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#P1péraz1n8-1,4 dizub3tîtuéea et procéda pour leur prépnrotion". La présente invention a pour objet un
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procédé de préparation des nouvelles minoaiklno pipdre. zines substituées en positions 1 et 4.
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Les pipéruzines substituées selon la présente invention répondent à la formule suivante !
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dans laquelle nest égal à 3 ou 4; Ri et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; R:3 et R. roprênentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou aralkyle; et R5 est un groupe
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azly.a ou alkoxy ou aryle 'et Y eat -802- ou -C- Lorsque R est un radical hétrocycl1e; l'hétérocycle contient au plue 4 hêtroatome8 le restant étant des atomes de carbone.
Lorsque R est un radical aryle, le radi-
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cal peu*. 8tre par exemple un radical ohlorophényle, nitro" phényle, aminophényle, trini trophényle naphtyle, chloro- naphtyle.
Les sels d'addition d'acide des composes de formule I incluent les sels tels que les chlorhydrates,
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sulfates, maléates, et 1,11-méthylène-bie-(2-naphtol-3-car boxylates) et les sels quaternaires.
Le procédé selon la présente invention pour la préparation des pipérazines substituées de formule I consiste à faire réagir un dérivé de pipérazine de formule ;
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dans laquelle R11 R, R3 ! R4 et n sont définis comme préc6demmerit, avec a) un halogénure de aulfonyle de formule R;S02Cl. dans laquelle R5 est un groupe alkyle ou aryle, ou bien
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(b) un agent d'amidation susceptible d'intercaler le groupe R5C, dans lequel R5 est un groupe alky- le, alkoxy ou aryle, (c) et si on le désire, à former des soie pharmaceu- tiquement acceptables,
Le procédé général pour la synthèse des composés dans lesquels Y est SO2 et des sels maléates est par exemple le suivant ;
Une solution ou une suspension dans l'eau contenant de l'hydroxyde de sodium peut être employés, et dans ce cas, la base libre est obtenue directement à par-
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tir de la 1.. ( ,.-am3.nophényl ) -ty- ( 3 -dianéthylaminopropyl ) p.pd- razine que l'on chauffe dans un solvant approprié (acétato d'éthyle, benzène, acétone, éther, dioxane, etc.,,) avec
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un léger excès d'un composé R,S0,01 (dans lequel R5 est un groupe alkyle ou aryle). Le mélange de rèaction résultant est ensuite chauffé doucement pendant quelques heures, ou éventuellement agité à la température ambiante pendant une période de temps plus longue, Le précipité est recueilli et converti en base libre par traitement avec un alcali c'. une solution alcaline.
La base libre est isolée et purifiée, ou bien convertie en un sel, de préférence un dimaléate ou difumarate.
Le procédé général pour la synthèse des composés dans lesquels Y est -C- et leurs sels chlorhydra.. tes ou maléates est le suivant :
Une solution ou une suspension dans l'eau contenant de l'hydroxyde de sodium peut être employée. La base libre est obtenue directement par exomple à partir de
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la 1-(%-aminophényli-%-(3-diméthylaminopropyl)pipérazinoe
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que l'on traite dans un solvant approprié (acétate d'éthy- le, benzène, acétone, éther;
dioxane etc..) par un composé
R5COCl (en léger excès) dans lequel R5 est un groupe alkyle ou aryle, Le mélange résultant est chauffé doucement pen- dant quelques heures, ou bien agité à la température am- biante pendant une période de temps plus longue, L'addi- tion d'une autre mole d'acide chlorhydrique gazeux donne le sel dichlorhydtate. Alternativement, le monochlorhydrate est recueilli, converti en base libre puis en sel dimaléate.
Lorsque l'halogénure d'acyle ou d'aroyle est remplacé par un anhydride, le traitement de lavage sub- séquent cet le méme sauf que deux moles d'acide chlorhydri- que gazeux sont nécessaires pour former le sel dichlorhydrate.
D'autres agents d'acylation et/ou d'aroylation peuvent être employés tels que l'ester ou même l'aci- de libre. ' Les composés préparés selon la présente invention sont actifs et inhibent la croissance des proto- zoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du genre Trypanosoma, dont différentes espè- ces sont connues comme agents responsables des maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et chez les animaux (par exemple Trypanosomiase ou "maladie du sommeil"). Par exemple le composé 1-(7-choro-4-quinoléinyl)-4-(3-diméthyl- aminopropyl)pipérazine s'est révélé actif vis-à-vis des infections expérimentales provoquées par le Trypanosoma cruzi chez la souris.
Le Trypanosoma cruzi est l'agent responsable de la maladie de Chagas en Amérique du Sud, une variété de Trypanosomiase américaine.
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Les pipérazines substituées décrites précédomment peuvent être distribuées sous formo d'ingré- dionts actifs dans les compositions contenant lesdits com- posés et un support comestible, Bien que la quantité do mé- dicament à administrer par jour dépende do nombreux facteurs tels que la taillo, le poids, l'âge, otc.. do l'homme ot de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'uno prise journa- libre de 1 mg à 500 mg par kilogramme do poids du corps donne de bons résultats. L'unité do dosago peut être sous la forme d'une unité unique par jour ou d'unités multiples par jour.
Dans le cas dos comprimés, ceux-ci peuvent être entaillée pous être utilisés sous la tonne d'unités frac- tionnaires uno ou plusieurs fois par jour.
Les compositions peuvent être distribuées sous la forme do capsules do gélatine à envoloppo molle ou dure. Dans les capsules on peut incorporer des diluants tels quo l'actose, amidon, oxyde do magnésium, stéarate do magnésium et analogue. Les capsules peuvent 8tre suffisam- ment grandes pour donner le dosage journalior désirable ou elles peuvent être plus petites et utilisées sous forme de dosos multiples par jour.
Les compositions peuvent être distri- buées sous forme de solutions ou do suspensions parenté- rales, Si des doses plus grandes en petite quantité sont désirables il peut être nécessaire dans certains cas d'em- ployer dos suspensions parentérales*
Les compositions peuvent avoir la forme de sirop ou de gouttes pédiatriques. Ces formulations con- tiennent habituellement un ou plusieurs agents suivants t agents de suspension, sels tampons, stabilisants, consor-
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valeurs, ct.c.
Les CXOMP1*8 suivants sont donnée pom'
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illustrer l'invention.
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Ex Pr,arrtion dg la 1w r onsnssuL'onaaidophén311-...(3-d.. mLh;lamitrQl,rr ino, Un léger excès de chlorure da benzènosulfonylo ast at;:3 une solution darus l'acétate dtéthyle ( 1 t Dil) du 1 . ( -r,minop'hdny j -- -d3anthylaminopropyl pip6razinc (6,6 g). Un prkc3.pit se forme imi6dîatement.
Lo mélange cet t3tâ pendant qu'on lao chauffe doucement -Au bain-mario pondant 2 heures. Le ti6laiige est refroidi, lao solide est recueilli et neutralisé par de lthydroxydri de sodium, Ln base libre résultants, la 1-(t..bnz8nesuüonamicaphényïj.-(3..dim6thyxaminnpropyi)pf.pfrazine est-pu.. rifiéo par rocristallisation dans Itéthanol; rendement 298 g (28e); point de fusion 1â2..153C, avec décomposition,
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EXEMPLE 2
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Préparation du dimaldate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-4- -( 2-naphtalnosulòn3mido ) phény.pipdrazino.
On suit le procédé général de l'exemple 1, un remplaçant le chlorure de bonzènesulfonyle par le
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chlorure de 2-naphtalèno sulfonyle. La base libre obtenue
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est convertie en sel dimalêite; rendement 2 g ( 11 ,?;Q) ; point de fusion 120-1230C avec décomposition.
EXETLE Préparation du dimaléate de 1-(3-dimàthylaminopropy))-µ- (.-mthanesulònamidonhén 1.) x érazine.
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On suit le procédé général de l'exemple 1 en remplaçant le chlorure de benzène sulfonyle par le
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chlorure de m6thr-4nesulfonyla. La base libre est transtomée en sel dimaléate; rondement 5,9 g (41%); point do fusion 148-150 C avec de composition,
EXEMPLE 4
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Préparation du dimaléato de1,4"dichlorobonnosUlfon gido)-Éényl f-Y-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine.
En employant le chlorure de 3,4-dichlorobenzènesulfonyle comme dans les exemples 1 à 3 précé- dents, on obtient 7,5 g (43%) du composé désiré; point de fusion 122-124 C, avec décomposition.
EXEMPLE 5
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Préparation du dimaléate de 1-r'4-(Z,5-dichlorobanzènesui.f onamidp j -phbnyl-4-(3 -dirnthylaminopropyl jpipérFixine. En employant le chlorure do 2,5-dichloro-
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benzènesulfonyle comme dans les exemples précédents 1 à 3 on obtient 7 g (40%) de composé désiré; point de fusion 146-147 C, avec décomposition.
EXEMPLE 6
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Préparation du dimaléate de 1-(3-diméthylam3.nopro 1 -4.- -( 2,3 ,4.-trichlozobenzènesulîonaauido jphénylpipbrazine.
L'application du chlorure de 23 t-tri chlorobenzèneaulfonyle comme dans les exemples 1 à 5 précé- dents donne le composé obtenu; rendement 9,3 g (50%), point de fusion 160-163 C, avec décomposition.
EXEMPLE 7
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Préparation du dimaléate do 1- -(2,3-dich¯lorobcngbneeulfon,-mido)ph6nyl-7-4-(3-diméthylanînopropyl)pipèrazine,
En employant le chlorure de 2,3-dichloro- benzènesulfonyle comme dans les exemples 1 à 6 précédents on obtient 7,2 g (40%) de composé désiré; point do fusion
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120 C avec décomposition.
EXEMPLE 8
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Préparation du dimaléate de 1-(3-diméthyla!ninopropyl)-4- -(2,J,-5,6-tétrachlorobenzèneaultonamido)phényl-7 pipéra- ZINE.
L'emploi du .chlorure de 2,3,5,6-tétrachlo-
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robenzénesu1ònyle comme dans les exemples 1 à 7 précédents donne un rendement de 4,2 g (19,3%) de composé désiré : point de fusion 173-174 C, avec décomposition.
EXEMPLE 9 Préparation du dimaléate de 1-(4-benzamidophényl)-4-(3-di-
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méthylamanopropyl)pipérazine.
Un mélange de 6,9 g de tétrachlorhydrate de 1 -(4-aminophényl)-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine, 8,5 g de bicarbonate de sodium, 2,5 ml de chlorure de ben- zoyle, 5 ml dteau et 500 ml d'acétone est chauffé au reflux pendant 18 heures. Les -sels minéraux sont séparés par¯filtration, et le solvant est chauffé sous vide, laissant la base libre sous la forme d'un solide. Ce dernier est converti en sel dimaléate; rendement 5,1 g (50%); point de fusion 182-183 C, avec décomposition.
EXEMPLE 10
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Prépnration du dichlorhydrate de 1-(4-dichloroacµtamijophényl)-4-(3-diméthylaminopropyl)pipérazine.
Une solution de 6,6 g de 1-(4-aminophényl) t..(3 diméthy.tm.nopropy.)pipérazinp dans 100 ml d'acétate d'éthyle est traitée par une solution de 11 g de chlorure de dichloroacétyle dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite chauffé doucement pendant 2 heures, refroidi et traité par 4,8 ml d'une solution 5,75 N d'acide chlorhy-
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dricue dino l'alpha-propanol. Le aol dichlorhydrnte résultan% est roouo11U ut rocriataUia6 dnne du I14thanolJ ron- doeaont 6 6 (54Í); poins do fusion 250--252-0 avoo d4compo sition.
EXEMPLE 11
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Préparation du diclüorhydrat\\ da i..-dirabthyit 3no o j.. oroac6tRmidoph6ny\)pip6rAzinc..
La pr6parr.tion do co aompooé eet condu1t ; C0!rW10 A ltv#lpla 10. 10 chloNre de trich1oPoõ'tyle 'tant emploJ4.. Le rùmivrent est do 4,5 s ()7); point du fusion 278 C, avec décomposition.
EXEMPLE 12
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Préparation du dichlorh drntc do 1-(4-ohloroacôbamidogjf QQ- 4-I3 -di.md hyltu:inoaropyl ) niprnzino.
La synth se du campos' ci-doaous cet ot . fGctuêe comme à 1'oxomplo la, la chlorure do chloroaa6tylo étant employé. Lu rendaient nat do 4, g (41j) point de fusion 245 c avec décomposition,
EXEMPLE 13
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Préparation dû dimaléato de 1-(lf..carbbthoxyaminahbnl-4 J, -diméthylroninopropyl #!E±razino.
La préparation de ce composa oat conduite
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essentiellement comme à l'exemple 10, le chlorofonniate d' éthyle étant employé. Le dichlorhydrate résultant cet converti en base libre puis én diaaléate; rendement 4,2 g (30); point de fusion 167 C, avec décomposition.
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EXEMPLE 14
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f}'Gpnrnt'\}m !lu diI.mlô:1t.o d.e 1-tlnni.!loR.r,0 ,(i+-lauj,anidophényl)pip41,nzino.
La préparattion de ce compos4 cet condui-
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te comma dans les ùxcmplus 10 et 1), le chlorure do lauroyle étant omployé. Le rendement un dîmalèato cet de 6,2 g (3z$) ; point du fusion 156.,..157,5 0, avec décompo. . sition,