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ftCompoa6s de pi.puridiae et lur préparation*
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Le prè3enue invention a pour objet de nouveaux com- pOB :.8 do pipéridiae Qui se distinguant, en particulier, par des l"ropri/ttia physiologiques favorables et qui peuvent être utili- szes oouae bl,cd.rues. En outre, elle comprend un procédé de fa- j bricat10n de ces substances et .les préparations pharmaceutiques ) nnti-tutH11vea qui contiennent ces CO;1POS(S do pipéridine comme substances activoîît
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Les composta de pip6ridin dont il s'omit sont ceux qui répondent à lu formule i.;t'.n{.ro.le et leurs sels.
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DtI!UJ OtJt Ut.: l' l',U1Q R dGù1enu un faits 6.' 111d.l'oot.1'bu- t'le \)I1\.;(mnnt une ou plusieurs 11oiucnI'J 40 <toles et jusque 10 utOlU3 le Cvrliynaj t It un Cl'OUPt: olcoyle contentât jusque 4 ato* 'Wc-s de carbone- et li un sroup( hj droxy ou &looxy contenant jus- i.u'à 4 fJ.'tÓ...t, 4.\: cIJr1Jotlo.
.10 t:raca.' J- iji-nt l'objet de l'invention consiste à faire réìr une aaine w wtjan:nû 11 formule générale
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dbIlS laquelle R1 et R ont le!; aiunificationa mntionne[; ci-.dessusy avec un acide vl''box,..lique répondant à la !urulo 114.rCOH dzr's laquelle Ruz la r.,;nt'i.catirn aionclonnée ci-dessus ou avec un dérivé réactif d'un 4a1 , o,aa et, le cn3 6c1l6a...'1t t l transfo%'- r-er en gel le compost' ain*3i chter'U à l'aide d'un acide minéral ou o1't:\l.ni,!uo toléré pur 1. or:::ni;;uae.
Coomu dérivés rctifu des acides carboxyllqu sf on J.:1entio!1..'er:;tt {,or exemple, lea zlow;'nure: correspondants, plus partiCTïHàr-ent les c'llç"ure$ et bromures, en outre les 6nhYàr.t....1 des, les esters t les c,de3. Les sciées carboxyliques on lues- tion .uvent contenir, dune 1(. molécule, une o1.tplusieurs liaisons
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doubles, ces dernières pouvant aussi figurer dans un cycle aro- u4etl,ue, Cn p<.ut. utiliser, par exemple, les acides dimethyl- acrylique, crotonique, çwmthy..artoni.que, ,p-diméthyl-'oroto- j nique, P-chloro-isocrotonique, 0-6thyl-crotonique, a- étûyl-j3->mê¯ tly.>-crcton.,ue, corbioue, cinnasaique et benzoïque, et leurs produits de substitution, corme par exemple, les acides 68lioyT' lique et ue:tylw:,l.i.cr..ua, des acides benzoïques portant, comme u;
l<< r r ut-OMa.) s1'bl ou des gî'cup9a) Mino, nleoyle ou flcoxy tSf)I7.fl:1f1.T1 ",iki3t 1 1.1't ; atomes de arbotie aifiâl que jouta u.'ri.3 rli c. des soidea naphtotquon ou diyh6 nyl.c. rboxyl3t,iuc:a en particulier des acides oarboxyliques non et tutên en. c-tp ot contenant 4 li 5 atouios due carbone oo=.e par ti v..,.e, i c;;,<la a ryli que ainui que l'acide beuaoïquat Pour lu r,aat.oz avec les acides carboxyliques, on
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'
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peut utiliser, por ex mpie, la 't mthy'i.. atuiriomthy. r4Y.a,m ou p-m '.thoicy ïi!u'nyl) pip'4ilLdine, la l-'in6thyl-4-a!aino"me't:hyl<'4<(om ou p-6thoxy -p}iértyl)-pipéridine, la l.mthyl4 auinawmôthyl, -a. , m-ou propoxy- ou i soi, -pip6ridine la 1*méthyl-4* aanoi.Gt!yl,-4.0., an. ou p n.-butO3 y, seàundo-butoxy ou isobutyl- ph<?yl)-i'L;.''-rLdinet Au lieu d'un croupe e6f-hyli(,,ue en position il il peut 1' ;
.ir d'un ('roupo éthylique, n-propylique, igopropyli.cue n-bii U.ti i ,tt ei3eciin(lo-butylique ou iaobutylique. Il est avantacouat d'utiliser la ')-t.tUyl'-4-{uninom'.''thyl-4(m-*Mthoxy'-phyl)-pipe*. b ridine.
Four ri'.jliser le procédé objet de l'invention, on acyle une 3c:s uu:inus cit'Qu a,,itc un des acides carboxyliques nien. tiennes ou un de ses d,'viv6s particulièrement réactifs Il est avantageux d'utiliser, cotiune substances de dpart des halog6nu- roc décider, ovrboVl'4.lues, en particulier des chlorures ou bro" Il. e3U frvorible de faire r'-air des halos-'-nures d'uoi- bzz de ivec lus 'inca vaa f'rf:.l7i2'Fi.llrPtil de 0 à ")<..0', de préférence
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de 0 à 300. On fait réagir les acides d'acides à uno température de 0 z 300. La réaction d'acides libres et d'esters d'acide se fait entre 60 et 4GOO, celle des esters de préférence à une tem- pérature de 150 à 200 .
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La réaction peut être conduite avec ou sans l'usage de solvants. Comme solvants, on peut utiliser, par exemple, les
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thcrs ,1i(t!1yli lues '2i inoi>ropyliquefl et di 'out;yliue8, la tkam ny(1rgf\nnfJ fiL lu Hox'\tlet nln(1). fAUt, den ozones liquidas coti4ilie, par exemple, 1' -ce-tone et li, den hydl.OOo1"- but'(;O co, iel pr exemple, l'thoi* de pétrole, le benzine, le to- luène ût le zyline, le Jira6thyl f oricaxilde , l't..l.ct;tate d'6tbyJ.o ou 1/notonitrilOt L1 unïa& w.\loe;6nhydriquo libéré lors de la réaction dès-Mines et den d'ticide eut fixé dans le ù161au;, rôoc.c1onnel. le -rou''e aminé tertaîres Lorsqu'on utilire un soldant d.:Jo:. lequel le sel qui a1 &r,t l'orné est insoluble ou peu solublo, on obtient: t;
d'nl:3 beaucoup de cas, oomce produit de réao- tion, l'1wloc(.nhydrte crintallis6 de l'amide basique oorrespon- at,nte Si besoin entt les produite faisant l'objet de l'invention lJ(;Uv<m1; être selon les méthodes usuelles par exemple .POP l'cori::: t('11iut j 011 ou transformation en la buse libre et addi- tion ùubsuente d'un acide approprie.
.Pour fixer l'acide hilognhydrique form6 lors do la r/!Htion, on peut uuani utiliser une autre aminé, en particulier une éJfdne tertiaire copine, par exemple, la trim4thyleminet la trithylcjoiine, la lii.iethyl-enilino ou la pyridine. Le cas éché- ante cette satine peut servir airoul tanément da solvant., En outre, on peut utiliser co.:;;..(:
a:ent fixant l'acide halogénhydrique un. excia 'du lancine ise en réaction ou un hydroxyde ou carbonate al- e '11n ou :)lcalino"terraux, Rnfin, la réaction peut être réalisée eum5i en üU1J;l{':;fJion aqueuse en présence d'ogenta alcalins ou :tlcc"ino...tet'''oux. ces cas, les produits do réaction sont obtenus nous fore d ,-s bases libres al..peuvont être transformes,
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le cas 6ch/jÙitv en leu uols correspondant pur traitemont av;eo des eoideo or unique s ou H.inroux 1)1.lyui 010 Ei que ,lent to.r6. " Le nouveaux composés sont des substances intrew santeia pour 1:: lia sont bien tolérés et montrent
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des pyorit<Ss phuraûcolosiquos fcvor&bles't iSn paptioulier, il.8 sont utililiblt-L3 co.l.:no cédrt3.,n de la toux. rtt.,u:
il ressort du brevet Dllemand 119 '1.1t.34 en j dota du 29 juillet 1959t on connaît déjà des amides oasiques d'acides carboxvliquea qui sont des composés à chaîne ouverte Mie toques aux composas définis ci-des ;us. Il est surprenant qu'"' l'action phynioloji'iuo des nouvelles substances soit différente de celle des ,,ubstbnces connues.
Ainsi, parjexemple , le chlore7- drat-e du "-(m-.L.'t;io:y-r::n'nyl.(('dü;nt3y7 exaino.-thyl-butyJ.amide de l'acide 3-.=thy.-crotnn.tuo (composé connu répondant à la for- mule A) montre ua forte action onalgésiquo mais est pratiquement d'action <3'd\tive de lu taux; au contraire, les composes considé- ras ici, )tir t,A&plc/'.-: cnlornydrato de l-m6thyl-4-.(p-méthyl-cro- tonylido- 'tl)-'4-(m-.'tt.oxy-p;nyl)-pipridine (formule B) et le CIS,CZ1'iyt.,'Ftï: du la '1..;,:tz,yl,.P.F276t0yl.t3ztt.dt J'b.Itt. , tC:07C'J"'ît't7,'}'';.1 'rldine (fortf-ule 0)
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ne montrent pratiquement pas d'effet analgésique mais exercent
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un fort c': et; s<*dLtjLf de la toux Les tableaux 1 et II indiquent ces effets nt, comparaison, les effets connus de la codéine nui conatifeuo un u-U-yant;
# nitlc'ciquf n .!.*i.'.t itaipa qu'un sédatif de 1 to u It Effet chez la soupis selon le catho- de Je ,ol, ,C-rde et Goodell J.0 clin* lr4vecto,22 (-Ic,40) 6597
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! Composé j -'ose :: Lie Effet par voie soua-cutynée Ki3t>lt,ai<iue 1 ......,.,...,....,., * , .,¯., , -,,., , ,. #. , ,..., r -#-, i- -, .irn.iur.-- y # r #-! -in- >iini nui-.ii . ii.tii . - # 'inni
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<tb> Codéine <SEP> 20 <SEP> fort
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<tb> A <SEP> 20 <SEP> : <SEP> "
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<tb> B <SEP> 50 <SEP> nul
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<tb> C <SEP> 50 <SEP> "
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Il* Pouvoir sédatif de la toux caez le chat selon la
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i.4tliodu du ita onjc ,...::aur.j'n..;Oh..1t1l!ber',r,M Aron..II.)(1't t'ahd* rhlr;Lnkol. i:!2.
C1,.:) ''6-7
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,#.# ..,.,..,-,-#!,..,##.,. ,,.l..,,....¯-,,,l - ## #,#.,.#,.. ,.., ., 1..,, .,,..l.i..,,i ##, .i,... ,,,, . # riiiuiiiiii n "0" ""O Dose en mil UsraJlli.es/kilogl'am.a1e Effet sédatif! r:ïX" voie 4.ILi Fx V"e'.t1 u8 .-,,,,,.,,,.,,,,,-,,,,,,.,,,,,,,,.,,,.,,,-, d nul 13 C,7 fort I c, 0,7 fort fi (m8.lJo force) 0')d 'inè 1,0 fort ,mmmlmmlMmmmmmlmmmmmmmiimim ,,T,.Ln.MTj.ji.,L..-... mlTIfj force) 1
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Cec résultats d'essais pharmaoologiquea montrent que lea nouveaux ext-racnt un effet: sédatif de la toux même
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s'ils août donnés à une moindre dose que la codéine. Contraire-
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:\i; ù des ,le structure similaire et à la codéine, les
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nozve:wux ^o.:;;)r3'=, ne rromiiaent pas d'effet analgésique si on les
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;i,,ix douas indiues.
Pour les béchiques, l'absence dl ef - fret n;,.isf:.ïsazo aû.: un ivrntu(,-e, en particulier, car les subs- tfîvïea r.,, oo.4mc: la craci ¯ iie, i5ont, à Iff fois rin,ilgêaîques et an- tltu.;--,;ivue crat,rr,e:cl lu dn.,er d'une toxicomanie. un , u,U utilider les nouveaux coupos 3 tels quels ou jou:! fo-c,o <h} leurs sels.
Ilour la formation de sels on peut utiliser cL4:; :ci cs t,rrzhdriçues comme, par exemple) les aoi- des cnloriiydrique ob brrratzl'r.r;us, l'acide sulfurique, l'acide a:cspi,axi=me . l''ct,k ftidoul'niue; comme acides organiques on ;>.ut utilii-icr, pcr les acides fortai(lue, acétique, ma-li Ionique, tsticCirai,;ue lectifiue, ..,r1.41ue, p-a:nina salioyo..cue eut :..r (i at .é.4 e ' Î E..' ,zat '
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on j'cut; produire dus ;'l'Gt.ài:a.'.OI1E3 pharmaceutiques ori .14p,lil;t7.S:G icu C4lta;JO:i 13 "3Ti:'I,LÎUI''i3 ;!'u't34 des V, - 1 i ul ail Ox;l.Il3.tlit,1! ou jiinaux, so.3..c i ou liquides, qui sont tolérés par l'orgMiB-J iiiC1! :s(,+i,4 i:i:tA7d.;A i>n ; i a..ilSr' 7rt<' et n , réHt':'.ent rcs bvec las ooM- j ?OH'3, ,y;.ct e::e;.1 , l'eau, la le lactose, l'aaidon, le .,'s.,,.
M'- 7,f,q,xx , 1" taie, u8 hnilta v-'la, i'uleool b<;t.'li, ro,..)) d'.a .jl/lcoyUn-.lyols et. 9.a am.
Icn ' roi* t. n # 'uvusi.li.uejr, s7tt' exoinpiQt r 1'lfiS ou 13nlla tlC0t3âûaftl de Nouill nus, J' \n...!iftj ou Uc Kb'ilisaurs, sous de bo1u *!{ {i-aayf 'u: ...on -., o<- *JL.u*î*ef dr/'cst cepaulus ou auppoaite'i.- rest
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;}o.-.(; c.oC' unitaire, on utilisera en ,*/n 'rai 5 à 5tJ jai.y..ln.i..4e¯ M:-w..x.a.f.7 jjcc a.::,2.s ;tu suivent illustrent 1'invention ûbÎ,' tcntc-foie v; li ite< If ort'.'e.
,..t :,,; *1 r:lS.a'1,'kiW',..iW.i úe t""iis'ûtlIl."'"1'" IJt$!âiU,'.7.FiLIyCCi-Ii.s'rt:y,l, ''ti- (m...thO.y..p.' ;.1;yl )"';,i!J" ridino. u) à unI) solution de 't4 t;r:zne>J de chlorure de ben- zoyic dam: 5<';v cas ;lE; benzène on ajoute Icntoitient et tout en a.'ant 0 3p , une solution de 25,4 grammes de 1-môthyl-4- c)..i.no;.. th;:r1-4(r.l-zn6tn.oX'.{-1:hény1)-;pipf:ridine (point d1 Sbullifcion r-n4; nous un'; pression d 0,'J 1.Jl.1 ae mercure) ds '100 milli- .i.:r; .'.; b4n;'.re. On poursuit 111.J:it;etion du mélange r±1ctionnel ;fa,,,w;:xiû j0 sa5.zza,:: In o:or{l le ).1[' v Inf! cr1ntrÜ"lin 'lui nIent formé on le ::;;,:CÜt: '.::t ou 1 x'f:crif..:tD.lli3o ut-un du nrhanol un joutant ,je ,'rrmr.
On obtient: 30, ;rr.....: de chlrnrhylr.t;e de 'i-m6thyl- 4-bQnxoylido-'tyl"4-(m'hoxy-j.' tl ny1 -Z>.; ridne qui fprMO ?voir ''u'*! s'ch4 è. 1:0 OO\U1 une j-rosuion de .-0 sua de Mercure fond A 'I/.'-" ./';0.. b) On obtient; lu ..e composé si, au liu de clo- yux'9 'la 1H;r.zo:lü, on utilise en que ntlt4 équivalente de l'onhy- f?ri'. b':mo! 11.10 ; cl l'on alu'<; le 01o!1te rt aaionnol pen- tiîat '1 . .clt'f ..,. l' 81>ul itiont Pour ,rftlF;irJraBx' le composa en chlo- rhydrate on Ca,.f: P 1(; t': l n .,11 rt'.C'tï.On1'IG'. avec une solution ü,.u:,tf d'hydroxydo de nodium !3V t t 'lrba l'avoir séchée au moyen.
.a cU1':Jonr;te de Jott:!7r;1ul' anhydre, on n utro.1iae la r.ouoho ben-' .ri4nl':uo ou f.i0;/!:Wa Ü' êcidfJ i..a'l':C1. ttiti c) On obtient le si*us coiupoa' en chauffent 25 r.r&:.j.m1 4 s b;.z,,t.(;a cli. ,,I.t".Y1Ct <.;.1+ '#t"J(*ea de 'lr,cxiy.wt.w,riozuGf;lyl 4 ,u....t.o:j'.'nyl)"x.1ip'ridine a!< 0 e;l'ill.U1e de tit:r''ly.t3.' de so. dium ù:.:nr une t-t.-os nùro d'azote ,$il(lLii1' .J heures à ')ec"<00'$ 0j= !'(;11"o;1,(1 Icjroduit î1- ctior.nel (l'1nc v'r l'1EJopI'oj):u\ol ohaud, on 11 c';i1'1c u ..ofR :: d'uduc atr2u ^rxydri:ut isoproopHno11r!ue et on m1(;. :cnce 8;!?-'.c #4.ûrat.lan..ipr plusieurs rcoriatnlli.Jb.t1011c
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on obtient ; vr;unaco de composa qui fond à 14.0 ;6 . d) Un obtient le même composa en ajoutant à une % solubion dû 3,7 <lu 'fJC.;:zeiüs dans 50 cm 3 tout en refroidis. itmt;
'Vûg < o 1?. .,rlcoe une solution do 5t5 gru-aimes de '. m='hy.-'ccc..uojn'hyl (rn.r,tc'athoy.p;ny7,} pïpfidinâ dna 75 OM3 d'étbor ou eu le ufsrnrr8 pondant quelques ou 1.1.; l'abri do Lilipi(iit 6. On délaie le )H6langô rationnel h plusiouf>3 r. :-rl0< avec de la solution de carbonate de :30ilium diluée. Avec : 7.';.cicic cnlorhydriquo rutre.raoliqus on acidifie 1,-, solution w'=:4tccr :;'.cuv uu moytin de ;:u.c.te de sodium et on re-, ori.st.l.i,tv * :;1. i.rf.5i obtenu dans da l.ira=ronol.
On obtient: n tb groiftiut; ,c: cjlorhydpcte fondant à '!94-156". e) Cn obtient 1,, n;:) coNpos6 en Nr.u1$iiant 2314 dt- 1¯méthyl¯4-ti;aino:r.4tîÉ>yl¯4# (m¯méth.oxy-phényl)-plpéridi- ne dsns 2(,0 en-/ de solution d'hydroxyde de sodium par agitation ' vitïoureuue CM en .'-tjoutnt lentttxavnfc 15 grammes de CILIorure de #henzoylo, tout '-#:# à la glaçât On reprend le -pro- duit reci'n?.t:l dans de l'cther et on le convertit de la manière] décrite plus '.aut en chlorhydrate qui fond à 194- 196". 1:PM 2: chlorhydrate de i-néthyl-4-(P-jûéthyl-crotonyl"-a ido- ; r.3 tny. } 4-(r-u.'t!=axy-pl.:ny 1}-ïri,jhr,c;.ine.
Do 1 .-.nir indiquée dans l'exemple 1 a) on fait rc,,.r 'i'i,9 .i"'(ï,ii%ilf.'â e chlorure d'acide p-méthyl-crotonique et <-3)4 ;r.:".rt.3 He ''tyl'-4-f'jnino-athyl-4-(m-méthoxy-phDyl)-pi*- péridlne. vn obtient 2ct5 ;r.^ae:r de chlorhydrate de '1-mêthyl-- .thylcrctonyl nya.do--s:'thyl).-44-(w-méthoxy. ahnyl))-pipdridine qui, :%i-rd3 tvoir recristc;.113.c dûns de l'acétone, fond à MM-.-.tM.' Jhloî'hydrpt -!e i-a'thyl -4-beni*oylaiiiiddEttéth7l 4* (io* hydroxy-1 h''nyl)-;ii;
'5i*idine Ln dissout 8,3 crwames de dibromhydrate de *)"méthyl- 4-:..inos''t:'iyl'-''<-'(u"fty'!roxy-phnyl)-pip6pidine (préparé à partir
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par
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réaction avec ce l'aciue bromhydrique à ruz à une température- de ''0) ùans CM3 dlethrnol sbaoluj à la solution on ajoute 20, G2u fie .solution de 1âethylFtti de sodium mthaaolique &jf5 fois normale eu on k;ra..oe la solution, On reprend la base libre ainsi obtenue duns du 'benzène, on la sépara du bromuya çtosod4ui et on 1. fft.it ra,ir oveo 3 gammée de chlorure de bontoyle.
On agite le'lngo rr:e.ot;.onne. pendant 1 heure it 4+0-60è Oa Ob'- tiunt 2 iî"'111320 de chlorhydrate de '<-'E)éthyl*-4-.benzoyl&mide''-m't!hyl -4-(ui-hydrory-pi''nyl)-pipf'ridin0 qui après uvoii* été rpcrtï. lise âr*:: u I<.n3e 1.o r,tnaraà sß d's'tlter; l'oud 4 257-260* XEMnE,¯4; Chlornyûrfite de 'i-tothyl-#Cp-étuoxy-benzoyl&aido- thyl)<#(&-''thoxy-ph('nyl)-pip'''Pidine.
' Â ime solution, cbaafféo à l'Abullition, de 2544 gx mes de tu't:,.,;,i..-.a:i.rao-m thyl-4-(-mâthoxy-.hnyl)-'piii.x dans 00 CM3 de benzène ou ajoute lentement et en agltsxtt une solution de 1815 t1"3 de chlorure de p-6thoxy-benzoyl9 dan 100 OM3 de rCxzène Après refroidissement, on essore la produit raCt,o.,xel,, on le lave avec oc l'6ther et on 1< recristallise da-ns 'le 11,th-,nol. On obtient 15,8 crosmes d9 clilorhydrate de 't.-:!thyl-4-(p-''tho:r.-y-.bnzoylaiidoa.tnyl)-4-m.-mthocy-ph.ryl) pip/ridine d'un point de fusion de 237-239.
EXLl'L 5: t - :. tiyl-4-(2-chloro.-6.,tlyl-bonoyl idaui6thyl',.-- (a'-Rthe'xy-ph'yl)-ip-'ridine.
A uno solution de '1899 a:):e6 de chloruro"44 $# ci.loro6ah.yl-be^zayle dlne 300 cm' d'éther oa ajoute $Oatto à goutte, et tout tri at;it7t, ,4 .;,u;es de 1''.t!!thyl<-4-'&t&ino" i'.iViiß.4w"'',yli"WL:if:âÎfA' y4ß.,9S:.YdrlJ.S..Îi . 4Î,J:â..4Lh.f1 qllGv jusqà#&U point 4'P.'bullition du sol Vf ht On isolé 14 produit réez ëctiannël 6t l6 uruelle, On obtient 5,5 gromet de 'toggd thyx-2chloro-ët?yl.bcnzoylaaidtnSxtyl)c.<(a*É thoy.p;x nyl)-piridine d'un point de fusion de 'tw't;4 (duo m mdlanre
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Ci.i 1' f.',iï,', / "t ;!.., '; \ } ) 1 >"" 1 R :r:; .,:r - Br \l r U : 4 "- 1 ; -'" ,': Id 1 'Y':' r.' .er.S ,' La présente invention comp.11d terri#., . ##t ' #& J ,-.. -"'<', 1 ) Un procédé de préparation ,4t li'14 4" lp' ridine répondant à 1<.: formule s.n6ro.J.e ' 1 1..
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(duos laquelle R désigne un reste d'hydrocarbure ;ont.8J'1 'une ou plusieurs Usinons doubles et jusqu'à 10 atom e de carona t, un groupe alcoyle contenant jusqu'à 4 atome. d ,cabo'1e et ]' un groupe hydroxy ou alcoxy contenant jusqu'à 4 atoaaa de cal,,"
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bone) et de leurs sels, procédé qui consiste à faire réagir une,: amine répondant à la formule générale
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.