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Liavaaioa a t..té 1 dont -(tetiaire-..inoa1kyl) 1 6anwâdAss subsr" leurs sels et leurs aMo.d,U8 ctUat0roe 1 itatrue et à la rfrrt3artn de ces <tiff<5p<Mtte! elamsses de eub.
<ttance<t, Les baozamidew objet de l'invention ont la forutule
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' général* 8 Co )IH v m .1 Ri COMHWW .. OA y
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<fh - A cet soit l'hydrogène, iait un radical alkyl t que 8 È 3#, C2"Sit '-3"7# tao C3u74 nCqH2qtlll tac Cquaq+ 18 ou un radical 3kylèn tel CH m # Câi2 -* CH m CR, ou lui radical
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de la fonte
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xo T a>; sont soit l'hydrogène oit un halogène tel que s Cl.
Br, P, soit un radical alcoxy tel que # OCH,, OC2 58 OC3H7$ 0 lao C3H" 0n (OqHZqtl)' 0 iao (CqH2qtl)' soit
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soit un groupement amino, ûC)oyl811ino ou MylafinOt soit un groupement 801'1 de bas poids aoléeulaira tel que COCH3l coc205# eta..., soit un radical weMapto SR70Ù eet tm radical de faible poids moléculaire tel que 1 (il C2"S etc... soit un radical suif aaido
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où *8 et R9 sont soit l'hydrogène ou des radicaux alkyl 4è faible poids moléculaire Par exemple CU3# Cxüetcs" et R 9 peuvent être semblables ou différent*, soit un radical (Ual)3 où Haï - Cl, Or,# IM
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- W est un radical alkylène ayant de préférence 1 4a ; 2 à 4 atones de carbone, par exemple 8 # 2 i 32NCN .. Cf! ZQ f Cii3 j.
C JI 2CH(C13) CR2 je 911 R2$ R3p R4 If RS# R6 sont des radicaux 1 alkyl identique ou différents de faible poids molécujairef te pr4ft
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férence da 1 à 6 atomes de carbone,
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- les groupements
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peuvent femtCr un noyait hétéroeyclique à 5 ou 4 ha1.ro", ,.. que .orphoin11 -, pip3.ity3iei pyrrplidinylfs , p;1"..rfo' .
M"aloYl-ip.J"lIsyle, 1f-.lcoyl-Rul'c:.n:r11pl.pé..aqJ, if4d..O;Y" Les composé* de l'invention pos8èdet'd,!ié8.. tes propriétés pha4t< colojL<!ue< et. peuvent ft.... til. s emxe neuroleptiques, psycholeptiques" a:i.éliques !ipe' ts |b<4i* naupathiquc8 (dans le wal de i !c,le gaz des tratrspor' t.ranquilli8anta analgésiques, ntiCQnyu18iTant., ttbpil# tant., antihistarainiquea, antiprurigineux, antitu$si'i H invention cq.p...en égale8 tn le sels des anidss 1 J basiques décrits plus haut ce sont Jes sels d'addittjtm pht.. méat * -f aacèfltiquel acceptables d'acides non toxiques et! les pels d'amaoniun quaternaire*.
Les sels dladdltian avec un acide sont obtenus en rainant réagir les tlenzaa4es basiques avec un .9c tel qu
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l'aëide chlorhydrique, l'acide browhrdriique 1< acide iodhydricet
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'
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l'acide phosphorique, Hafcide suif uri que, lucide citrique . S
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l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide acétique, l'acide
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éthane sulfonique ou des acides tels que l'acide diphnylaaéti.. que qui donnent des sels très peu solubles dans l'eau permettant une absorption lente du exposé dans l'organisme et par suite la préparation de formes retard du médicament ordonné.
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Le.* sels d'aaaoniua quaternaires sont obtenus en ga. sant réagir sur les benzamidea tertiaires à l'état de base un .Agent alcoylant aliphatique ou aromatique tel que le chlorure de méthyle la bromure de méthyl e, l'iodure de méthyles le
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sulfate diméthylique, le benzène sulfoibate de méthyle# le p-toluène aulfonate de .éthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, le chlorure de benzyle etc***
Les benzamides de la présente invention sont facile
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ment préparés à partir des acides o-'alcpxy''benxoff)Ues mono di-
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ttu trisubstitués coume l'indique la série de réactions suivantes
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Ainai dans le premier atudeq 11 acide o-alcoxy bonze- ique Mono 4-,
ou erisaboitué est transformé en chlorure d'acide correspondant Par traitement avec un agents halogénant approprié tel que le nhlorurn de iqn11e. Dans un deuxième stade,, on fait réagir le chlorure dtoalaxy benzoye mono di-on trisubstitué obtenu avec pne diamine aymtpiq'Aeetent disubstituée
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1tAD. un milieu réactionnel tel que le chlorhydrate du benzamide
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basique obtenu soit P,6cupérable b l'état par par fîitration ou essorage, Dans ces conditioner l'acide h:,ürÏrdr3;
wotéé **!;# coups de 1 1 neutralise la 'nctit=adinotiâ.r iarr 1 benzawide 4de CoaaeHr solvant* indifférent on utilise pour . de telles réactions, 1 acétone, la u6thyldth;rl*aétone .e bentè g le toluène ou .ét,her, La réaction se fait i haMC température j mrte <te<pt'atu-' re comprise entre 0 et 5* dosj'dexcolienteyr,amtata, tes exemples suivants illustrent' l'invention sans m pour cela7fiiiiter- en aucune façon, , BXO4PLB . f H¯(2¯diéthyl!hMinoéthyl)¯2 méthoJcy 3*cliloro-iiibnggsmtde o ff(0,193t ol) d'acide 2- étho|y-3-chlorobe toIi5tte sont introduits en plusieurs foie dans 46 ((3{!$ toi çe cl,r rure de thionyle.
Le mélange réactionnel est chatt4tè,4 a !f bain-otarie. .excè de chlor4i''ef 'e thiony:ll est cdian4 eua vide. te chlorure de 2-.rntho' .. -chiartoii 1 obt*nu (40 - [# est dissous dans 40 ce de Héthyethylctoné puis vers' 'goutte à goutte dans 22 g (0$19 mol) de XjN-diéth*14thyli4* d aarin*r préalablement dissous dans tOO ce de #éthyjUthylcétone.jeti le mél*nze réactionnel mlinteun entre 0 et SS tue chlorhydrate de, S-(2-diéthylaBinoéthylJ -2-méthox5' 3 chloro4benzai ide formé
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précipite, on le laisse reposer une nuit, essore, lave avec
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2 fois 40 ce de aéthyléthylcétooe. C'est un corps blanc PP 'i3%'i obtenu avec tan rendement de 8i,f, 1 Dea même manière peuvent être préparés le* M(te'tw tiaire'a'ainolkyl) 2-B!éthoxy-3-chlorobenzaaide.
,/ gXBMPB II M- a-'diéthy'minothyl -'éthoxy''4''fl uorcttenzactide 89 (,,5= mol) d'acide 2- thoxy-4-fluoroben )î!<fie sont ajoutés par petites portion* ds 144 e tloC4 mol) de
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chlorure de thionyle. Lorsque tout l'acide est dissous, on chauffe 2 h la solution au bain-marié. L'excès de chlorure
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de thionyle est distillé sous vide.
Le chlorure de 2waét.oxyr
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..luarôL4azoyl cristallise (Si gaz Rt 83%) on le dissout, 489 f 120 ce de éthrl6thxl,aétone. et le verse goutte à goutte dae 55 c (<475 mol) de N X-diéthyl6thylene diamine dissous
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dada 200 ce de aséthy7.dthylcëtottss le mélange réactionnel étuat maintenu entre 0 et 5119 j Le chlorhydrate de NAi-di.thyl;,minoéthylj2-z:éEhox -luorttbentau3,da précipite, On le laisse reposer 24 heures, on filtre,, le précipite, le lave & la onéthyléthylaéton. On obtient un,produit blanc PF 161 (Rt ga;).
ÉXIPI1: ire N<iethylaMinothyl)2-4i'aéthoxy-benxacïide .#'# 55g (03 '1 décide 2<-4-diaéthoxybenzo±que sont versés dans 54 g(0,45 mol) de chlorure de thionyle et $0 ce de benzène. Le mélange est chauffé au bain-Marie jusqu'à dissolu* tion totale de l'acide. On fait ensuite bouillir le mélange Ith b reflux. On distille ensuite le benzène et le chlorure de thionyle en excès, Le chlorure de 4-diaéthoxybenzoyle
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obtenu est dissous daag 60 oc d'acétone et versé goutte à goutte dans z fl3 mol) ie NN.diéthyhthyl,sne diamine dissous dans : 170 ce d'ocetone. L'opération se fait en tre 0 et 50. On joute 700 en dieatt et de l'ammoniaque à 20 % pour précipiter la base.
On extrait cette base avec 4c ce de chlorure de méthylène* On chasse le chlorure da hy.ène Bous vide. Le résidu est repris par 250 ce dsl.ca ajoute * cette solution 22 diacide priosptr 5n dissous au préalable dans 100 co d'alcool àU'O# La phosphate de ht-( 2-di6thylarxinodtlyi ..,. ' diné" esamide précipite, on l'essore, le lave avec 100 ce d'alcool à 95* et le recristallise dans l'alcool méthyliqtloj, cn1 ÀË#40nt un corps blanc PP 18200 EXEMPLE TV "Nw 2-dithylaa'inothyl )# -méthoxy# 5# f luorobenztiide 74 9 (0,4.
MoH d'acide 2'*atthoxy"S"fluor beazOtt sont dissous à froid dans 80 g de chlorure de thiontloo ! chlorure de 2'aéthoxy#5<'flnoro-)tfenoyle cristallise imwédi*te# ment* On chasse llexbe do chiaruft de thienyl* eu* fM$< Les 78 g de chlorure d'acide obtenus sent dissout
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f
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dans 90 ce de néthyl4thylcéton et verses goutta à goutte en maintenant la température entra 0 et 511 daim 48 g (4& Mol) de I!,ll..di..lthylét'hyhènediarni.ne. te chlorhydrate de N2di,th1 #a?ninoéthyl-2'4 éthQxy-5-fiuorobiBiiiBflmid précipite, o ,stsor,ei le |.ave sur filtre la wéthyléthyloétonet On obtient 113 (Rt 90wj de produit fondant à 1b'19bZ.
XBMPLE N :2diétl . niao vl -mthox .... inobenxrnfde A 6%g deN-diéthrléthyi8r:a diamine en solution daas S$0 ce de méthyl éthyl cétone on ajoute lentement et .fous agit tics 126 g de chlorure de x-néthoxy 5-ttitrfibenxoyle dissous dans 250 ce de méthyléhyl cétone. La température étant waintemie au cours de la réaction au dessous de Bec* Le chlorhydrate de boh.tamide nitré obtenu précipite, on ltessot*Ct le lave deux ;! fdis avec 60 ce de méthyléthyl bétons. Oh obtient 118 IFde profit (Rt 92 %) fondant à 19t*, 1
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Le chlorhydrate est transformé- en base par précipi- tation avec un léger excès d'ammoniaque* La base précipitée
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est essorée (F tQB'49'j, On la dissout dans 290 ce d'alcool méthylique et on la réduit 1 chaud sous pression en présence de nickel de Raney.
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L'hydrogénation te rainée* on filtre le nickel,, cha*ae l'alcool éthylique, et prépare le dicblorhydrat.e 1 partir de la base brute dissoute dans 500 ce d'alcool isopro-
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pylique. Le chlorhydrate obtenu est filtré et recristalliaé dans 1230 ce de méthanol. On obtient 136 g de produit (Rt 85%) P 210. Le dihlorhydrate cristallise avec une Molécule d'eau.
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PXEh2PfE VI N 2cüth 1 minoth l .. -méthcx ...rclirnth 'lsulF ida benzaniide 69 g (0,27 mol) d'acide 2-eéthoxr-5-di.thy18ulfamid benzotqQ8 sont chauffés 2 h 30 avec 64 g (0*54 .(1) de chlorure de thio- nyle. La solution obtenue est additionnée, pendant qu'elle est
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eare ehaMct dei 910 de diiâ4 do pébëoloo t. d.dlé de 2*oéthoxy--iK'éthyl Bu1tido benzoyle précipite. On l'essore, le lave 4 l'éther de pétrole et le sèche sous vide (72 g, Rt 97 %).
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Les 7Z 9 de chlorure de 2-méthoxy-..d.adthy..sulia mido benzoyle sont dissous dans 100 ce de aéthyléthylcétone et introduits goutte à goutte dans 30 g z26 mol) de 1fI:l- diéthyléthylènedi aminé préalablement dissous dans 200 ce de wthy3,thYlcdtona la température étant Maintenue entre 0 et 500 Le chlorhydrate de H''(2*diéthyla'ainoéthyl)-2-<néthoxy'* ..dfmthy7. sulfaetido benzaaide qui a précipité est essoré, lavé sur filtre avec de la Jléthylétf'-y1.....cétone (PP 133.134' Rt 86%).
EXEMPLE VII
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tl-f '-d U tllfblll inoptbvl } -2-111 ttfoxv-5 --ult ;uddo-hen z(A!:1irJ e Ce composé est préparé de la idgme manière que dans l'exemple VI, à p;rt.dJt:. de 66 g (oe3 mort) d'acide 2-méthoxy S-sulfariio benzofque, on obtient 55 g (80 % t;) de N(2.
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diét\iyXMinoéthyll¯2¯mèihaxy-$-9VÙ.tiimiao-toen*miâ tf 183-18$* EXEMPLE VIII N Ide 88 g (0#4 mal) d'acide 2-pBéfcfeoxy 3-5-*>ichlopoboiiïof , que sont chauffés au bain-Marie avec 92 g (0<8 Mol) de chlorure
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de thionyle jusqu'à dissolution totale, ce qui demande envi ron 8 h 30.
On chasse l'excès de chlorure de thionyle sein.;
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tille Le chlorure de 3" ''ethoxy'-3'-.!<'dichlopob<Mmyle formé (Eb/17-t8 m s 146.18 -.. 420)q Les 70 e der chlorure d'acide obtenus (kt 72%) Vont
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dissous dans 50 ce de méthyléthylcétone et versée goutte à
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goutte entre 0 et 5* dans une solution de 34 g de N#)i-diéthyl. éthylenediaatine dissous dans 100 ce de thyKthylcéto,, Le chlorhydrate de N- (±-di<$thylamino îthyl),.2- '4tlioxy- 3-$-dlohloro benzaaiae formé cristalline à la fin de la réaction avec prise en masse. On filtre, lave avec de la <"µthyléthyl"' cétone. C'est un corps blanc PF 9'!'(1$' (Rt 89%).
Pour
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'f* l'obtenir très blanc on peut le recristalliser dans l'acétone
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(1 dans 2 ce diacétone à chaude D'une manière similaire t celle donnée dans cet oxomplç on peut pteparer a partir du chlorure de eth4aer 3-5¯diohlorobenzoyle - le chlorhydrate de !!-'(:;<"diméthylaminothyl)-2 wéthoxy-3-S-dichlorobenzewide eu faisant r4-aCtr le chlorure d'acide 0 nar la diamine. PF 80*(avec is mol d'eau 14r (anhydre).
- le chlorhydrate do 'I.(3-dithylan.nopropyl2taettor 3....di,uhlorobenzide en faisant ré*sir le chlorure d'aide sur la V -dithylaaino propyltine PP 8y'-9Û't -. le chlorhydrate de )!<'(piperidinoéthyl)''2'"!OT<y<' g-âichlor9benr.am.da en faisant réagir le chlorure )8Uf lu pip,ridinA rthylanrine. PF 111-11206 *. le chlorhydrate de N-('aorpholinoethyl).-:-<Mt;th<Mty-3'* 5--dichlorobenzamide en faisant réagir le chlorure d'acide sur
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la aorpholinnétkylA81no. PF- 8fiB$' - le chlorhydrate de H-(methyl"4-PP''azinothyl)-2- méthoxy-3-S'-dichlorobenzawide en faisant réagir le chlorure d'acide sur 1 mtby,rir5ax3nadthy,i,ne. PF 53 *.
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EXEMPLE IX
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Iodom<tthylate de Wf-dithylamittotîfchvD-S-mfchoxy-S-S- dicbloroben'1.am:l de.
Dans 87 gaz (0,27 mol) de N-2-d3thyluni,nodthyl.j-2.
Mthfxy-3--dicloro-benzanide dissous dans 250 ce d'acétone on verse 38 g (027 ?01) d'iodure de méthyle dissous dans jOoo d'.cétone. Il y a cristallisation rapide de l'iodométhylate avec êahsattemontg on refroidit, laisse réagir une nuit, essore, lava l l'acétone et sèche.
Ltiortomnéthylate de N-(2" diéthylai inoéthyl)-2-*|éth<ïxy 3<-$*'dichl0!*obenzamido est recri9tallisé dans 210 ce d'acétone.
On obtient 120 g de produit F 164-165- 1tt 90% )/
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EXEMPLE X
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âi'l.Ilt(G!1 . Cftte de !.. '(ültll i-- .nOtt .....lrttçtll0 .. dlch 1 oroben sawid 60 g (0,17 .01) de chlorhydrate de N-(2<-diéthyl- xninoéthyl..g..,dthoxy-3$ daEchlorobonz8m.ide sont dissous dans 90 ce d'eau. 36 tt (0,11 .01) d'acide diphénylacétitjne sont transformé en sel de sodium .Í'041' addition de 17 ce de NaOH 10 1 et 60 ce d'eau. Les deux solutions sont mélangées. La
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cristallisation est lento.
Au bout de deux jours de repos elle
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est terminée* On essore le précipité, le lave à l'eau jusqu'à dia
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parittoa des ions Cl*<
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Ce ael très peu !Soluble dans l'eau peut être tact.
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leaient utilisé COIIIIIe forwe fêtard en thérapeutique, &XlPt.± Xi ti ..dii, :L mino h 1 , Hathox ......cübroitehaxtm.de De 1 mSme manière que dans l 'exemple YIII, en par- tant du chlorure de 2- né'thoxy 3-5-<libromabenzoyle et le t-ra1-
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tant far la diéthyléthylènediamine, on obtient le N-(2..cJllthyl-
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amino éthyl) 2-m6tboxy-3"'5 -dibro.obenAI.!do.
. 67 g (,02 mol) de chlorure d'acide 2-aéthoxy bzz.. dibromobenzctque et 23 g (0,2 .01) de HH-diéth11étbyl.nedia- mine sont mis. A réagir et le chlorhydrate forte est diB OM< dans 300 ce d'eau, on alcalinise avec 30 ce d ammoniaque et extrait la base libérée avec toto ce de chlorure de péthylené.
La solution est lavée à l'eau. On distille le chloruro de méthylène, on obtient 72 g de base (87) qui sont dissous dans 100 ce d'alcool absolu, on ajoute 30 g. d'acide phospho rique à 8$% dissous dans $0 ce d'alcool absolu. Le phosphate
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de N-(2-diéthylaminoéthyl|-3-5-dibro oben4Èa iide ici3.teit, at l'essores le levoe osent un corps beige clair, P 1Z1$'" EÊl-IPIB XII N.. -diéth laei.noéth 1 .eéthox -ehloro- -braab t Pe la même manière que dant le* exemples VIII et X, en partant du chlorure de 2étkiâay..-ahlosss,.arosxxarle et de la 9,0 diéthyl4thylènediamîne, on obtient le tpRe de N-( iî-diéthylaminoéthyl)-2-néthoxy-3 èhloro-S-iv bbenz ide
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C'est un corps beige clair, P, 134135'.
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EXFBIPLE XXIS 7cul1 N--dithylmin')thyl)2-mëthoxy-3roo<-chlorobKaMid De 1.0 raêmq manière que dans les exemples VII.I et 7Ci en partant du fklorure de 2''éthoxy-3-b!mo<'!-cM<))<'obe<mey'- le/de la M.9-diéthyléthylètbediemine$ on obtient la phosphate de N-(2diéthylansi.naéthplj2éthxxy-3-braro5..chlaohens,nw.ia C'est un corps solide blanc. F 126 127* EXEMPLE XIV N--dithvlaminQtbvl)2-M)'thoxy-3-chlopo--fluoroSnzad De la rnêma mahiàro que dans 1 exemple Vlltî en partant du chlorure de Im " m4tboxYà-3-ohloro-5-flunrobenzoyle et de la N,e6.diéthylètbylène diamine, on obtient le chlorhydrate de N-( 2-diéthyl tm.t;aethpl)-2-méthoxj3..chliaro....gluarokiatrxamidl!
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(Rendement de 85). C'est un corps solide blane. t 2S<-12$*.
EXEMPLE xv M .{2 dl*thylnwiniftétrhjl) b1 (0,281 wol) d'acide t-S-di.éthoxY-3-chlnrnben,O- ttptxt sont chauffés $ h au bain-marie avec 67 6ir5a mol) de chlorure de thionyle. On chasse l'excès de chlorure de thionyie nous vide, le chlorure de 2.-d.af.thoxy...chlorobeazoyle formé
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cristallise. On le revend par 200 ce d'éther de pétrole,
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1'essore, le 1.lve à l'éther de pétrod4w le sèche sur P20S 1 on obtient 59 g de produit. Rt 9256.
On dissout ces 59 g (oj25 mal) de chlorure d'acide dans 150 ce d'acétone et les verse goutte à goutte entre 0 et 5t dans 29 g (0#25 mol) de NN-diéthyléthYlènediaine. On ajoute 800 ce d'eau et Z$ ce de soude 2 30%; ta base du N..( w..diéthylawirtohthylj2nethaxy ..J.,chlpro$isthoscy..henzide formé précipita , on l'extrait au chlorure de méthylène (400 cç)j
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après évaparition du 001vant il rente 55 g de base (Rt 7 #) ilup Il on dis OMt froid dlne 150 ce d'alcool; on ajoute 20 g d'actde phosphorique à 8$x j le phosphate dé benzawlde crie.. tailiset on l' a <xpe, le lve avec de l'alcool absolu froid.
C'est un corps Bolide blanc* F 146-147** EXRMPM XVI W2ithljwinnthyl)-2-tbnxy-4-5ichlor<)ben9!amide 99 *r (0144 moî j dfacide 2.céthoxy.,..s..d,ohlorohea.
?ofque sont ajoutas en 3 foie dans 105 g (0,9 Mol) de chic-' rure de thionyle. On chauffe ananite 3 b au b4ilp-marie à 50-60 , On chasse lteacde d4 chlorure de thionyle et on obtient 105 9 de chlorure de 2 <4thoxy-4-5 dicbloroberizoylft, oblerna re laalw ont ensuite vorn4 goutte à goutte aprfert dissolution . danq 20Pce de méebyléthylç4tono dans 50 gr de geg"diethyl4thym ,sca",.re dissous dans 150 ce de métliyléthyloétone (110.* c=raïion /-tint menée entre 0 et 4*) La crintalltention dtt #blorfoyrtr.-ïte de .,( Z..dithyi.ixinothyl)...."f,ahoxy,4.5.cli.ah.,p rnhenfanide commence aux 2/3 environ de l'introduction du ehlorurn d'acide,
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On essore après 2 h de repos, lave sur filtre avec
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300 ce environ de liéthyléthyloétons. Le chlorhydrate pèse 103 s (Rt 67%).
Il 196-198*9 Il est facilement recristalliaa- ble dans l'alcool isopropylique.
EIRMPIE XVII
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N- 2-dléthylawino thyl)' 2 <tthoxv 4 'aiin<> S* chlorobenzamde, 80 g (0,3 mol) de h-(2-diéthyl minoéthyl)-2- *fcb< xy- 4maminobenzamidib,, préparé suivant la présente invention, sont ' dissous dans 150 ce diacide acétique et par petite* portion tout en refroidissant on ajoute 45 g d'anhydride acétique (0,4$ mol), on chauffe 2 h au bain-Marie la solution obtenue
On refroidit et transvase dans un ballon muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube d'arrivée de chlore.
On agite et on fait passer le courant de chlore en maintenant la température entre 20 et 25 On continue encore l'agitation une heure .,près la fin de l'absorption du chlore.
@ On verse le mélange obtenu dans 2 litres d'eau et précipite la base par de la soude a 30 %. La base précipitée est extraite avec 400 ce de chlorure de méthylène, Après éva-
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poration du solvant le N-(2-cüdthylaminoéthrl)2-méthoxyr. aoétamino 5"chlcrobenzamide tonné cristallise (P 86-97*)* Rt 95%.
Pour obtenir le dérivé aminé correspondante les 109 g de base sont chauffés sous agitation dans un ballon avec 400 ce d'acide chlorhydrique concentré à 35-36% et 600 ce d'eau* On chauffe au bain-marie jusqu'à dissolution puis on maintient 90 minutes à l'ébullition, on refroidit, dilue -aveclitre d'eau et neutralise avec environ 350cc de soude à 30%.
Le
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N-( 2diéttiylam.no4thyl )2.méthcxy..e..aaiino..r-eslorcbenx anide formé, cristallise, on l'ensore, le lave à Ileau. 0 122* (Rt 74%)* Pour obtenir le chlorhydrate correspondante la base est dissoute dans l'alcool absolu (3 volumes) et à cette solution
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on ajoute de l'alcool chlorhydrique ($N). te dichlorhyirate
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précipite, on 1 essora et lo lave Jk l'alcool. C'est un corps blanc. 134-135 .
EXEMPLE XVIIX
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H2i<thylainQthyl}-2'--<!iNthox--chlorobenztde 73 c (oe337 *01) d'acide 2'-4-dimëthoxy--.chloro-' bentoïque sont mélangés à 80 g ô,6? ol) de chlorure de thionyle. On chauffe 5 heures, Le chlorure de 2-4-dijaéthoxy-S'- chlorobenxoyie formé c prend en masse, On l'empâte avec de l'éther de pétrole, on le- filtre et le lave à l'éther de pétro- .le, C'est un solide blanc. f z (74 g Rt 9430.
Ces 74 g de chlorure d'acide sont dissous dans 150
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ce d'acétone et on les verse dans 37 Il de N,N-diéthyléthyl4ne diamine dissous dans 220 ce d'acétone. L'opération est menée. entre 0 et S*, te chlorhydrate de N-(2-diéthyla<ninoéthyl)-2'- 4-diMéthoxY-5-chlorobenZ3Mide formé précipite, on 1 essore, le l ave avec 60 ce d'acétone. C'est un solide blanc. F 187 (Rt 85%).
EXEMPLE XIX
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N dith 1 minoth . triv.éthox henz icte 47 g (0,22 mol) d'acide 2-4-5-triroéthoxybenzo±<jue sont ajoutés en 3 portions a 79 g (0,44 mol) de chlorure de thionyle, la réaction est très vive, on chauffe ensuite vers 60 , la manne devient liquide en 4 h environ. Après refroidis'*
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semant. , le chlorure de S*'45'*rifthc'xybenzoyle est précipité Pas- 300 ce d'éther de pétrole. On l'essore, le lave à l'éther
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deêtrcl.e (Poids 47 g Rt 9%).
Le chlorure d'acide est dissous dans 300 ce d'éther et ver'3é goutte à goutte entre 0 et 5. dans 24 g de lNdithyl éthylène diamine dissous dans 1$0ce d'éther. Le chlorhydrate du M (2-dithyla!ainoéthyl))-2-4''3'*tritBthoxy-benxa<!tide formé précipite, on l'essore. On obtient 42 g de produit, F 158-159 .
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EXEMPLE XX
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N(2-dithylinopthvl).2-métho--4-5-trichlorohn?ide 84 S (0,33 mol) ri'c.ih 2-mp.tboxy-3-4-S-tribloro- .
(11 benzoïque sont. versés dans 118g de/thionyle (0,66 mol)'. On chauffe 7 heures au bain-marie à 80*. On chaise l'excès de chlorure de thionyle et on obtient 88 g (91%) de chlorure de 2-ffléthoxy-3-4¯5-itriehlorobenzoyl# Le chlorure d'acide est dissous dans 12000 d'3c'tOno' et versé goutte à goutte entre 0 et 5- dans 33 S de TtlN diéthylétbylène diamine dissous dans 150 ce dtaoton Le on1o- rhydrate de N-t2dithyza.uinoéthyl2nthaxyw3°S..trichlotar. benzamide précipitée on l'essore', le lave sur filtre avec 100 ce d'acétone. C'est un corps solide blanc (101 g, Rt 832) F 92-93 .
REVENDICATIONS..
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1, A titre de nouveaux composés, les )f-(tertiaire- ajninoalkyl) benzaraides substitués ayant la f'a:ru3e généralo 1
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où - à est soit l'hydrogène soit un radical alkyl tel que.
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CH3' C2H5' C3H7' lao C3}f7' CqH2qtl, i!Jo CqH21}+1' 011. m....cU.oe1 : alkylène tel quo ï -CHl CH , # C1I2- CH . ClI2 ou un radical
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de la forme (eu s 2)0 R (OO2)n R4 .. X, y et z sont soit l'hydrogène, soit un halogène tel
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me s Clà 13r F soit un radical alcn5cy tel que oai3' Or. 2u OC3"7 0 iso C3H7 1 n(C2+1) 0 iso (ct2Q+l1, soit, OCàH7 tao c3H7 on(C +1 180 q Il 2q+l
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soit un groupement aoïnoi, aicoyiimino ou 8011¯1nit, soit un groupement icyi de bas poids mol'ouloire tel que COCtt3' COC2"S' etc..., soit un radical ercapto SR- où R- est un 1"ad:l:, cul de faible poids moléculaire tel que ! s ca3' C2"S etc...;
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soit un radical sulfamide
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où Ra et z sont soit l'hydrogène ou des radicaux alkyl de faible poids Moléculaire Par exemple C113" C2HS etc.... Ra t R pouvant être semblables ou différents, xoit un radical C (111\1)3 où Hol Cl, 6r,. P .
- W est un radical a1ky1.ne ayant de préférence do 3 à 4 atomes de carbone, par exemple 1 - CU2 - Cl12 .', - C!t i,4 CH2 C"2 .' '! Cil2m (ch3) - - CIIZCJt{CH3) CH2 - . Ri, Ruz î., R4' RS' R6 sont des radicaux alteyl identiques
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ou différents de faible poids moléculaire* de préférence de 1
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ît atomes de carbonm atomes /1 R / 5 ##Les groupements M. M'' efcN Les grotipements R2 R4 R6
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peuvent
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former un noyau MtrocycliqiK & 5 ou 6 chaînon'! tels que morpholinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, pipérazyle, 9-al.- coyl-pip**a9!yle N-alcoyl-sulfonyl-pipéazyle, imidàzolyle.
Ces composée possèdent d Intéressantes propriétés neuroleptiques, psycholeptiqnes, antiémétiques puissants, Ilntinaupl'thiques (mal de mer# mal des t;ransportR},trdnquilli- snnts, analf-résiffles, anticonvuî'îlyan.ts, atiti'ib!'ilin'ts
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antihiet lin1ques, antiprurigineux et/Ou an188it'.
2, -Composés suivant la revendication 1# dans le¯quel.
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est un radical 2-dihtbylsu.nnehyl, 3. - Composés suivant la revendication 1 dons lesquels
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est un radical 3-diéthylaaino-luoopyl.
EMI16.6
>#4.- Composés suivant la revendication Iii doMt les- quels
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est un radical pipéridinoéthyl,
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5.- Composés suivant la revendication 10 d,ne le¯tt;
el.1
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est un radical Morpholinoéthyl, 6..Composés suivant la revendication 1, clan* lesquels
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est un radical <aethyl-4<-pipéfazinoethyl, 7*-Procédé de préparation de benzaaide -{tertiaire- aminoalkyl) substitués ayant la formule t
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où @ A est soit l'hydrogène, soit un radical alkyl tel quo :
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CH3' C2H5 C3H,1 iso C3H" N CqU2q,t1.f ou un radical a1kylône tel que t -CH - CH 21 ç' al2- CH # C212s ou un radical de la forme :
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-- Xyz Y et Z sont soit h hydrogène, soit un h.loé.n8 tes' que 1 Cl, PI', ,. soit un radical alcoxy tel que 1 OCH3' OC2"S ' , o J C3H7' 0 iso C3H1' n(CqH2qtl) 0 1so (C2.1}. soit. 1
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toit un groupement ¯1no" alcoylasino on acylaminol soit un groupement, cyl de b& poids moléculaire tel que OCH3' coc2H54 etc.., soit un radical morcapta SR7 où R7 est de fai- ble poids moléculaire tel quo J CH3' C2HS etc *.* soit un radical solfamide
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sont soit l'hydrogène on des radicaux alkyl de faible poids moléculaires par exemple
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Cu 3 C2"S eto...
Ra et R9 pouvant être semblables ou ditfê- rents,
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soit un radical C (Hal) 3 où ta3 Cl, B --YI .,st un radical alkylène ayant de préférence de 2 4 atomes de carbone, par exemple - en 2. CH2 -
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... Clt2 CK2 Chez - CH2 CH (CH3)- - CH2 CH (CH3) CH2-
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Rl* Rj* R 34 K RS' R6 sont des radicaux alkyl identiques ou différents de faible poids moléculaire, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone.
- les groupements
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peuvent former un
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noyau hétérocyclirjuo I j 5 ou 6 chaînon tolo quel 1.obolin71, pip6ridinyle, pyrrolidinyle, M-alcoy-1-pipériazylo# pipérazyle M-alcoyl-autfonyl-pip6rasyle4 imidazolylo# caractérisé en ce .nusil consiste à faire réagir une diamine disymétriquement substitués
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sur un chlorure d'c-alcoxy benzoyle mono, di.. ou tri-substitué dans un milieu réactionnel tel que
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le chlorhydrate de benzamide basique obtenu toit récupérable* # l'état pur pur filtration ou essorage, les solvants utilisa- blés pour une telle préparation, étant., de préférence; t 1 acétone ; la méthyléthyletona le benzène, le toluène ou l'éther.
8.- N¯t.diéthylmi,nahyl-.rthtt3 sllorohauz '
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mide.
9.- Procédé de préparation de R-(2-diétnyl tiihoéthyl} ..^-msthoscy-3-chloroleszamide caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2-méthoxy-3-chlorobenzoyle sur la H,- diéthylithylène diamine dans un solvant indiffèrent, jV 10.- -S-(2-diéthyl minoéthylî-a-néth< cy 4¯'lu{>ro-
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benzamido,
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11. # Procédé de préparation de N-(2..ttiéthy.,°ntfno- éthy1)-2-méthoXY-4-fluorobenzamidt1 caractérisé en ce <n*on fait réagir le chlorure de 2- ti4tho?cy¯4->f luorobe nzoyl i sur la T,N-d.féthylthylhne diamine dans un solv mt indifférent.
12." N-( 2*diéthylarainoé thyl ) 2 4-diméf;hoxyt enzEnidi * 13t** Procède de préparation de H¯(2-diéthylomino- thylj-2¯.-cüMéthoxybenzamide, caractérisé en .:e [Jl'on fait réagir le chlorure oe Z-4-dimétho'X'Ybenzmdde sur la NDlN diéthylêthylène diafl'line dans un -solvant indifférente 1.-li-(2diéthy.c,minothpl.nthox,y.r..f.xlcro ¯ bt"nzaaide.
15.- Procéda de préparation de H-(2-t!iéthylimiino< éthylî-2"tBéthoxy-.5**flworobenzamide# caractérisa en ce qU'on fait réagir le chlorure de 2- aêthoXY-5-fluorobenzoyle sur la N,N-diéthylthY.nn ni aminé dans un solvant indifférent* 16.- K-(2-diéthylamindéthyl)-2-méthoxy-5-rtraiooëen * zakido.
1.- Procéda de préparation de M-(2-diéthylaMino- tltyl..2..mthoxy..µ.aneicobesznmisey caractérisé en oe qu'on fait réagir le chlorure de 2-wéthoxy-S-nitro-benzoyle sur la
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H,li-diéthy7,5thylbne diamine dans un solvant indifférent, puis on réduit c3talytiq1ftlMnt ou par un moyen chimique connu le
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dérivé nitré obtenu,
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18.- H-(2-diéthyla inoéthylî .2- éfchoxy-S-sulfajnido- benzaraide,
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194-Procédé de préparation de N-(2-diéthylaminoéthyl.
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2--rthoxy-5-sulfa#ido benzamide, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2-w°thQxyµ suafam.do benzoyle sur la N,N-diéthyléthylène diamine dans un solvant indifférent.
20,N-(2-di°thyl,arninoéthylj 2-méthoxy-5-diméthyl- ' sulfamide benzantide,
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21.- Procédé de préparation de N-(2-diéthylamino-
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éthyl) 2-'aéthoxy-S-dix6thylaulfawido benzasaide caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2ai°thoxy...dinthy'.- tultamido benzoyle sur la N'Ndi°tbyl°thyl8as diamin. dans un
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solvant indifférent,
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22.- N-( 2din°thylalainoethylj-2-mthoxy..3..µ..di.chloro. ; benzumide.
23.- Procédé de préparation de tt( 2-d.a°thyl.ïno- éthyl)-2-néthoxy \} 5-dichlorobenza!nida caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2-méthoxy-3-5-dichlorobenj:oyle sur la lt,H-diméthyléthylène diamine dans un solvant indiffé-
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rient, .
24*- I(2di°thyltvcinothylj2-méthoxy-3-µ.d.ohloro... bonzamide* 2,,- Procédé de préparation de N-(2-d.thylumino- étlylj2.,°thaxy-.µ-c(iahlorohenxanicle, caractérisé en ce qu'on
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fait réagir le chlorure de 2-wnthocy-3-µ,.ctichnrobenzoyle sur la HyN-disthyléthylne diamine dans un solvant indifférent.
26.- N-'Í 2 diéthylaminopropyl )-2-méthovy-3-5-dichloro- benzanilde.
27,- Procédé de préparation de N-(2-diéthyldmino p,y,-2..ns,thoxy-3-S-cichlornbenxamide, caractérisé en ce (J't'on fait réagir le chlorure de 2-mf'l.hoxy-3-5-dichlorob n
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xoyie sur la '.didth3Iamirsorrcpylami-fre dans un vol van t
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indifférait
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28.- N-(pip*ridind 6thylj-2- éti oxy-3-S-diciaorob n-
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zamide,
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29,- Procédé de préparation dés i(Pi.,ridinoéhr.
2nathoxy3cl.cllorolienzzemides caractérisé on ce qu'on fait' réa;ir le chloux to 2méthoxr9.g..dichorobetsr.oyle uuri la pipéridinoéthylâmine dans un solvant indifférent 30,- ((warpho.inacsthylj-2-rarthaxy3-â-dicliiïro benzauidei 31.- Procédé de préparation de f(eorshdli,ssoét.hrl: 2-méthoNY-3-5-die,hlot'obenzamides caractérisé en ce c,u ssrr fait réagir le chlorure do 2-méthuxy-3-5-dochl0roben*oyle up la norpholinoéthylaaine dans un solvant Indifférent.
.'?.;. N,wthXl.pip:SZ,.ttoéthyl?Zath07cy-3..ã di.Ch.clrQher Zt3.da, ' 3, Procédé de préparation de N-( éthyl-4-pipéra*i- . aoéthy.-z-athoxy-3µctich.orobonzanide caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2-4*éthoxy-3-5-dichloroben- aovle sur la -méthv.piperaauinobthylaasiae dans un solvant
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indifférent,
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3°, Iodamég:
hylate de tî-(?-diéthylantinoéthyl)-2- tethcexy-3.. di c1' loroben zamide, 3St'* Procédé de préparation de 1 iadoenbthylata do N-( 2-di éthyl micéthyl) -2-méthoxy-3 -S -d±chloroben95a*i4 j
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caractérisé on ce qu'on fait réagir l'iodure de méthyle sur le benzamide correspondant,
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36.'* Oiphényl acétate de t..id.amino,thyi)-2-éhQxr 3-5-diclilorobenz±Jîiide, 37'*' Procédé de préparation du diphényl acétate de N-(diaminnéthyl)-2-méthoxy-3 S -tichloro benrapide en faisant réagir l'acide diphényl acétique sur la.N-(diaminoétbyl)Z méthoxyµ.µ-diahlorobesszamïd4, 38.- H-(2-'diéthylaminoéthyl)-2'-Néthoxy-3-5<-
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dibronewinzamidoq
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39 *> Procédé de préparation de H (2 diéthylamlno |thyl)-2-*éthoxy¯3-5-dibroitiobenzamide,
caractérisé en ce tlitlon fait réagir le chlorure de 2"éthoXY3-5+dibromobenoyle sur ta KH-dithyléthyl&nediaatina dans un solvant indifférent, 40.- N-(2-diêthvlamunoéthyl)-2éthoT-3-chloro-S- . nr4M<;beMzaBtide, 4'l.- Procédé de préparation de N-(2-diéthylimino-
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caractérisé en ce
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qu'on fait réagir le chlorure de 2-mthoxY-3-cnloro-S-bromobenzoyle sur la N,N-dithyléthylènt} diamine dans un solvant
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indifférent.
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42.- W-(2-diétbYlaminothyl2-métboxY-3Nbromo-5- chlorobenxMnide..
43,- Procédé de préparation de $-(2-diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy-3-bromo-S-chlorobentamideg caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2-raéthoxy 3-bromo-5-chlorobenzoyle
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taur la i,N-ditbYlétbYlne diamine dans un solvant indiffèrent.
44*- M-( 2-diéthylan'inoéthyl)<-'!-et6thoxy-3-chloro- fS-tluoroben7.amide.
45." Procédé de préparation de 'N-( 2-dié thylnminoftbyl) 2-atéthoxy-3-chloro-S-fluorobenzaltide, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2"tnéthoxy-3-cgloro S->fluorobengoyle sur la N#'N-dtéthylêthylèn6 diamine dans un solvant indifférent,
EMI21.8
46.- N-(2-diéthYlaninothyl)-2-méthoxy-3-ch1oro-5- RéthOxYmbenzamtde* 47.. Procédé de préparation de N-( 2-diéthylamino- ';thyl )-2-aaéthoxY-3-chloro-S...t#xy benzaside caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2méthoxY 3-chloro 5-taétho- xybengeyle sur la M-diétylthyl&ne diamine dans un solvant
EMI21.9
Indiffèrent,
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48.- M-(2-diêthylaminoéthY)-2-méthoXY-'-5-dtchlope. benz a!llde.
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49.- Procédé de préparation de N-(2-di Sthyla ino êthyl)-2¯méthoxy-i-S¯dchlorobenzamid t caractérisé si Clt qu'un fait réagir le chlorure de 2-aéthoxy-4-5-dichlorobfrnw zoyle sur la biN-di6thylétlxylbne diamine dans un solvant
EMI22.2
indifférent.
EMI22.3
50.- N-{2-diéthyl±yninoéthylï 2"raéthoxy-4-a3iino 5< cblorobenza#ide.
51." Procédé de préparation de N-(2 dlêthyl,traino** éthyl)-2-raéthoxy 4-amino 5-chlorobenzamide, caractérisé en ce qu'on soumet le Mdiéthyl,minoéthy.).:.raéthnxp4-,,snilnoba.. zantide Ac une chloniration, 52 .. N-( 2-diéthylaminoétbyl) 2-4-diméthoxy)-chlQrQ-
EMI22.4
EMI22.5
benamide.
53 -Procédé de préparation de N'*2-diét!ylaait0- éthyl) 2-4-diméthoxy-5-chloroben<antldet caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure de 2-.dintétHoxy...ehxrrcxt,to yzcx sur la N,I-diéthy.(ahylàrce diamint) dans un so.aut indif- f ére.4;.
54." 1±.. ..d3, t%tlylrm#.northyl j,..,...,taiaétt,xyben zamidet 55*** Procédé de préparation de If-( 2..ct.i.étby18111U\o" éthylj 74S-tximéthoxypenxara.de caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorure 4e 2-4-3*'t*'i"'éthoxy'-be!moyle sur 1.
N,N-diéthy.éhy.ne diamine dans un solvant indifférant.
56.- N-{2-diéthHlaminoéthyl) 2iaétho.wy.3,.,..s.. trichlorobenzamide, 51.- Procédé de préparation de N-, 2-diéthyl,iwint éth1!) 2-;éthoxy,-Q.µ tric:tzlcrobenx.ide caractérisé en ce qu'on fuit réagir 1-e chlorure de #' 2-*' 4thojf-3-4-5-tlricliloro benîsoyle sur la Ni-di.éthy.thy.ne divine d;
,,na un solvant
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indifférente
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EMI23.1
58 * Compositions pharmaceutiques à effet? neuro- leptiques, psycholep tiques, antimétiques puissants, antinait-, pathiritiet (mal Ce mer* mal de transporte), tranquillisants, analgésiques, anticonvulsivants, aatifibrillants, antihista- minique'n,, natiprurigineux et/ou antitussifs, carctriséas ett . ce qu'elles contiennent,à titre d'ingrédient actif! au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6 81 10< t2, 148 16, 18, 20, 22# 24, 26# 28j 30, 32, 34, 36 38 %0#' 42, 44, 4 48, 50# 5X, 54 et 5o.
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EMI1.1
Liavaaioa has t..té 1 including - (tetiary - .. inoa1kyl) 1 6anwâdAss subsr "their salts and their aMo.d, U8 ctUat0roe 1 itatrue and to the rfrrt3artn of these <tiff <5p <Mtte! Elamsses de eub.
<ttance <t, The baozamidew object of the invention have the formula
EMI1.2
'general * 8 Co) IH v m .1 Ri COMHWW .. OA y
EMI1.3
<fh - At this is hydrogen, there is an alkyl radical t that 8 È 3 #, C2 "Sit '-3" 7 # tao C3u74 nCqH2qtlll tac Cquaq + 18 or a 3kylen radical such as CH m # Câi2 - * CH m CR , or him radical
EMI1.4
cast iron
EMI1.5
EMI1.6
xo T a>; are either hydrogen or a halogen such as Cl.
Br, P, either an alkoxy radical such as # OCH ,, OC2 58 OC3H7 $ 0 lao C3H "0n (OqHZqtl) '0 iao (CqH2qtl)' or
EMI1.7
EMI1.8
either an amino group, ûC) oyl811ino or MylafinOt or an 801'1 group of low weight aoléeulaira such as COCH3l coc205 # eta ..., or a weMapto SR70Ù radical and a low molecular weight radical such as 1 (il C2 "S etc ... either a tallow radical aaido
EMI1.9
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EMI2.1
where * 8 and R9 are either hydrogen or low molecular weight 4th alkyl radicals For example CU3 # Cxüetcs "and R 9 can be the same or different *, or a radical (Ual) 3 where Hai - Cl, Or, # IM
EMI2.2
EMI2.3
- W is an alkylene radical preferably having 1 4a; 2 to 4 carbon atoms, for example 8 # 2 i 32NCN .. Cf! ZQ f Cii3 j.
C JI 2CH (C13) CR2 i 911 R2 $ R3p R4 If RS # R6 are the same or different 1 alkyl radicals of low molecular weightujairef te pr4ft
EMI2.4
ference from 1 to 6 carbon atoms,
EMI2.5
- groups
EMI2.6
EMI2.7
can femtCr a heteroeyclic drowning at 5 or 4 ha1.ro ",, .. that .orphoin11 -, pip3.ity3iei pyrrplidinylfs, p; 1" .. rfo '.
M "aloYl-ip.J" lIsyle, 1f-.lcoyl-Rul'c: .n: r11pl.pé..aqJ, if4d..O; Y "The compounds * of the invention pos8èdet'd,! Ié8. . your properties pha4t <colojL <! ue <and. can ft .... til. s emxe neuroleptics, psycholeptics "a: i.éliques! ipe 'ts | b <4i * naupathiquc8 (in the wal of i! c, the gas of the tratrspor 't.ranquilli8anta analgesics, ntiCQnyu18iTant., ttbpil # tant., antihistarainicea, antipruritic, antitu $ si'i H invention cq.p ... in equal8 tn the salts of the basic anidss 1 J described above are Acceptable non-toxic acid adduct salts of pht .. meat * -f aacetiquel and quaternary ammonium * peels.
The dladdltian salts with an acid are obtained by reacting the basic tlenzaa4es with a .9c such as
EMI2.8
EMI2.9
hydrochloric acid, browhrdriic acid 1 <iodhydric acid and
EMI2.10
'
EMI2.11
phosphoric acid, tallow uric acid, citric lucid. S
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tartaric acid, lactic acid, acetic acid, acid
EMI3.1
ethanesulphonic acid or acids such as diphnylaaeti acid, which give very poorly soluble salts in water allowing slow absorption of the exposed in the organism and consequently the preparation of delayed forms of the prescribed drug.
EMI3.2
The quaternary aaaoniua salts are obtained in ga. sant reacting on the tertiary benzamidea in the base state an aliphatic or aromatic alkylating agent such as methyl chloride, methyl bromide, methyl iodide.
EMI3.3
dimethyl sulfate, methyl benzene sulfoibate # ethyl p-toluene sulfonate, ethyl bromide, propyl bromide, benzyl chloride etc ***
The benzamides of the present invention are easy
EMI3.4
ment prepared from acids o-'alcpxy''benxoff) Ues mono di-
EMI3.5
all trisubstituted as indicated by the following series of reactions
EMI3.6
EMI3.7
Ainai in the first studyq 11 o-alkoxy bonzeic acid Mono 4-,
or erisaboitué is converted into the corresponding acid chloride by treatment with a suitable halogenating agent such as iqn11e chloride. In a second stage, one reacts the chloride dtoalaxy benzoye mono di-on trisubstituted obtained with pne diamine aymtpiq'Aeetent disubstituted
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1tAD. a reaction medium such as benzamide hydrochloride
<Desc / Clms Page number 4>
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basic obtained either P, 6 recoverable in the state by filtration or dewatering, In these conditions the acid h:, ürrdr3;
wotéé **!; # shots of 1 1 neutralizes the 'nctit = adinotiâ.r iarr 1 benzawide 4de CoaaeHr solvent * indifferent one uses for. such reactions, 1 acetone, u6thyldth; rl * aétone .e bentè g toluene or .ét, her, The reaction takes place at high temperature j mrte <te <pt'atu- 're between 0 and 5 * dosj 'dexcolienteyr, amtata, your following examples illustrate' the invention without m doing so in any way,, BXO4PLB. f H¯ (2¯diethyl! hMinoethyl) ¯2 methoJcy 3 * cliloro-iiibnggsmtde o ff (0.193t ol) 2-etho | y-3-chlorobe toIi5tte are introduced in several liver in 46 ((3 {! $ toi this key, thionyl ride.
The reaction mixture is chatt4tè, 4% sea lion bath. .excè de chlor4i''ef 'e thiony: It is cdian4 eua empty. te chloride of 2-.rntho '.. -chiartoii 1 obt * naked (40 - [# is dissolved in 40 cc of Héthyethylctoné then towards'' drop by drop in 22 g (0 $ 19 mol) of XjN-dieth * 14thyli4 * d aarin * r previously dissolved in tOO cc of # ethyjUthyl ketone.jeti the reaction mixture mixed between 0 and SS kills hydrochloride of, S- (2-diethylaBinoethylJ -2-methox5 '3 chloro4benzai ide formed
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precipitate, let it stand overnight, wring out, wash with
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2 times 40 cc of ethyl ethyl ketooe. It is a white body PP 'i3%' i obtained with a yield of 8i, f, 1 In the same way * M (te'tw tiaire'a'ainolkyl) 2-B! Ethoxy-3-chlorobenzaaide can be prepared .
, / gXBMPB II M- a-'diethy'minothyl -'ethoxy''4''fl uorcttenzactide 89 (,, 5 = mol) of 2-thoxy-4-fluoroben)! <fie are added in small portions * from 144 e tloC4 mol) of
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thionyl chloride. When all the acid is dissolved, the solution is heated for 2 hours in a water bath. Excess chloride
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of thionyl is distilled under vacuum.
2waét.oxyr chloride
<Desc / Clms Page number 5>
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..luarôL4azoyl crystallizes (Si gas Rt 83%) it is dissolved, 489 f 120 cc of ethrl6thxl, aetone. and pouring in 55 c (<475 mol) of dissolved N X-diethyl6thylene diamine
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dada 200 cc of aséthy7.dthylcëtottss the reaction mixture state maintained between 0 and 5119 d NAi-di.thyl; hydrochloride, minoethylj2-z: eEhox -luorttbentau3, da precipitates, It is left to stand for 24 hours, it is filtered. precipitates, washed & onethylethylaeton. A white product PF 161 is obtained (Rt ga;).
ÉXIPI1: ire N <iethylaMinothyl) 2-4i'aethoxy-benxacïide. # '# 55g (03' 1 decides 2 <-4-diaethoxybenzo ± that are poured into 54 g (0.45 mol) of thionyl chloride and $ 0 this The mixture is heated in a water bath until the acid has completely dissolved. The Ith b reflux mixture is then boiled. The benzene and excess thionyl chloride are then distilled off. -diaethoxybenzoyl
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obtained is dissolved in 60 oc of acetone and poured dropwise into z fl3 mol) ie NN.diethyhthyl, sne diamine dissolved in: 170 cc of ocetone. The operation is carried out between 0 and 50. 700 dieatt and 20% ammonia are added to precipitate the base.
This base is extracted with 4 c cc of methylene chloride * The chloride of hy.ene is removed empty. The residue is taken up in 250 cc of dsl.ca added * this solution 22 diacid priosptr 5n dissolved beforehand in 100 co of alcohol at U 'O # The phosphate of ht- (2-di6thylarxinodtlyi ..,.' Dine "esamide precipitates, it is filtered off, washed with 100 cc of 95% alcohol and recrystallized from methyl alcohol, cn1 # 40nt a white body PP 18200 EXAMPLE TV "Nw 2-dithylaa'inothyl) # -methoxy # 5 # fluorobenztiide 74 9 (0.4.
MoH of acid 2 '* atthoxy "S" fluorine beazOtt are dissolved in the cold in 80 g of thiontloo chloride! 2'aethoxy chloride # 5 <'flnoro-) tfenoyl crystallizes imwédi * te # ment * The thienyl * eu * llexbe do chiaruft is expelled * fM $ <The 78 g of acid chloride obtained is dissolved
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f
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in 90 cc of Nethyl4ethylketon and poured drip while maintaining the temperature entered 0 and 511 suede 48 g (4 & Mol) of I!, ll..di..lthylét'hyhènediarni.ne. The hydrochloride of N2di, th1 #a? ninoethyl-2'4 ethQxy-5-fiuorobiBiiiBflmid precipitates, o, stsor, ei the | .ave on a filter of the methylethyloetonet 113 (Rt 90wj of product melting at 1b'19bZ.
XBMPLE N: 2dietl. niao vl -mthox .... inobenxrnfde A 6% g of N-diéthrléthyi8r: a diamine in solution daas S $ 0 this of methyl ethyl ketone is added slowly and stirred. 126 g of x-nethoxy 5-ttitrfibenxoyl chloride dissolved in 250 cc of methyl ethyl ketone. The temperature being waintemie during the reaction below Bec * The hydrochloride of boh.tamide nitro obtained precipitates, one ltessot * Ct the two washed ;! fdis with 60 cc of methyl ethyl concrete. Oh gets 118 IF of profit (Rt 92%) melting at 19t *, 1
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The hydrochloride is transformed into the base by precipitation with a slight excess of ammonia * The precipitated base
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is filtered off (F tQB'49'j, it is dissolved in 290 cc of methyl alcohol and reduced 1 hot under pressure in the presence of Raney nickel.
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The hydrogenation you groove * the nickel, cha * ae ethyl alcohol, and prepare the dicblorhydrate 1 from the crude base dissolved in 500 cc of isopro- alcohol.
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pylic. The hydrochloride obtained is filtered off and recrystallized from 1230 cc of methanol. 136 g of product (Rt 85%) P 210 are obtained. The dihydrochloride crystallizes with a water molecule.
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PXEh2PfE VI N 2cüth 1 minoth l .. -methcx ... rclirnth 'lsulF ida benzaniide 69 g (0.27 mol) of 2-eethoxr-5-di.thy18ulfamid benzotqQ8 are heated for 2 h 30 min with 64 g (0 * 54. (1) of thionyl chloride. The solution obtained is added, while it is
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eare ehaMct dei 910 de diiâ4 do pébëoloo t. 2 * oethoxy-iK'ethyl Bu1tido benzoyl d.dle precipitates. It is filtered off, washed with petroleum ether and dried under vacuum (72 g, Rt 97%).
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The 7Z 9 of 2-methoxy - .. d.adthy..sulia mido benzoyl chloride are dissolved in 100 cc of ethyl ethyl ketone and introduced dropwise into 30 g (26 mol) of 1fI: 1-diethylethylenedi amine previously dissolved in 200 cc. of wthy3, thYlcdtona the temperature being maintained between 0 and 500 H '' (2 * diethyla'ainoethyl) -2- <nethoxy '* ..dfmthy7 hydrochloride. sulfaetido benzaaide which precipitated is drained, washed on filter with Jlethylétf'-y1 ..... ketone (PP 133.134 'Rt 86%).
EXAMPLE VII
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tl-f '-d U tllfblll inoptbvl} -2-111 ttfoxv-5 --ult; uddo-hen z (A!: 1irJ e This compound is prepared in the same manner as in Example VI, at p; rt .dJt :. from 66 g (dead oe3) of 2-methoxy S-sulfariio benzofque acid, 55 g (80% t;) of N (2.
**
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diet \ iyXMinoethyll¯2¯mèihaxy - $ - 9VÙ.tiimiao-toen * miâ tf 183-18 $ * EXAMPLE VIII N Ide 88 g (0 # 4 mal) 2-pBéfcfeoxy 3-5 - *> ichlopoboiiïof, which are heated in a water bath with 92 g (0 <8 Mol) of chloride
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of thionyl until complete dissolution, which takes about 8 h 30.
The excess thionyl chloride breast is removed .;
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The chloride of 3 "'' ethoxy'-3 '-.! <' dichlopob <Mmyle formed (Eb / 17-t8 ms 146.18 - .. 420) q The 70 th acid chloride obtained (kt 72%) Go
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dissolved in 50 cc of methyl ethyl ketone and poured dropwise
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drop between 0 and 5% in a solution of 34 g of N #) i-diethyl. ethylenediaatin dissolved in 100 cc of thyKthylceto, N- (± -di <$ thylamino-ethyl) hydrochloride, 2- '4tlioxy- 3 - $ - dlohloro benzaaiae formed crystalline at the end of the reaction with caking. Filtered, washed with <"µthylethyl" 'ketone. It is a white body PF 9 '!' ($ 1 '(Rt 89%).
For
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'f * get it very white we can recrystallize it in acetone
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(1 in 2 this hot diacetone In a similar way to that given in this oxomplç one can prepare from the chloride of eth4aer 3-5¯diohlorobenzoyl - the hydrochloride of !! - '(:; <"dimethylaminothyl) -2 wethoxy-3-S-dichlorobenzewide or making r4-aCtr the acid chloride 0 to the diamine. PF 80 * (with is mol of water 14r (anhydrous).
- hydrochloride do 'I. (3-dithylan.nopropyl2taettor 3 .... di, uhlorobenzide by re * sir the aid chloride on V -dithylaaino propyltine PP 8y'-9Û't -. hydrochloride) ! <'(piperidinoethyl)' '2' "! OT <y <'g-âichlor9benr.am.da by reacting the chloride) 8Uf lu pip, ridinA rthylanrine. PF 111-11206 *. N- hydrochloride (' aorpholinoethyl) .-: - <Mt; th <Mty-3 '* 5 - dichlorobenzamide by reacting the acid chloride with
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aorpholinnétkylA81no. PF- 8fiB $ '- H- (methyl "4-PP" azinothyl) -2-methoxy-3-S'-dichlorobenzawide hydrochloride by reacting the acid chloride on 1 mtby, rir5ax3nadthy, i, ne. PF 53 *.
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EXAMPLE IX
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Wf-dithylamittotîfchvD-S-mfchoxy-S-S-dicbloroben'1.am iodom: l of.
In 87 gases (0.27 mol) of N-2-d3thyluni, nodthyl.j-2.
Mthfxy-3 - dicloro-benzanide dissolved in 250 cc of acetone 38 g (027? 01) of methyl iodide dissolved in 1000 ketone are poured in. There is rapid crystallization of the iodomethylate with ahsattemontg it is cooled, left to react overnight, filtered off, washed with the acetone and dried.
N- (2 "diethyl ethyl) -2- * | eth <xy 3 <- $ * 'dichl0! * Obenzamido ltiortomethylate is recrystallized in 210 cc of acetone.
120 g of product F 164-165-1 (90%) are obtained) /
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EXAMPLE X
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âi'l.Ilt (G! 1. Cftte de! .. '(ültll i-- .nOtt ..... lrttçtll0 .. dlch 1 oroben sawid 60 g (0.17 .01) of N- hydrochloride ( 2 <-diethyl-xninoethyl..g .., dthoxy-3 $ daEchlorobonz8m.ide are dissolved in 90 cc of water. 36 tt (0.11 .01) of diphenylacetite acid are converted into the sodium salt. 041 addition of 17 cc of 10 l NaOH and 60 cc of water The two solutions are mixed.
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crystallization is lento.
After two days of rest she
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is complete * The precipitate is filtered off and washed with water until dia
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parittoa of Cl * <ions
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This very little ael! Soluble in water can be tact.
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leaient used COIIIIIe forwe party animal in therapy, & XlPt. ± Xi ti ..dii,: L mino h 1, Hathox ...... cübroitehaxtm.de In the same way as in example YIII, starting from the chloride 2- ne'thoxy 3-5- <libromabenzoyl and t-ra1-
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both far the diethylethylenediamine, one obtains the N- (2..cJllthyl-
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amino ethyl) 2-metboxy-3 "'5 -dibro.obenAl.! do.
. 67 g (0.02 mol) of 2-aethoxy bzz. Dibromobenzctic acid chloride and 23 g (0.2 .01) of HH-dieth11ethylnedia- mine are added. To react and the strong hydrochloride is diB OM <in 300 cc of water, it is basified with 30 cc of ammonia and the liberated base is extracted with toto ce of petethylene chloride.
The solution is washed with water. The methylene chloride is distilled off, 72 g of base (87) are obtained which are dissolved in 100 cc of absolute alcohol, 30 g are added. 8% phosphoric acid dissolved in 0 cc of absolute alcohol. Phosphate
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of N- (2-diethylaminoethyl | -3-5-dibro oben4Èa iide ici3.teit, at the levoe dare a light beige body, P 1Z1 $ '"EÊl-IPIB XII N .. -dieth laei.noeth 1 .eethox -ehloro- -braab t Pe the same way as in Examples VIII and X, starting from 2étkiâay ..- ahlosss, .arosxxarl chloride and 9,0 diethyl4thylenediamine, the tpRe of N- ( iî-Diethylaminoethyl) -2-nethoxy-3-chloro-S-iv bbenz ide
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It is a light beige body, P, 134135 '.
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EXFBIPLE XXIS 7cul1 N - dithylmin ') thyl) 2-methoxy-3roo <-chlorobKaMid From 1.0 raêmq way as in Examples VII.I and 7Ci starting from the chloride of 2' 'ethoxy-3-b! Mo <'! -cM <)) <'obe <mey'- le / de la M.9-diethylethylètbediemine $ we obtain the phosphate of N- (2diethylansi.naethplj2ethxxy-3-braro5..chlaohens, nw.ia It is a solid body white F 126 127 * EXAMPLE XIV N - dithvlaminQtbvl) 2-M) 'thoxy-3-chlopo - fluoroSnzad From the rnêma mahiàro as in 1 example Vlltî starting from the chloride of Im "m4tboxYà-3-ohloro-5- flunrobenzoyl and N, e6.diethylètbylène diamine, we obtain the hydrochloride of N- (2-diethyl tm.t; aethpl) -2-méthoxj3..chliaro .... gluarokiatrxamidl!
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(Yield 85). It is a solid white body. t 2S <-12 $ *.
EXAMPLE xv M. {2 dl * thylnwiniftétrhjl) b1 (0.281 wol) of t-S-di.éthoxY-3-chlnrnben, O-ttptxt are heated in a water bath with 676ir5a mol) of thionyl chloride. We remove the excess of thionyl chloride empties us, the 2.-d.af.thoxy ... chlorobeazoyl chloride formed
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crystallizes. It is sold for 200 cc of petroleum ether,
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The drain, the 1.lve in petrod4w ether and the dried over P20S 1. 59 g of product are obtained. Rt 9256.
These 59 g (oj25 mal) of acid chloride are dissolved in 150 cc of acetone and are poured dropwise between 0 and 5 t in 29 g (0 # 25 mol) of NN-diethylethYlene diaine. 800 cc of water and Z $ cc of 30% sodium hydroxide are added; the base of N .. (w..diethylawirtohthylj2nethaxy ..J., chlpro $ isthoscy..henzide formed precipitated, it was extracted with methylene chloride (400 cç) j
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after the 001 has evaporated, it yields 55 g of base (Rt 7 #) ilup It is said cold OMt dlne 150 cc of alcohol; 20 g of phosphoric act is added to 8% of the Cree benzene phosphate, and then excreted with cold absolute alcohol.
It is a white Bolide body * F 146-147 ** EXRMPM XVI W2ithljwinnthyl) -2-tbnxy-4-5ichlor <) ben9! Amide 99 * r (0144 moî j dfacid 2.cethoxy., .. s..d , ohlorohea.
ofque are added in 3 liver in 105 g (0.9 Mol) of thionyl chicory. Ananite 3 b is heated in a b4ilp-bain-marie at 50-60, lteacde of thionyl chloride is removed and 105 9 of 2 <4thoxy-4-5 dicbloroberizoylft chloride is obtained, oblerna re laalw then vorn4 drop by drop after dissolution. danq 20Pce of mebylethylc4tono in 50 gr of geg "diethyl4thym, sca",. re dissolved in 150 cc of methylethyloetone (110. * c = raïion / -tint carried out between 0 and 4 *) Crintallention dtt # blorfoyrtr.-ïte. , (Z..dithyi.ixinothyl) .... "f, ahoxy, 4.5.cli.ah., p rnhenfanide begins about 2/3 of the introduction of the acid chlorurn,
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It is filtered off after standing for 2 hours, washed on filter
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About 300 cc of ethylethyloetons. The hydrochloride weighs 103 s (Rt 67%).
It 196-198 * 9 It is easily recrystallizable from isopropyl alcohol.
EIRMPIA XVII
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N- 2-dlethylawino thyl) '2 <tthoxv 4' aiin <> S * chlorobenzamde, 80 g (0.3 mol) of h- (2-diethyl minoethyl) -2- * fcb <xy- 4maminobenzamidib ,, prepared according to the present invention, are 'dissolved in 150 this acetic diacid and in small portions while cooling 45 g of acetic anhydride (0.4 $ mol) are added, the solution obtained is heated for 2 h in a water bath.
It is cooled and transferred to a flask fitted with a stirrer, a thermometer and a chlorine inlet tube.
Stirring and passing the chlorine stream while maintaining the temperature between 20 and 25 Stirring is continued for another hour, near the end of absorption of chlorine.
@ The mixture obtained is poured into 2 liters of water and the base is precipitated with 30% sodium hydroxide. The precipitated base is extracted with 400 cc of methylene chloride, After evaporation
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poration of the solvent N- (2-cüdthylaminoethrl) 2-methoxyr. aoetamino 5 "chlcrobenzamide crystallized (P 86-97 *) * Rt 95%.
To obtain the corresponding amino derivative, the 109 g of base are heated with stirring in a flask with 400 cc of concentrated hydrochloric acid at 35-36% and 600 cc of water * The mixture is heated in a water bath until dissolved and then keep boiling for 90 minutes, cool, dilute with liter of water and neutralize with about 350cc of 30% sodium hydroxide.
The
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N- (2diéttiylam.no4thyl) 2.méthcxy..e..aaiino..r-eslorcbenx anide formed, crystallizes, it is ensore, washed with water. 0 122 * (Rt 74%) * To obtain the corresponding hydrochloride, the base is dissolved in absolute alcohol (3 volumes) and in this solution
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hydrochloric alcohol ($ N) is added. you dichlorhyirate
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precipitated, 1 drained and lo washed Jk alcohol. It is a white body. 134-135.
EXAMPLE XVIIX
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H2i <thylainQthyl} -2 '- <! INthox - chlorobenztde 73 c (oe337 * 01) of 2'-4-dimethoxy - chlorobentoic acid are mixed with 80 g 6, 6? ol) thionyl chloride. The mixture is heated for 5 hours, the 2-4-dijaethoxy-S-chlorobenxoyie chloride formed c solidifies, it is impasted with petroleum ether, filtered and washed with petroleum ether. .le, It is a white solid. f z (74 g Rt 9430.
These 74 g of acid chloride are dissolved in 150
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cc of acetone and poured into 37 μl of N, N-diethylethyl4ne diamine dissolved in 220 cc of acetone. The operation is carried out. between 0 and S *, the N- (2-diethyla <ninoethyl) -2'- 4-diMethoxY-5-chlorobenZ3Mide hydrochloride formed precipitates, it is filtered off with 60 cc of acetone. It is a white solid. F 187 (Rt 85%).
EXAMPLE XIX
EMI13.4
N dith 1 minoth. triv.ethox henz icte 47 g (0.22 mol) of 2-4-5-triroethoxybenzo ± <jue are added in 3 portions to 79 g (0.44 mol) of thionyl chloride, the reaction is very lively , then heated around 60, the manna becomes liquid in about 4 hours. After cooled '*
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sowing. S * '45' * rifthc'xybenzoyl chloride is precipitated by pas- 300 cc of petroleum ether. We wring it out, washing it with ether
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deêtrcl.e (Weight 47 g Rt 9%).
The acid chloride is dissolved in 300 cc of ether and poured dropwise between 0 and 5 in 24 g of lNdithyl ethylene diamine dissolved in 1 $ 0 cc of ether. The hydrochloride of M (2-dithyla! Ainoethyl)) - 2-4''3 '* tritBthoxy-benxa <! Tide formed precipitates and is filtered off. 42 g of product are obtained, F 158-159.
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EXAMPLE XX
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N (2-dithylinopthvl) .2-metho - 4-5-trichlorohn? Ide 84 S (0.33 mol) ri'c.ih 2-mp.tboxy-3-4-S-tribloro-.
(11 benzoic are. Poured into 118 g of / thionyl (0.66 mol). The mixture is heated for 7 hours in a water bath at 80 °. The excess thionyl chloride is chapped and 88 g (91%) of 2-fflethoxy-3-4¯5-itriehlorobenzoyl chloride # The acid chloride is dissolved in 12000 of 3c'tOno 'and poured dropwise between 0 and 5- in 33 S of TtlN diethyletbylene diamine dissolved in 150 cc dtaoton The precipitated N-t2dithyza.uinoethyl2nthaxyw3 ° S..trichlotar.benzamide on1o-rhydrate is drained, washed on a filter with 100 cc of acetone. It is a white solid (101 g, Rt 832) F 92-93.
CLAIMS ..
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1, As new compounds, the substituted f- (tertiary-ajninoalkyl) benzarides having the f'a: ru3e generalo 1
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where - à is either hydrogen or an alkyl radical such as.
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CH3 'C2H5' C3H7 'lao C3} f7' CqH2qtl, i! Jo CqH21} +1 '011. m .... cU.oe1: alkylene as is ï -CHl CH, # C1I2- CH. ClI2 or a radical
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of the form (eu s 2) 0 R (OO2) n R4 .. X, y and z are either hydrogen or a halogen such
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me s Clà 13r F is an alcn5cy radical such as oai3 'Or. 2u OC3 "7 0 iso C3H7 1 n (C2 + 1) 0 iso (ct2Q + l1, or, OCàH7 tao c3H7 on (C +1 180 q Il 2q + l
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EMI15.2
either an aoinoi, aicoyiimino or 8011¯1nit group, or a low mol'ouloire icyi group such as COCtt3 'COC2 "S' etc ..., or an ercapto SR- radical where R- is a 1" ad: l :, low molecular weight ass such as! s ca3 'C2 "S etc ...;
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either a sulfonamide radical
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EMI15.5
where Ra and z are either hydrogen or alkyl radicals of low molecular weight For example C113 "C2HS etc .... Ra t R can be similar or different, x is a C (111 \ 1) 3 radical where Hol Cl, 6r ,. P.
- W is an alkyl radical preferably having 3 to 4 carbon atoms, for example 1 - CU2 - Cl12. ', - C! T i, 4 CH2 C "2.' '! Cil2m (ch3) - - CIIZCJt (CH3) CH2 -. Ri, Ruz I., R4' RS 'R6 are identical alteyl radicals
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or different of low molecular weight * preferably 1
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ît atoms of carbonm atoms / 1 R / 5 ## The groups M. M '' efcN The groups R2 R4 R6
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can
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form a 5 or 6 link MtrocycliqiK nucleus! such as morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazyl, 9-al-coyl-pip ** a9! yl N-alkyl-sulfonyl-pipeaazyl, imidàzolyl.
These compounds have interesting neuroleptic, psycholeptic, powerful antiemetics, anti-inflammatory properties (seasickness # t; ransportR}, trdnquilli- snnts, analf-réiffles, anticonvuî'îlyan.ts, atiti'ib! 'Ilin'ts
<Desc / Clms Page number 16>
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linicidal antihiet, antipruritic and / or an188it '.
2, -Compounds according to claim 1 # in which.
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EMI16.3
is a 2-dihtbylsu.nnehyl radical, 3. - Compounds according to claim 1 in which
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EMI16.5
is a 3-diethylaaino-luoopyl radical.
EMI16.6
> # 4.- Compounds according to claim Iii which include
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is a piperidinoethyl radical,
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5. Compounds according to claim 10 d, ne lētt;
item 1
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is a Morpholinoethyl radical, 6..Compounds according to claim 1, which clan *
EMI16.10
EMI16.11
is a <aethyl-4 <-pipéfazinoethyl, 7 * -Process for the preparation of substituted benzaaide - {tertiary-aminoalkyl) radical having the formula t
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where @ A is either hydrogen or an alkyl radical such as:
EMI16.13
CH3 'C2H5 C3H, 1 iso C3H "N CqU2q, t1.f or an alkyl radical such as t -CH - CH 21 ç' al2- CH # C212s or a radical of the form:
EMI16.14
EMI16.15
- Xyz Y and Z are either h hydrogen, or a h.loé.n8 tes 'that 1 Cl, PI',,. either an alkoxy radical such as 1 OCH3 ′ OC2 ″ S ′, o J C3H7 ′ 0 iso C3H1 ′ n (CqH2qtl) 0 1so (C2.1}. or. 1
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roof a group ¯1no "alkylasino on acylaminol either a group, cyl of b & molecular weight such as OCH3 'coc2H54 etc .., or a morcapta radical SR7 where R7 is of low molecular weight such as J CH3' C2HS etc *. * either a solfamide radical
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are either hydrogen or alkyl radicals of low molecular weight for example
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Cu 3 C2 "S eto ...
Ra and R9 can be similar or different,
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or a C (Hal) 3 radical where ta3 Cl, B --YI., st an alkylene radical preferably having 2 4 carbon atoms, for example - in 2. CH2 -
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... Clt2 CK2 Chez - CH2 CH (CH3) - - CH2 CH (CH3) CH2-
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Rl * Rj * R 34 K RS 'R6 are identical or different alkyl radicals of low molecular weight, preferably of 1 to 6 carbon atoms.
- groups
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can form a
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heterocyclirjuo ring I j 5 or 6 chain tolo which 1.obolin71, pip6ridinyle, pyrrolidinyl, M-alkyl-1-pipériazylo # piperazyle M-alkyl-autfonyl-pip6rasyle4 imidazolylo # characterized in that .nusil consists in reacting a disymmetrically substituted diamine
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on a mono, di .. or tri-substituted α-alkoxy benzoyl chloride in a reaction medium such as
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the basic benzamide hydrochloride obtained recoverable * # the pure state pure filtration or dewatering, the solvents used for such a preparation being., preferably; t 1 acetone; methyl ethyl etona benzene, toluene or ether.
8.- N¯t.diethylmi, nahyl-.rthtt3 sllorohauz '
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mide.
9.- Process for the preparation of R- (2-diethyl tiihoethyl} .. ^ - msthoscy-3-chloroleszamide characterized in that the chloride of 2-methoxy-3-chlorobenzoyl is reacted with H, - diethylithylene diamine in an indifferent solvent, jV 10.- -S- (2-diethyl minoethylî-a-neth <cy 4¯'lu {> ro-
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benzamido,
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11. # Process for the preparation of N- (2..ttiethy., ° ntfno- éthy1) -2-méthoXY-4-fluorobenzamidt1 characterized in that <n * the chloride of 2- ti4tho? Cy¯4-> is reacted. Fluorobe nzoyl i on T, Nd.fethylthylhne diamine in an indifferent solvent.
12. "N- (2 * diethylarainoé thyl) 2 4-diméf; hoxyt enzEnidi * 13t ** Process for the preparation of H¯ (2-diethylomino-thylj-2¯.-cüMethoxybenzamide, characterized in.: E [Jl'on reacts Z-4-dimetho'X'Ybenzmdde chloride on NDlN diethylethylene diafl'line in an indifferent -solvent 1.-li- (2diethy.c, minothpl.nthox, yr.f.xlcro ¯ bt "nzaaide.
15.- Preparation process of H- (2-t! Iethylimiino <ethylî-2 "tBethoxy-.5 ** flworobenzamide # characterized in that the 2-aethoXY-5-fluorobenzoyl chloride is reacted with N, N-diethylthY.nn ni aminated in any solvent * 16.- K- (2-diethylamindethyl) -2-methoxy-5-traiooëen * zakido.
1.- Process for the preparation of M- (2-diethylaMino- tltyl..2..mthoxy..µ.aneicobesznmisey characterized in that the 2-wethoxy-S-nitro-benzoyl chloride is reacted on the
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H, li-diethy7,5thylbne diamine in an indifferent solvent, then c3talytiq1ftlMnt is reduced or by a known chemical means.
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nitro derivative obtained,
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18.- H- (2-diethyla inoethyli .2-efchoxy-S-sulfajnido-benzaraide,
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194-Process for the preparation of N- (2-diethylaminoethyl.
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2 - rthoxy-5-sulfa # ido benzamide, characterized in that the chloride of 2-w ° thQxyµ suafam.do benzoyl is reacted with N, N-diethylethylene diamine in an indifferent solvent.
20, N- (2-di ° thyl, arninoethylj 2-methoxy-5-dimethyl- 'sulfonamide benzantide,
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21.- Process for the preparation of N- (2-diethylamino-
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ethyl) 2-'aethoxy-S-dix6thylaulfawido benzasaid characterized in that the chloride of 2ai ° thoxy ... dinthy '.- tultamido benzoyl is reacted with N'Ndi ° tbyl ° thyl8as diamin. in one
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indifferent solvent,
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22.- N- (2din ° thylalainoethylj-2-mthoxy..3..µ..di.chloro .; benzumide.
23.- Process for the preparation of tt (2-da ° thyl.ino- ethyl) -2-nethoxy \} 5-dichlorobenza! Nida characterized in that the chloride of 2-methoxy-3-5-dichlorobenj is reacted : oyl on lt, H-dimethylethylene diamine in an indifferent solvent
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laugh,.
24 * - I (2di ° thyltvcinothylj2-méthoxy-3-µ.d.ohloro ... bonzamide * 2 ,, - Process for the preparation of N- (2-d.thylumino- étlylj2., ° thaxy-.µ-c (iahlorohenxanicle, characterized in that
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reacts 2-wnthocy-3-µ, .ctichnrobenzoyl chloride with HyN-distethylethylene diamine in an indifferent solvent.
26.- N-'Í 2 diethylaminopropyl) -2-methovy-3-5-dichlorobenzanilde.
27, - Process for the preparation of N- (2-diethyldmino p, y, -2..ns, thoxy-3-S-cichlornbenxamide, characterized in that (J't'on reacts the chloride of 2-mf'l .hoxy-3-5-dichlorob n
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xoyie on the '.didth3Iamirsorrcpylami-fre in a theft van t
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indifferent
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28.- N- (pip * ridind 6thylj-2- eti oxy-3-S-diciaorob n-
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zamide,
EMI20.5
29, - Preparation process dice i (Pi., Ridinoéhr.
2nathoxy3cl.cllorolienzzemides characterized on what is done 'Réa; ir chloux to 2méthoxr9.g..dichorobetsr.oyle uuri piperidinoethylâmine in an indifferent solvent 30, - ((warpho.inacsthylj-2-rarthaxy3-â-dicliiïro benzau .- Process for the preparation of f (eorshdli, ssoét.hrl: 2-méthoNY-3-5-die, hlot'obenzamides characterized in that c, u ssrr reacts the chloride of 2-methuxy-3-5-dochl0roben * oyl up norpholinoethylaaine in any solvent.
. '?.;. N, wthXl.pip: SZ, .ttoethyl? Zath07cy-3..ã di.Ch.clrQher Zt3.da, '3, Process for the preparation of N- (4-ethyl-pipera * i-. Aoethyl-z- athoxy-3µctich.orobonzanide characterized in that the chloride of 2-4 * ethoxy-3-5-dichloroben- aovle is reacted with -méthv.piperaauinobthylaasiae in a solvent
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indifferent,
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3 °, Iodameg:
Ti - (? - diethylantinoethyl) -2- tethcexy-3 .. di c1 'loroben zamide, 3St' * hylate * Process for preparing 1 iadoenbthylata do N- (2-diethylmicethyl) -2-methoxy-3 -S -d ± chloroben95a * i4 j
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characterized in that the methyl iodide is reacted with the corresponding benzamide,
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36. '* T..id.amino diphenyl acetate, thyi) -2-éhQxr 3-5-diclilorobenz ± Jîide, 37' * 'Process for the preparation of N- (diaminnethyl) -2-methoxy-3 diphenyl acetate S -tichloro benrapid by reacting diphenyl acetic acid with N- (diaminoethyl) Z methoxyµ.µ-diahlorobesszamïd4, 38.- H- (2-'diethylaminoethyl) -2'-Nethoxy-3-5 <-
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dibronewinzamidoq
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39 *> Preparation process for H (2 diethylamlno | thyl) -2- * ethoxy¯3-5-dibroitiobenzamide,
characterized in that tlitlon reacts 2 "ethoXY3-5 + dibromobenoyl chloride on KH-dithylethyl & nediaatina in an indifferent solvent, 40.- N- (2-diethvlamunoethyl) -2ethoT-3-chloro-S-. nr4M <; beMzaBtide , 4'l.- Process for the preparation of N- (2-diethylimino-
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characterized in that
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reacting 2-methoxY-3-chloro-S-bromobenzoyl chloride with N, N-dithylethylent} diamine in a solvent
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indifferent.
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42.- W- (2-dietbYlaminothyl2-metboxY-3Nbromo-5- chlorobenxMnide ..
43, - Process for the preparation of $ - (2-diethylaminoethyl) 2-methoxy-3-bromo-S-chlorobentamideg characterized in that the chloride of 2-raethoxy 3-bromo-5-chlorobenzoyl is reacted
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taur la i, N-ditbYlétbYlne diamine in an indifferent solvent.
44 * - M- (2-diethylan'inoethyl) <- '! - et6thoxy-3-chloro-fS-tluoroben7.amide.
45. "Process for the preparation of 'N- (2-dié thylnminoftbyl) 2-atethoxy-3-chloro-S-fluorobenzaltide, characterized in that the chloride of 2" tnethoxy-3-cgloro S-> fluorobengoyl is reacted on N # 'N-dtethylethylen6 diamine in an indifferent solvent,
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46.- N- (2-diethYlaninothyl) -2-methoxy-3-ch1oro-5- RéthOxYmbenzamtde * 47 .. Process for the preparation of N- (2-diethylamino- '; thyl) -2-aaethoxY-3-chloro- S ... t # xy benzaside characterized in that the chloride of 2methoxy 3-chloro 5-taetho-xybengeyle is reacted with M-diethylthyl & no diamine in a solvent
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Indifferent,
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48.- M- (2-diethylaminoethY) -2-methoXY -'- 5-dtchlope. benz a! llde.
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49.- Process for the preparation of N- (2-di Sthyla inoethyl) -2¯methoxy-iS¯dchlorobenzamid t characterized in that Clt that reacts 2-aethoxy-4-5-dichlorobfrnw zoyl chloride with biN -di6thylethylxylbne diamine in a solvent
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indifferent.
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50.- N- {2-Diethyl ± yninoethylï 2 "raethoxy-4-a3iino 5 <cblorobenza # ide.
51. "Process for the preparation of N- (2 dlethyl, traino ** ethyl) -2-raethoxy 4-amino 5-chlorobenzamide, characterized in that Mdiethyl, minoethyl.) Is subjected.:. Raéthnxp4 - ,, snilnoba .. zantide Ac chlorination, 52 .. N- (2-diethylaminoetbyl) 2-4-dimethoxy) -chlQrQ-
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benamide.
53 -Process for the preparation of N '* 2-diet! Ylaait0- ethyl) 2-4-dimethoxy-5-chloroben <antldet characterized in that the chloride of 2-.dintethoxy is reacted ... ehxrrcxt, to yzcx on N, I-diethyl (ahylàrce diamint) in an indifferent so.aut.4 ;.
54. "1 ± .. ..d3, t% tlylrm # .northyl j, .., ..., taiaétt, xyben zamidet 55 *** Method for preparing If- (2..ct.i.étby18111U \ o "ethylj 74S-tximéthoxypenxara.de characterized in that the 4e chloride 2-4-3 * 't *' i" 'ethoxy'-be is reacted on 1.
N, N-diéthy.éhy.ne diamine in an indifferent solvent.
56.- N- (2-diethHlaminoethyl) 2iaétho.wy.3,., .. s .. trichlorobenzamide, 51.- Process for the preparation of N-, 2-diethyl, iwint eth1!) 2-; ethoxy, -Q .µ tric: tzlcrobenx.ide characterized in that one leaks to react 1-e chloride of # '2- *' 4thojf-3-4-5-tlricliloro benzoyl on Ni-di.éthy.thy.ne divine d;
,, na a solvent
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indifferent
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58 * Pharmaceutical compositions with effect? neuroleptics, psycholep tics, potent antimetics, antinait-, pathiritiet (mal Ce mer * transport sickness), tranquilizers, analgesics, anticonvulsants, aatifibrillant, antihistamine'n ,, natipruriginous and / or cough suppressants, carctrises ett. what they contain, as an active ingredient! at least one compound according to any one of claims 1 to 6 81 10 <t2, 148 16, 18, 20, 22 # 24, 26 # 28j 30, 32, 34, 36 38% 0 # '42, 44, 4 48, 50 # 5X, 54 and 5o.