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La présente invention .et relative
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à un procédé de préparation de a..lkyl*,*di8rylpro- péÉyl8minoa agissant de ma niera spécifique sur là prêt- lion sanguine. L'invention concerne étalement les pro-
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duits nouveaux constitués par certaines deaditea aminé a, à savoir celles dans lesquelles le groupe alkyle en posi- tion a est ramifié ainsi que les compositions pharmaceu- tiques contenant ces nouvelles aminea.
Dans le brevet allemand n 1.122.514. dans les demandes publiées de breveta allemands n 1.158.055 et 1 206.427, on décrit la synthèse des composés suivants
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a-'hyl-,-diphênyl-propény18mine, ct-propyl-0,0-diphényl- propénylamine, (ï<'butyl-p,p-diphényl-propënyla)nin9t wpentyl- ,-diphériyl-propény18mine et aaatyl- d.phryl.pr9pëyl amine, Ce genre de synthèse comprend la préaration à partir
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de a-alkyl-0$0-diphênyl-p-hydroxy-propionïtriles par hydro&6., nation et séparation d'eau. L'obtention des hydroxynitriles correspondants est difficile.
Pans l'état de la technique décrit jusqu'à présent dans la littérature, cette obtention n'est pos- sible que par condensation de la benzophénone avec les alkyl nitriles correspondant (propionitrile-, butyronitriles,etc..)
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en présence 'amidure -10 sodium ou dthydmxydu de pouessium à l'état sec, finement broyé . Dans ce cas, on n'obtient que de mauvais rendements en produits de réaction comportant un groupe alkyle ramifié en position a, en présence de KOH. Lors- qu'on utilise l'amidure de sodium, le procédé présente de plus grandes difficultés du point de vue technique.
La présente invention a pour objet une nouvelle
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synthèse intéressant le groupe déjà connu des a-alkyl-,-diaryl. propénylamine, synthèse particulièrement appropriée du point de vue technique. L'invention a également pour objet la préparation
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d'une série de nouvelles amines primaires comportant un groupe alkyle ramifié en position a et agissant spéciale- ment sur la pression sanguine. La préparation de ces amines se faisait difficilement par le procédé connu jusqu'à présent et elles ne sont pour cela pas décrites dans la littérature.
On a maintenant trouvé qu'il est possible,
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de préparer de façon simple des a-alkyl- ,-diar3rl-propény3- amines de formule générale :
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dans laquelle R représente un reste alkyle à chaîne.droite ou
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ramifiée et lea termes Ary désignent deux restes aromatiques qui peuvent être le cas échéant substitués de même façon ou bien de façon différente. La préparation de ces amines se fait comme
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suit.
Les 1,1.-diaryl--.-hydroxy-alcaneg et 1,l-dioryl-alcénµs connu$ depuis longtemps, qu'on sait préparer avec de bonsren- de déments se laissent transformer/façon simple et avec des rende-
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ments excellents en 1,1-diary-2rbromo-alcènes -(1)o Par trans- ' formation à l'aide de cyanures dans des conditions appropriées on obtient à partir de ces composés, en procédant selon une syn-
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thèse qui n'est pas encore connue, des a-8lkyl-,-d1aryl-acry- lonitriles de formule générale :
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dans laquelle les termes R et aryle ont la signification donnée plus haut.
Les a-alkyl-,-diarylacrylonitriles qui ne sont pour la plupart pas décrits dans la littérature et sont difficilement accessibles, constituent des produits intermédiaires -importants pour la synthèse des médicaments.
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Les composés de formule générale II ne peuvent être réduits que dans des conditions appro- priées avec des rendements particulièrement bons pour
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former les "-alkyl-,-diaryl-propény18mine8 revendi- quées de formule générale I. Dans les cas où R repré- sente un groupe ou reste alkyle ramifié, les composés sont nouveaux. Il est surprenant que dans les conditions choisies pour la réduction catalytique, il se produise une hydrogénation sélective de la liaison double entre l'atome de carbone et l'atome d'azote. L'avantage parti- culier réside en outre dans la signification pratique du procédé. Par rapport aux synthèses connues par la litté- rature, visant à préparer ces composés de formule générale I, la synthèse conforme à l'invention est manifestement au . périeure.
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La réaction des ,1,1-diaryl-1-hydroxy-alcanei et des 1,1-diaryl-alcènes (1) avec le brome se fait avanta- geusement dans un solvant approprié tel que le chloroforme, : le tétrachlorure de carbone ou l'éther.
Pour la transformation des bromures en ni- triles, les cyanures des métaux lourds conviennent,en par- ticulier le cyanure cuivreux. On effectue cette réaction, selon les composants, à des températures comprises entre 140 et 320 C, avec ou sans agent de dilution.
La réduction des nitriles peut se faire ca- talytiqpement avec du nickel de Raney ou des catalyseurs des métaux lourds, dans un solvant approprié pour l'hydrogénation par exemple le méthanol ou le n-propanol, sous pression élevée ou sous pression normale en présence d'ammoniac par exemple.
.Dans les conditions qui sont à la base de la présente inven- tion, la liaison double entre atomes de carbone est maintenue.
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Les composés obtenus de la façon décrite' peuvent être transformés à l'aide d'acides minéraux ou or- ganiques, de façon connue en soi, en sels correspondants non toxiques.
Les produits obtenus par le procédé con- forme à la présente invention possèdent des propriétés ex- cellentes pour augmenter ou stabiliser la pression sanguina et sont supérieurs,quant à la durée et quant à la valeur absolue de l'augmentation de la pression sanguine,à d'autres préparations également indiquées. Un avantage particulier ré- side dans le fait que ces composés atteignent leur pleine ac- tivité, lorsque la pression sanguine de départ est faible.
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Un dérivé, le 1.1-diphényl-2-éthyl-3-amino-propène-(1), a déjà trouvé une application large en thérapeutique.
Exemple 1
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a-1-propyl-#,fl-diphényl-acrylonitrile a)9,4 g de l,l-diphényl-3-méthyl-butène-(l) sont dissous dans 20 ml de chloroforme et on y ajoute goutte à goutte .tout en refroidissant à l'aide de glaçe et en agitant, 2,2 m1 de brome. Le brome se décolore aussitôt sans que se produise un dégagement d'acide bromhydrique. Après addition de tout le brome, on agite encore un peu de temps à froid et on enlève ensuite le chloroforme par distillation. Il reste une bouillie cristalline. On lave à l'aide d'éthanol et on essore. On ob- tient des cristaux blancs.
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Rendement 9,1 g de 1,2-diphényl-2-bromo-3-mêthyl-butëne (1).
P. F. 115 à 118 C Analyse Br calc.26,6%; trouv.26,6%.
@
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b)10,7 g de 1,1 diphényl-2-bromo-3-méthyl-buténe-(1) et 5,7 g de cyanure de cuivre I (cyanure cuivreux) sont mélangés et chauf- fés prudemment à 140 C A cette température, une réaction spon- tanée commence, comme c ela se voit à une augmentation rapide de
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la température atteignant 240 C sans le moindre apport de cha leur. A cette température, on laisse encore réa- gir quelque temps. Après le refroidissement, on broye le mélange de réaction et on lui fait subir plusieurs fois une extraction à l'aide d'acétone à chaud. On en- lève des extraits acétonique le solvant par distillation et on extrait le résidu à l'aide d'éther de pétrole. Par refroidissement, des cristaux commencent à précipiter.
Ils sont essorés.
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Rendementrs,2 g de a-1-propyl-fl,fi-diphényl+acrylonitrile.
P.F. 88 à 91 C.
Exemple 2
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a-n-propyl-B,8-di phényl-a c rylonit ri le a)8,6 g de 1,1-diphénylpentène-(1) sont dissous dans 20 ml de chloroforme et'mis en réaction avec 2 ml de brome, comme cela est décrit à l'exemple 1. Après l'enlèvement du solvant par distillation, il reste une huile. Cette huile est distil- lée sous vide.
Rendement:9 g de 1,1-diphényl-2-bromo-pentène-(1).
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Eb1mmHg141 à 143 0. b)10 g de 1,1-diphényl-2-bromo-pentène-(1) et 6,2 g de cyanure de cuivre I sont mélangés et chauffés lentement. Une réaction spontanée démarre à 180 C, et la température monte à 290 C. On procède comme cela est décrit à l'exemple 1. Après l'enlèvement de l'éther de pétrole par distillation, le résidu huileux peut être distillé sous vide. Au repos dans une armoire frigorifique, le a-n-propyl-,-diphényl-acrylonitrile cristallise.
Rendement : 5,1 g
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Eb1mmHg157 à 15900.
P. F. 40 à 42 C Exemple 3
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a-éthyl-,-diphény7.-acrylonitril$
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a)A partir de 10 g de .,1-diphény. utne..(.), dissous ,dans 20 ml de chloroforme et 2,5 m de brome, on prépare 12 g de 1,.-d,phdny...2-bramo-bu ne(,i eeame cela est décrit à l'exemple 1. '
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Ebg.9 bie 13000 b)10 g de 1, . d,ghényJ-2 bramo-but ne-( 1 ) et 6,2 g de cyanure de cuivre 1 sont mélanges et chou de à 140 C. Une réaction spontanée démarre. On procède comme cela est décrit à l'exemple
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Rendement:4,9 g de -éthyl-P&P-diphényl-serylonitrile P.F. 75 à 76 C.
Exemple 4
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Chlorhydrate de 1#1-diphdnyl-2-éthyl-3-amîno-propène-1 8 g de a. éthyl-,-diphdny.-acrylonitrile(obtanu selon l'exemple $)sont dissous dana 80 ml de n-propanol , on y ajoute 8 ml d'am- moniaque concentrée et on procède à l'hydrogénation en présence de 4 g de nickel de Raney. Deux moles d'hydrogène, quantité gel- culée sur une mole du produit de départ, sont absorbées. Après l'enlèvement du catalyseur, on chasse le solvant par distilla- tion et on transforme le résidu en chlorhydrate.
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'Rendement:8,5 g de chlorhydrate de 1,1-diphényl-2-dthyl. 3- amino-propène-1.
P.F. 231 à 232 C.
Exemple
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Chlorhydrate de l,l-diphënyl-2-n-propyl-3-amino-propène-., 10,7 g de a-n-propyl-p,p-diphényl-acrylonitrile(obtenu selon l'exemple 2) sont hydrogénés de la façon décrite à l'exemple 4 et sont traités.
Rendement 8,7 g P. F. 213 à 215 C Exemple
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Chlorhydrate de 1.1-diphényl-2-i-propyl-3-amîno-propène-1 8 g de a-1-propyl-fl,fl-diphényl-acrylonitrile(obtenu selon
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l'exemple 1)sont dissous dans 100 ml de n-propanol , on y ajoute la ml d'ammoniaque concentrée et on procède à l'hydrogénation en présence de nickel de Raney(4 g) dans un autoclave agite, soue une pression de 80 atmos- phères. La diminution de pression correspond à une absorp- tion d'hydrogène de 2 moles, quantité calculée sur une Mole du produit de départ. On procède en outre comme cela est dé- crit à l'exemple 4.
Rendement 7,8 g P.F. 222 à 224 C Exemple 7
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Chlorhydrate de 1,.diphénylmCthyl3aririowprapnewl 8 g de ût'-méthyl'p,p-'diph6nyl-'acrylonitrile sont mies en rëac. tion de la façon décrite à l'exemple 4 pour produire 8,5 g de chlorhydrate de 1,1-diphényl-2-méthyl-3-amino-propéne-1.
P.F. 230 à 231 C.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention. And relative
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to a process for the preparation of a..lkyl *, * di8rylpropéyl8minoa which acts in a specific manner on the blood loan. The invention relates to spreading
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novel compounds consisting of certain α-amino compounds, namely those in which the alkyl group in the α-position is branched, as well as the pharmaceutical compositions containing these novel amines.
In German Patent No. 1,122,514. in published German patent applications 1,158,055 and 1,206,427, the synthesis of the following compounds is described
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α-'hyl -, - diphenyl-propenyl-propenyl-α-propyl-0,0-diphenyl-propenylamine, (ï <'butyl-p, p-diphenyl-propenyla) nin9t wpentyl-, -dipheryl-propenyl-propenylamine and -aatyl-d. phryl.pr9pëyl amine, This kind of synthesis includes the preparation from
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of α-alkyl-0 $ 0-diphenyl-p-hydroxy-propionitriles by hydro & 6., nation and water separation. Obtaining the corresponding hydroxynitriles is difficult.
In the state of the art described so far in the literature, this obtaining is only possible by condensation of the benzophenone with the corresponding alkyl nitriles (propionitrile-, butyronitriles, etc.)
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in the presence of -10 sodium amide or pouessium dthydmxydu in the dry state, finely ground. In this case, only poor yields of reaction products comprising a branched alkyl group in the a position are obtained in the presence of KOH. When using sodium amide, the process presents greater difficulties from a technical point of view.
The present invention relates to a new
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synthesis of interest to the already known group of α-alkyl -, - diaryl. propenylamine, a particularly suitable synthesis from a technical point of view. The invention also relates to the preparation
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of a series of new primary amines comprising a branched alkyl group in position a and acting especially on blood pressure. The preparation of these amines was carried out with difficulty by the method known until now and they are therefore not described in the literature.
We have now found that it is possible,
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to prepare in a simple manner α-alkyl-, -diar3rl-propény3- amines of general formula:
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in which R represents a straight chain alkyl residue or
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branched and the terms Ary denote two aromatic residues which may, if appropriate, be substituted in the same way or else in a different way. The preparation of these amines is done as
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follows.
The 1,1.-diaryl --.- hydroxy-alkaneg and 1, l-dioryl-alkenµs known for a long time, which we know how to prepare with bonsren- from dementia can be transformed / in a simple way and with yields.
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excellent elements in 1,1-diary-2rbromo-alkenes - (1) o By conversion with cyanides under suitable conditions, these compounds are obtained from these compounds, proceeding according to a syn-
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thesis which is not yet known, α-8lkyl -, - d1aryl-acrylonitriles of general formula:
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in which the terms R and aryl have the meaning given above.
The α-alkyl -, - diarylacrylonitriles which are for the most part not described in the literature and are difficult to access, constitute important intermediates for the synthesis of medicaments.
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The compounds of general formula II can be reduced only under suitable conditions with particularly good yields for
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To form the claimed "-alkyl -, - diaryl-propény18mine8 of general formula I. In cases where R represents a group or remains branched alkyl, the compounds are new. It is surprising that under the conditions chosen for the reduction Catalytic, selective hydrogenation of the double bond between the carbon atom and the nitrogen atom takes place. The further advantage lies in the practical significance of the process. - Rature, aimed at preparing these compounds of general formula I, the synthesis in accordance with the invention is clearly above.
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The reaction of, 1,1-diaryl-1-hydroxy-alkanei and 1,1-diaryl-alkenes (1) with bromine is advantageously carried out in a suitable solvent such as chloroform,: carbon tetrachloride or ether.
For the conversion of bromides to nitriles, the cyanides of heavy metals are suitable, in particular cuprous cyanide. This reaction is carried out, depending on the components, at temperatures between 140 and 320 C, with or without diluting agent.
The reduction of nitriles can be carried out catalytically with Raney nickel or heavy metal catalysts, in a solvent suitable for the hydrogenation, for example methanol or n-propanol, under elevated pressure or under normal pressure in the presence of ammonia for example.
Under the conditions which form the basis of the present invention, the double bond between carbon atoms is maintained.
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The compounds obtained in the manner described can be converted with the aid of mineral or organic acids, in a manner known per se, into the corresponding non-toxic salts.
The products obtained by the process according to the present invention possess excellent properties for increasing or stabilizing the blood pressure and are superior, in the duration and in the absolute value of the increase in blood pressure, than. other preparations also indicated. A particular advantage is that these compounds reach their full activity when the starting blood pressure is low.
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A derivative, 1.1-diphenyl-2-ethyl-3-amino-propene- (1), has already found wide application in therapy.
Example 1
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a-1-propyl - #, fl-diphenyl-acrylonitrile a) 9.4 g of l, l-diphenyl-3-methyl-butene- (1) are dissolved in 20 ml of chloroform and added dropwise thereto. while cooling with ice and stirring, 2.2 ml of bromine. The bromine discolors immediately without the evolution of hydrobromic acid. After all the bromine has been added, the mixture is stirred for a while in the cold and the chloroform is then removed by distillation. There remains a crystalline porridge. Washed with ethanol and filtered off. White crystals are obtained.
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Yield 9.1 g of 1,2-diphenyl-2-bromo-3-methyl-butene (1).
Mp 115-118 C Br analysis calc. 26.6%; found 26.6%.
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b) 10.7 g of 1,1 diphenyl-2-bromo-3-methyl-butene- (1) and 5.7 g of copper cyanide I (cuprous cyanide) are mixed and carefully heated to 140 ° C this temperature, a spontaneous reaction begins, as can be seen from a rapid increase in
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the temperature reaching 240 C without the slightest addition of heat. At this temperature, it is still allowed to react for some time. After cooling, the reaction mixture is ground and extracted several times with hot acetone. The solvent was removed from the acetone extracts by distillation and the residue extracted with petroleum ether. On cooling, crystals begin to precipitate.
They are wrung out.
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Yield, 2 g of α-1-propyl-fl, β-diphenyl + acrylonitrile.
M.p. 88 to 91 C.
Example 2
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an-propyl-B, 8-di phenyl-a c rylonit ri le a) 8.6 g of 1,1-diphenylpentene- (1) are dissolved in 20 ml of chloroform and reacted with 2 ml of bromine, as described in Example 1. After removing the solvent by distillation, an oil remains. This oil is distilled off under vacuum.
Yield: 9 g of 1,1-diphenyl-2-bromo-pentene- (1).
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Eb1mmHg141 to 143 0. b) 10 g of 1,1-diphenyl-2-bromo-pentene- (1) and 6.2 g of copper I cyanide are mixed and slowly heated. A spontaneous reaction starts at 180 ° C., and the temperature rises to 290 ° C. The procedure is as described in Example 1. After the petroleum ether has been removed by distillation, the oily residue can be distilled off under vacuum. When standing in a refrigerated cabinet, a-n-propyl -, - diphenyl-acrylonitrile crystallizes.
Yield: 5.1 g
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Eb1mmHg157 to 15900.
P. F. 40 to 42 C Example 3
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a-ethyl -, - dipheny7.-acrylonitril $
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a) From 10 g of., 1-dipheny. utne .. (.), dissolved, in 20 ml of chloroform and 2.5 m of bromine, 12 g of 1, .- d, phdny ... 2-bramo-bu ne (, i eeame this is described in example 1. '
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Ebg. 9 bie 13000 b) 10 g of 1,. d, ghényJ-2 bramo-but ne- (1) and 6.2 g of copper cyanide 1 are mixed and cabbage at 140 C. A spontaneous reaction starts. We proceed as described in the example
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Yield: 4.9 g of -ethyl-P & P-diphenyl-serylonitrile M.P. 75 to 76 C.
Example 4
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1 # 1-Diphdnyl-2-ethyl-3-aminopropene-1 hydrochloride 8 g of a. ethyl -, - diphdny.-acrylonitrile (obtanu according to Example $) are dissolved in 80 ml of n-propanol, 8 ml of concentrated ammonia are added thereto and the hydrogenation is carried out in the presence of 4 g of Raney nickel. Two moles of hydrogen, an amount frozen on one mole of the starting material, are absorbed. After removal of the catalyst, the solvent is distilled off and the residue is converted to the hydrochloride.
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Yield: 8.5 g of 1,1-diphenyl-2-dthyl hydrochloride. 3-amino-propene-1.
P.F. 231-232 C.
Example
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1,1-Diphenyl-2-n-propyl-3-amino-propene- hydrochloride, 10.7 g of an-propyl-p, p-diphenyl-acrylonitrile (obtained according to Example 2) are hydrogenated from the manner described in Example 4 and are processed.
Yield 8.7 g P. F. 213 to 215 C Example
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1.1-Diphenyl-2-i-propyl-3-aminopropene-1 hydrochloride 8 g of a-1-propyl-fl, fl-diphenyl-acrylonitrile (obtained according to
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Example 1) are dissolved in 100 ml of n-propanol, the ml of concentrated ammonia is added thereto and the hydrogenation is carried out in the presence of Raney nickel (4 g) in an autoclave stirred under a pressure of 80 atmospheres. The pressure reduction corresponds to a hydrogen absorption of 2 moles, an amount calculated on one mole of the starting material. The procedure is also as described in Example 4.
Yield 7.8 g M.P. 222 to 224 C Example 7
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Hydrochloride of 1, .diphenylmCthyl3aririowprapnewl 8 g of eut'-methyl'p, p-'diph6nyl-'acrylonitrile are mixed in reaction. tion as described in Example 4 to produce 8.5 g of 1,1-diphenyl-2-methyl-3-amino-propene-1 hydrochloride.
M.p. 230 to 231 C.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.