77.1>
strong stirring of the reaction mixture at room temperature is necessary, then the mixture is left to stand for
<EMI ID = 78.1> to the reaction mixture to react with the -NCO group or <EMI ID = 79.1> a few hours at room temperature to complete the reaction.
If appropriate, the quinazoline intermediate containing the group <EMI ID = 80.1> All hydroxy groups, primary amino (naturally other than the -NH2 group of ring C) and secondary anino groups, where appropriate, must be protected by protecting groups conventional before the reaction, the groups being removed by normal db operations after the reaction.
The product can typically be isolated and purified by the operations described in Method A.
Method F.
<EMI ID = 81.1>
something of a lower alkoxy, substituted lower alkoxy or aryloxy group, can be obtained by reacting a quinazoline of formula V, as defined above, with an ester of N-hydroxysuccinimide of the formula:
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
substituted alkoxy or aryloxy. The reaction is generally carried out by stirring the reactants together at room temperature in an inert organic solvent, eg, anhydrous chloroform, for a few hours. Any hydroxy groups or primary or secondary amino groups contained in R <2> to R4 should, if necessary, be protected before the reaction by conventional protecting groups which can be removed after the reaction by normal operations.
The products can in general be isolated by the operations described in connection with method A. Method G.
All compounds of formula I in which Y is a
<EMI ID = 84.1>
of formula:
<EMI ID = 85.1>
(where Q <3> is a suitable leaving radical such as lower alkoxy, chloro or bromo) with a compound of
<EMI ID = 86.1>
together in the absence of any additional solvent, preferably in a sealed stainless steel bomb at about 50-200 [deg.] C,
<EMI ID = 87.1>
leaving very suitable such as a chloro or bromo radical. However, an inert organic solvent can be added, if desired, and the presence of a base such as triethylamine or an excess of the reactant R6R7NH is advantageous when Q <3> is a chloro or bromo radical.
<EMI ID = 88.1>
primary or secondary, where appropriate, must be protected before the reaction and the protecting groups must be removed after the reaction.
The product is typically isolated and purified by the operations described in connection with method A.
H.
The compounds of formula (1), in which X is
<EMI ID = 89.1>
lower alkyl substituted with an amino group (as defined above) can be prepared by reacting a quinazoline of the formula:
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
room temperature in an inert organic solvent such as chloroform, in the presence of a base such as triethylamine or
<EMI ID = 92.1>
secondary, must, where appropriate, be protected before the reaction and the protecting groups must be removed after the reaction.
The product is typically isolated and purified by the operations described in connection with method A.
Process I.
<EMI ID = 93.1> of formula:
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
Generally, the reaction is carried out at moderate temperatures for a period of up to a few hours, and in an inert organic solvent such as dimethoxyethane in the presence of a base such as sodium hydride.
The product can be purified by the purification operations described with regard to method B and it can be a mixture of the tautomeric forms.
J.
All the compounds of formula I, in which Y
<EMI ID = 96.1>
initial of a quinazoline of the formula:
<EMI ID = 97.1>
with a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide to form an "activated" ester containing
the formula group: <EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
Preferably, this reaction is carried out by allowing the reactants to stand for a few hours at room temperature in an inert organic solvent such as chloroform. A compound of formula R R'NH is then added to the mixture to obtain the desired product, the mixture being, again, generally left to stand at room temperature for a few hours to complete the reaction. The reaction mixture is then filtered and the product is separated from the filtrate preferably by the isolation operation described in connection with method B.
<EMI ID = 100.1>
primary and secondary amino groups, if necessary, must be protected before the reaction and the protecting groups must be removed after the reaction.
Acid addition salts of compounds of formula I can be prepared from the crude or pure free base by the conventional technique of reacting the free base with
acid in an inert solvent, for example by mixing alcoholic solutions of each salt and separating the precipitate formed by filtration. The product can then be purified by recrystallization.
In the operations described above, account should be taken of the possibility of attacking the carbethoxy-substituted lower alkyl groups by primary and secondary amino groups and this possibility should be kept in mind when preparing.
<EMI ID = 101.1>
The quinazolines substituted in position � - which are used as starting materials in the processes described above are known compounds or can be obtained by processes analogous to those of the prior art, for example the process described
<EMI ID = 102.1>
in this brief. For example, the preparation of a compound of, formula V from a ketone of formula XI, has been described in part A of example 10 and many other compounds of formula V can be obtained in a similar fashion. Further, the preparation of a ketone raw material by this process is illustrated in part A of Example 91 and other such ketones can be obtained in the same way. A method of preparing an amine of formula VII has been described in part J
<EMI ID = 103.1>
be obtained in a similar fashion. Another production process of:
amines of formula VII could involve catalytic hydrogenation
<EMI ID = 104.1>
a benzyl group. Likewise, many compounds of formula IX can be obtained by Method A described herein, or analogously (Example 5 describes the preparation of a compound
<EMI ID = 105.1>
ethoxy). Raw materials of formula X can generally be obtained as by Method C described above. Subjects
<EMI ID = 106.1>
generally by hydrolysis of the corresponding ester, for example <EMI ID = 107.1> herein, when the C ring is unsaturated, or by method A when the C ring is saturated. The invention is illustrated by the following examples, in which all temperatures are expressed in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
1.25 hours. The mixture is then concentrated in vacuo and the resulting mixture is stirred in water which is then basified to a pH of 11 with 5N sodium hydroxide solution. The suspension is shaken with chloroform and the organic phase is separated, dried over sodium carbonate and evaporated to dryness under vacuum to give an oily solid of yellow color. By trituration with ether, then recrystallization
<EMI ID = 110.1>
piperidino) -6,7-dimethoxyquinazoline. Small traces of impurities are removed by passing a chloroform solution of the product through a glass column packed with "Florisil" and carrying out
<EMI ID = 111.1>
evaporation, the appropriate fractions are combined and recrystallized from ethanol to obtain 21 g of pure product
<EMI ID = 112.1>
Analysis:
<EMI ID = 113.1>
The monomaleate is prepared by treating an alcoholic solution of the free base with an alcoholic solution of maleic acid. The precipitated salt is recrystallized from ethanol and melts.
<EMI ID = 114.1>
prayed and they were isolated in the form shown.
The table indicates the theoretical and found analytical values for these compounds, the seconds being placed in parentheses.
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
EXAMPLE 10.
Part a
<EMI ID = 118.1>
6,7-Dimethoxyquinazoline.
The mixture is refluxed for two hours in 50 ml of benzene, in a flask equipped with a Dean and Stark separator,
<EMI ID = 119.1>
can obtain as in part A of example 91 given later)
<EMI ID = 120.1>
solution cooled, then slowly added 0.76 g of sodium borohydride, with stirring. When the addition is complete, stirring is continued for two hours, then excess acetic acid is added. The mixture is poured into water, made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with chloroform. By evaporation of the chloroform phase, a yellow oil is obtained which solidifies on trituration with ether. By recrystallization
<EMI ID = 121.1>
<EMI ID = 122.1>
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
A above, in anhydrous chloroform, then let stand
<EMI ID = 125.1> dry under vacuum to obtain a yellow oil which is crystallized
<EMI ID = 126.1>
form of pale yellow crystals, melting at 162-164- [deg.] C.
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
2.0 g of sodium barohydride are then added slowly, under a nitrogen atmosphere, while cooling. The mixture is then refluxed for one hour, allowed to cool to room temperature, and treated cautiously using excess acetic acid.
After dilution with water and alkalinization with
<EMI ID = 129.1>
After separation, the chloroform phase is dried over magnesium sulfate and evaporated to obtain 10 g of a crude oily product which crystallizes on trituration with a mixture of ethyl acetate and ether.
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
solution with 0.5 g of n-propyl isocyanate. After standing for about 16 hours at room temperature, the mixture is evaporated to dryness. The residue solidifies on trituration with ethyl acetate.
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
Analysis:
<EMI ID = 136.1>
The following compounds were prepared using the method of Examples 10 and 11 from 4-piperidinoquinazoline and the appropriate isocyanate or isothiocyanate and were isolated in the form shown. In Example 18, sodium cyanate was used. Theoretical and found analytical values for the products are shown in the table, the found values being placed in parentheses.
<EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
quinazoline.
We reflux together for about 0.75 hour,
<EMI ID = 149.1>
of triethylamine and 25 ml of ethanol.
The mixture is evaporated to dryness in vacuo then it is made basic with 5N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extract is dehydrated and evaporated
<EMI ID = 150.1>
Analysis:
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
hydrofuran. The tetrahydrofuran phase is separated by decantation and concentrated to a small volume, then treated with water and extracted with chloroform.
By evaporation of the chloroform, a yellow oil is obtained which gives, by trituration with ether, crystals
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
Stir together in 30 ml of anhydrous chloroform, to
<EMI ID = 155.1>
After concentration in vacuo, the residue is suspended in water, the suspension is basified with a solution.
<EMI ID = 156.1>
the extract is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to obtain the product as an oily solid of pale yellow color. The solid is redissolved in ethyl acetate and converted to tartrate by the addition of an ethanolic solution of tartaric acid. The tartrate is redissolved in hot ethanol and a small amount of impure substance is allowed to crystallize out.
<EMI ID = 157.1>
a dilute aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with chloroform. By evaporation of the anhydrous chloroform extract and recrystallization of the residue from ethyl acetate, one obtains
<EMI ID = 158.1>
quinazoline melting at 17 9-181 [deg.] C.
Analysis
<EMI ID = 159.1>
The following compounds were prepared using the method <EMI ID = 160.1>
products in the form shown. The theoretical and found analytical values for the products are shown in the following table, the values found being placed in parentheses.
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
EXAMPLE 69.-
<EMI ID = 168.1>
We heat together to 150 [deg.] C in a steel bomb
<EMI ID = 169.1>
6,7-dimethoxyquinazoline and 1.3 g of 3-pyridyl isocyanate in
40 ml of anhydrous dioxane. The cooled mixture is concentrated in vacuo to give a sticky solid, brown in color, which is triturated with ether and then filtered. The insoluble residue is crystallized from acetonitrile and gives
<EMI ID = 170.1>
Analysis:
<EMI ID = 171.1>
The following compounds were prepared using
<EMI ID = 172.1>
appropriate cyanate (or sodium cyanate in the case of Example 76) and the products were isolated in the form shown. Theoretical and found analytical values for the products are shown in the table, the found values being placed in parentheses.
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
obtain by the process of part A of Example 44), 14 ml of triethylamine and 100 μl of chloroform. The mixture is stirred at room temperature during the addition and then allowed to stand for about 16 hours. Then slowly added 5.23 g of 1-aminopentane, then the mixture is left to stand for 24 hours. 200 ml of 2N hydrochloric acid are added and the organic phase is collected and then evaporated to dryness under vacuum to obtain an oil.
The oil is dissolved in water, the solution made alkaline with 5N sodium hydroxide and extracted with chloroform. The extract is dried and evaporated in vacuo to give an oil which solidifies on standing under a layer of petroleum ether. By recris-
<EMI ID = 183.1>
Analysis:
<EMI ID = 184.1>
The following compounds were prepared using the
<EMI ID = 185.1>
dimethoxyquinazoline, phosgene and appropriate 1-lamin. The compounds were isolated in the form indicated and the theoretical and found analytical values have been reproduced in the following table, the found values being placed in parentheses.
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
Stirred for two hours at room temperature,
<EMI ID = 191.1>
sodium carbonate, then the organic phase is separated, which is dehydrated over sodium carbonate and evaporated to dryness under vacuum. The tert-butoxycarbonyl group is then removed by dissolution
<EMI ID = 192.1>
four hours with the addition of 12 ml of aqueous 2N hydrochloric acid solution. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residual hydrochloride is realized (5N sodium hydroxide) and extracted with chloroform. The concentrated chloroform solution is loaded onto a column packed with "Florisil" in chloroform and then elution is carried out with a mixture of chloroform and
of methanol. The appropriate fractions are collected and evaluated.
<EMI ID = 193.1> <EMI ID = 194.1>
Analysis:
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
using hydrochloric acid instead of maleic acid in the penultimate step, the dihydrochloride dihydrate is isolated
<EMI ID = 197.1>
quinazoline, melting at 218-222 [deg.] C.
Analysis:
<EMI ID = 198.1>
EXAMPLE 88.-
By following the procedure of Example 86, and
<EMI ID = 199.1>
Analysis:
<EMI ID = 200.1>
EXAMPLE 89.-
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
quinazoline (which can be obtained as in example 5)
and 10 ml of n-butylamine. The mixture is cooled, made basic and extracted with chloroform. The extract is dehydrated and evaporated to dryness in vacuo to give an oil which, on dissolution in ether, crystallizes to give a white solid. By recrystallization from ethyl acetate,
<EMI ID = 203.1>
Analysis:
<EMI ID = 204.1>
EXAMPLE 90. -
Part a
<EMI ID = 205.1>
dimethoxyquinazoline.
Part b
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
The mixture prepared in part A is stirred for
30 minutes at room temperature, then add 1.0 g
of piperidine. After stirring for three hours at room temperature, the mixture is treated with sodium carbonate solution and the chloroform phase is separated, washed and dried and evaporated to dryness in vacuo to give an oil. The oil is dissolved in isopropanol and converted to ditartrate by reaction with tartaric acid. By recrystallization
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
EXAMPLE 91.-
Part a
<EMI ID = 210.1>
quinazoline.
We reflux together for 3 hours, 30 g of 4-
<EMI ID = 211.1>
An aqueous solution of sodium carbonate is added followed by extraction with chloroform, and the chloroform extract is then dehydrated and then evaporated in vacuo to obtain an oil.
The oil is redissolved in 200 ml of 1.5N aqueous hydrochloric acid and the solution is refluxed for two hours, then
<EMI ID = 212.1>
quinazoline melting at 176-178 [deg.] C.
Part b
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
one o'clock. The solution is poured into ice water and extracted with chloroform. The chloroform phase is separated, dried and concentrated in vacuo to obtain an oil which is dissolved in toluene and which is converted into a maleate by treatment with
<EMI ID = 216.1> <EMI ID = 217.1>
Analysis:
<EMI ID = 218.1>
The following compound was prepared using the method
<EMI ID = 219.1>
quinazoline and diethyl ethoxycarbonylmethylphosphonate, the product being isolated under the farm indicated. The theoretical and found analytical values for this compound have been shown in the following table, the found values being placed in parentheses.
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
Stirred until complete dissolution, 0.92 g of hydrochloride
<EMI ID = 225.1>
dimethoxyquinazoline, prepared by hydrolysis of the ester of example
92 in 20 ml of anhydrous chloroform, containing 0.3 g of triethyl-
<EMI ID = 226.1>
of N-hydroxysuccinimide then left to stand for about
16 hours, during which time a white solid precipitates. 0.22 g of n-butylamine is added and the mixture is left to stand again for 5 hours, then the solution is filtered, it is; washed with water and the organic phase is evaporated to dryness under vacuum.
The residue is triturated with acetonitrile, filtered and the filtrate is treated with a solution of hydrochloric gas in ether,
<EMI ID = 227.1>
Analysis:
<EMI ID = 228.1>