BE816270A - Nouveaux derives indoliques obtenus a partir de la dehydro-1 - Google Patents

Nouveaux derives indoliques obtenus a partir de la dehydro-1

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BE816270A BE145366A BE145366A BE816270A BE 816270 A BE816270 A BE 816270A BE 145366 A BE145366 A BE 145366A BE 145366 A BE145366 A BE 145366A BE 816270 A BE816270 A BE 816270A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  Nouveaux dérivés indoliques obtenus à partir de la

  
 <EMI ID=1.1> 

La présente invention qui est due à Monsieur

  
Jean Le Men, Madame Le Men-Olivier, tous deux 139, boulevard

  
Pommery à REIMS (France), Monsieur Jean Levy, Madame Levy,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
De Fré à 1180 BRUXELLES (Belgique) se rapporte à l'obtention

  
de dérivés indoliques nouveaux doués de propriétés théra-. peutiques. 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
31 août 1971, ont été décrits la préparation et les carac-tériatiques de la N-oxy déhydro-1,2 aspidospermidine (1) et 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
que la transformation de {11) en vincanol (IV) par réarran-  gement dans un acide tel que l'acide acétique à froid du  composé (III) obtenu par réduction sélective du groupement N-oxyde de (il)'.

  
La présente invention se rapporte. à l'obten-  tion d'un dérivé indolique nouveau par un autre type de ré-  arrangement. Ce dérivé peut à son tour servir de matière 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Selon l'invention, la N-oxy déhydro-1,2 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
un dérivé (V), 

  
Selon une variante de l'invention, sans

  
 <EMI ID=8.1> 

  
phénylphcsphine, ce qui permet d'obtenir le dérivé (V) en même temps que le composé (IV) décrit dans le brevet belge <EMI ID=9.1> 

  
Lcrsque le dérivé (V) est réduit par l'hydrure de lithium aluminium, on obtient le dérive désoxygéné (VI).

  
Lorsque les dérivés (V) et (VI) sont soumis à un traitement dans un acide minéral, on obtient respectivement les dérivés tétracycliques (VII) et (VIII).

  
Ces composés tétracycliques donnent naissance à des dérivés acylés sur l'atome d'azote basique, tels que le dérivé N-acylé (IX).

  
La formule développée de tous les composés I à X est représentée sur la planche de formules annexée.

  
De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante   <EMI ID=10.1> 

  
est dissoute dans un solvant organique non miscible à l'eau

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ou le chloroforme. 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
par un anhydride d'acide organique tel que l'anhydride trifluoroacétique. Après 30 minutes, on laisse la solution revenir à la température ordinaire. Elle est ensuite évaporée à sec et le résidu repris dans une solution aqueuse

  
 <EMI ID=13.1> 

  
dissertent,. la solution acide, alcalinisée par une solution :  aqueuse alcaline est extraite par un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées, séchéés sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide.

  
Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et chromatcgraphié sur alumine pour donner le dérivé (V) qui cris-  tallise dans le méthanol. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Selon une variante de l'invention, la  déhydro-1,2 aspidospermidine, dissoute dans un solvant  organique du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène   <EMI ID=16.1> 

  
benzoïque pendant 24 heures à la température ordinaire.

  
La solution organique est évaporée à sec et le résidu repris dans de l'acide acétique contenant 10 % d'eau et du

  
 <EMI ID=17.1> 

  
addition d'eau, la solution, extraite par la benzène pour enlever le triphénylphosphine oxyde formé et ensuite alcalinisée par une solution aqueuse d'un agent alcalin est ex-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
lène ou le chloroforme. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et ensuite évaporées

  
 <EMI ID=19.1> 

  
pour donner le dérivé (V) qui possède les mêmes constantes  que décrites ci-dessus..

  
Le dérivé (V) est traité par l'hydrure de.

  
. lithium aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne sous agitation. Au bout d'une heure environ, la réaction est terminée et l'excès d'hydrure de lithium aluminium est dé-. truit par addition d'éther hydraté. On décante la phase organiquè et on lave le résidu par du chlorure. de méthylène...

  
On réunit les solutions organiques, on lave à l'eau jusqu'  neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et distille jusqu'à siccité. Le résidu est repris dans le benzène et chro-

  
 <EMI ID=20.1>  
 <EMI ID=21.1> 
 Les dérivés (V) et (VI) dissous dans une solution aqueuse acide sont chauffés à reflux pendant deux heures. Après refroidissement, on dilue par de -l'eau puis  on alcalinise par une solution aqueuse alcaline. La solution alcaline est extraite par un hydrocarbure chloré aliphatique. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide pour donner les dérivés (VII) et (VIII).

  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 
 <EMI ID=27.1> 
 Le dérivé (VIII) est traité par un mélange anhydride acétiquepyridine à la température ordinaire pen-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
une solution aqueuse alcaline, la solution est extraite par

  
un solvant organique du type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène. La phase organique lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre est évaporée à sec.

  
Le résidu repris dans le benzène est chromatographié sur alumine pour donner le dérivé (IX).

  
 <EMI ID=29.1> 
 <EMI ID=30.1> 
 . Les exemples suivants décrivent de façon <EMI ID=31.1> 

  
Exemple 1. Dérivé (V)  <EMI ID=32.1> 

  
ordinaire pendant 90 minutes. On évapore à sec et on ajoute 200ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 30 %. On chauffe à 60[deg.] pendant 40 minutes. Après alcalinisation par du bicarbonate de sodium, on extrait

  
 <EMI ID=33.1> 

  
brut. Par chromatographie sur alumine, on obtient 5,3 g du composé (V) qui est cristallisé dans le méthanol. 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
phine en agitant pendant 48 heures. Apres addition d'eau, on extrait par le benzène, le triphénylphosphine oxyde, alcalinise par le bicarbonate de sodium, extrait par le chlorure de méthylène pour obtenir 9,35 g de produit qui est dissous dans le benzène et chromatographié sur une colonne de 500 g d'alumine. Le benzène élue 1,45 g de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
élue 4,6 g de dérivé (V), puis 3,2 g de dérivé (IV).. Exemple 2. Dérivé (VI).

  
On chauffe à reflux dans 200 ml d'éther  pendant 1 heure 4 g du composé (V) . avec 2 g d'hydrure de lithium aluminium. Lorsque la réaction estterminée, on détruit l'excès d'hydrure par addition d'éther hydraté. La phase organique est filtrée et le précipité lavé par du chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées par de l'eau, séchées et distillées sous vide. On obtient.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
dérivé (VI). 

  
Exemple 3. Dérivé (VII). 

  
On traite 2,4 g de dérivé (V) par 100 ml

  
 <EMI ID=37.1> 

  
On refroidit, neutralisa par du bicarbonate de sodium

  
puis on extrait par le chlorure de méthylène 2 g. de produit brut qui est purifié par chromatographie sur alumine. Le   <EMI ID=38.1>  

  
 <EMI ID=39.1> 

  
ques nouveaux, ce dérivé indolique nouveau ayant la formule ci-après ! 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
2. Procédé d'obtention du dérivé suivant

Claims (1)

  1. la revendication 1, caractérisé en ce que la
    N-oxy déhydro-1,2 aspidospermidine (I) est traitée par
    un anhydride d'acide organique tel que l'anhydride trifluoroacétique. 3. Procédé d'obtention du dérivé suivant la revendication 1 caractérisé en.ce que, sans isoler le <EMI ID=43.1>
    (V) suivant la revendication 1 et le composé IV (vincanol) selon le brevet belge 772.005.
    4. Dérivé indolique nouveau (dérivé VI) obte-
    <EMI ID=44.1>
    <EMI ID=45.1> <EMI ID=46.1>
    .et possédant les caractéristiques ci-après : <EMI ID=47.1>
    5. Procédé d'obtention du dérivé (VI) suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé (V) suivant la revendication 1 est réduit par l'hydrure de lithium.
    6. Dérivé indolique nouveau tétracyclique (dérivé VII) obtenu par traitement dans un acide minéral du <EMI ID=48.1>
    <EMI ID=49.1>
    et possédant les caractéristiques suivantes :
    <EMI ID=50.1>
    210, 167.
    <EMI ID=51.1>
    7. Dérivé indolique nouveau tétracyclique (dérivé VIII) obtenu par traitement dans un acide minéral
    <EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1> et possédant les caractéristiques suivantes : <EMI ID=54.1>
    8. Dérivés indoliques nouveaux constitués
    <EMI ID=55.1>
    acylés sur l'atome basique par exemple le dérivé N-acylé (IX) ce composé:N-acylé ayant la formule ci-après :
    <EMI ID=56.1>
    et possédant les caractéristiques suivantes.: <EMI ID=57.1>
    295 (3,88).
    Spectre I.R. cm 1650.
    <EMI ID=58.1>
    <EMI ID=59.1>
    tention du dérivé (V) caractérisé en ce que la
    <EMI ID=60.1>
    dissoute dans un solvant organique non miscible à l'eau du type hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène <EMI ID=61.1>
    tée par un anhydride d'acide organique tel que l'anhydride trifluorâcétique : après 30 minutes, on laisse la solution revenir à la température ordinaire elle est ensuite évaporée à sec et le résidu repris dans une solution aqueuse acide est chauffé à 60[deg.]C pendant 40 minutes et en ce que, aprè refroidissement, la solution acide , alcalinisée par une solution aqueuse alcaline est extraite par un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène les phases organiques sont lavées, séchées et évaporées le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et chromatographié sur alumine pour donner le dérivé (V): qui cristallise dans le méthanol.
    10. Procédé suivant la revendication 2 d'obtention du dérivé. (V) , . caractérisé en ce que la déhydro1,2 aspidospermidine, dissoute dans un solvant organique du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, est traitée par deux moles de peracide tel que l'acide mata-
    <EMI ID=62.1>
    heures à la température ordinaire ; la solution organique est
    <EMI ID=63.1>
    <EMI ID=64.1>
    dant 48 heures ; après addition d'eau, la solution, extraite par le benzène pour enlever le triphénylphosphine oxyde formé et ensuite alcalinisée par une solution aqueuse d'un agent alcalin, est extraite par un solvant chloré tel que le chlo-
    <EMI ID=65.1>
    tographié sur alumine pour donner le dérivé (V). 11. Procédé suivant la revendication 5 en vue de l'obtention du dérivé (VI) caractérisé en ce que le dérivé (V) est traité par 1'hydrure de lithium aluminium dans l'éther ou le tétrahydrofuranne sous agitation ; au bout d'une heure environ, la réaction est terminée et l'excès d'hydrure
    <EMI ID=66.1>
    la phase organique est décantée et le résidu est lavé par
    <EMI ID=67.1>
    nies, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de. sodium et, distille jusqu'à siccité, le résidu est repris dans le benzène et chromatographié sur alumine pour
    <EMI ID=68.1>
    acide sont chauffés à reflux pendant deux heures après refroidissement, on dilue par de l'eau puis on alcalinise par.une solution aqueuse alcaline, la solution alcaline est extraite par un hydrocarbure chloré aliphatique, les phases
    .organiques sont lavées, séchées sur sulfate de odium anhydre <EMI ID=69.1>
    <EMI ID=70.1>
    pératurë ordinaire pendant 15 heures ; après addition d'eau et alcalinisation par une solution aqueuse alcaline, la solution est extraite par un solvant organique du type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène, la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec, le résidu repris dans le benzène
    <EMI ID=71.1> 14. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2, 3, 5, 9, 10, 11, 12 et 13 en substance suivant les données spécifiques des exemples.
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