<Desc/Clms Page number 1>
Procédé pour la préparation de sulfapyrimidines
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de nouvelles sulfapyrimidines de la formule générale
EMI2.1
dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alcoyles ou alcényles inférieurs, en particulier ceux ayant jusqu' à 6 atomes de carbone, tels que aéthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, hexyle et allyle, ainsi qu'à leurs sels.
Le procédé de l'invention est caractérisé par le fait (a) qu'on condense une pyrimidine de la formule générale
EMI2.2
dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus et R3 et R4 représentent un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe R20-, avec un sel alcalin d'une benzènesulfonamide ayant en position para un groupe amino libre ou protégé, par exemple un groupe acylamino ou carbalcoxyamino, et que dans le produit de condensa- tion on remplace un éventuel atome d'halogène par un groupe @ R20- et élimine tout groupe protecteur éventuel, ou (b) qu'on condense une pyrimidine de la formule générale
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
dans laquelle RI et R3 ont la même signification que ci- dessus,
EMI3.2
avec un halogénure de tnzè!u'o¯.e a,y; en position para un groupe transformable en le groupe amino et que dans le prodait ie condensation on remplace un éventuel atome d'halogène par un groupe R20-- et transforme le substituant en position ara en e groupe amino.
@
Selon une mise en oeuvre préférée de la variante (a) du procédé susdit, on utilise comme substance de départ une pyrimidine de la formule générale II, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur, en particulier méthyle, éthyle, npropyle ou isopropyle, et R3 et R4 représentent un atome d'halogène, en particulier un atome de chlore. De telles pyrimidines de départ sont par exemple
EMI3.3
4,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine,.
4,6-dichloro-5-éthoxy-pyrimidine, 4,6-diehloro-5-n-propoxy-pyrimidine.
On condense ces composés avantageusement avec un sel alcalin de sulfanilamide ou de N4-acyl-sulfanilamide, par exemple avec du sulfanilamide sodique, du N4-acétyl-sulfanilamide sodique o du N4-carbéthoxy-sulfanilamide sodique, Comme produits de condensation, on obtient les 4-sulfanilamido-5-alcoxy-6-halogéno-pyrimidines correspondantes ou leurs dérivés N4-acylés.
La réaction de condensation est avantageusement mise en oeuvre en présence d'un /
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
diluant ou solubilisant, rl que le diméthylformamide, à une t-mpérature eiltz-- 8-JR-';;''.:?, en particulier à en\' 0 90-10'Jo
Dans un second échelon du procédé, on remplace l'atome d' halogène en position 6 du produit de condensation obtenu par un radical R2O- en particulier méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy ou allvolxy à cet effet, on chauffe à reflux le produit de condensation obtenu avec un alcoolate alcalin dérivé de à alcool correspondant, par exemple avec une solution méthanolique de méthylate de sodium.
La réaction avec l'alcoolate alcalin peut également être mise en oeuvre sous pression à des températures élevées, par exemple à env 120-130 . Un groupe N4-acyle éventuel facilement dans le produit de condensation peut-être éliminé avant ou après l'alcoolyse par chauffage du produit en présence d'acides dilués ou d'alcalis,, par exemple d'hydroxyde de sodium dilué. Lorsqu' on effectue l'alcoolyse sous pression et à température élevée, un groupe N4-acyle éventuel est en règle générale éliminé simultanément.
Les 4,6-dihalogéno-5-alcoxy-pyrimidines utilisees comme substances de départ préférées pour la variante (a) peuvent être obtenues de la manière suivante-
Un alcoxyacétate de méthyle est transformé au moyen de carbonate de méthyle en l'alcoxymalonate de diméthyle correspondant, puis ce dernier est traité avec de l'ammoniaque pour transformation en le diamide d'acide alcoxymalonique. Au moyen de formamide et d'éthylate de sodium, on transforme par cyclisation ce diamide en 4,6-dihydroxy-5-alcoxy-pyrimidine, cette dernière étant trans-
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
formée en ,6-dihalognc-5-alcoxy-pyrimidine par halogénation au moyen d'un oxjhalogénure de phosphore, tel que 1 ' oxychlor'.ir< de phosphore Les t-halvgéno-5,6-dialcoxy-pyrimidines et 4,5,
6-trialcoxy-- pyrimidines également utilisées comme substance de départ dans la variante (a) peuvent être obtenues en remplaqant un ou deux atomes d'halogène de la 4,6-dihalogéno-5-alcoxy-pyrimidine susdite par un groupe alcoxyi- Cette substitution peut être mise
EMI5.2
en oeuvre par réaction de l'halogène--pyrimidine avec de l'alcoolAte alcalin correspondant, tel que le méthylate, l'éthylate, le npropylate ou 1 isopropylate de sodium, éventuellement sous pression. Lorsqu'on utilise comme substance de départ une 4-ha-
EMI5.3
logéno-5,6-dialcoxy-pyrimidine, il peut être avantageux de trans- former, avant la sulfanilamidolyse, l'atome d'halogène en position 4 de manière connue en un groupe quaternaire d'halogénotrialcoylammonium, par exemple par réaction avec de la triméthylamine.
Selon une mise en oeuvre préférée de la variante (b) du procédé susdit, on utilise comme substance de départ une 4-aminopyrimidine de la formule générale III, dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier méthyle, éthyle, n-propyl ou isopropyle et R3 un groupe alcoxyle ou alcényl oxyle inférieur, tel qu' allyloxyle. De telles substances de départ préférées sont par exemple:
<Desc/Clms Page number 6>
4-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidine.
EMI6.1
4-amino-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine ou 4-amino-5-tthoxy-6-méthoxy-pyrimidine.
Ces 4-amino-pyrimidines sont condensées avec un halogénure de benzènesulfonyle portant en position para un substituant trans- formable en le groupe amino et ce substituant, après la condensation, est transformé en le groupe amino. Comme exemples de tels substituants, on peut citer les groupes suivants: Acylamino. en particulier acétylaminoy carbalcoxyamino, tel que carbethoxyamino; carbobenzyloxyamino et nitro. Ces p-substituants peuvent, après la condensation,être transformés en le groupe amino libre de manière connue par hydrolyse ou réduction
Pour la condensation, on peut utiliser les agents de condensation usuels, par exemple de la pyridine anhydre ou une solution benzénique de triméthylamine.
Suivant le quantité de sulfohalogénure de benzène utilisée, on peut obtenir des produits de condensation avec un ou deux groupes de benzènesulfonyle. Lorsqu'on travaille avec des quantités équimolaires de pyrimidine et de sulfohalogénure, on obtient principalement un composé monobenzènesulfonylique, si, par contre, la relation molaire est de 1:2, on obtiendra en prépondérence le composé bisbenzènesulfonylique dans le produit de condensation.
La condensation de l'aminopyrimidine avec le sulfohalogénure, par exemple le sulfochlorure de p-acétaminobenzène, peut
<Desc/Clms Page number 7>
étre mise en oeuvre aussi bien à basse température qu'à une température pouvant aller jusqu'au point d'ébullition du melange de réaction. Lors de l'utilisation de chlorure de p-acétamino- benzénesulfonyle et de pyrimidine, il est spécialement avantageux d'opérer à basse température, spécialement au-dessous de 5
EMI7.1
La -amm o-5,6-dialcoxy-pyrimidine utilisée comme substance de départ préférée dans la variante (b) du procédé susdit peut être facilement obtenue par exemple à partir de la 4,6-dihalo- géno-5-alcoxy-pyrimidine susdite par réaction avec de l'amn;on:ac at ensuite avec un alcoolate alcalin.
L'ammoniac peut être utilisé en dissolution dans un solvant organique ou, avantageusement, sois forme liquide non diluée. Ainsi, par exemple, on peut in- troduire de l'ammoniac gazeux sec, à une température d'env. 80 , dans une solution de 4,6-dihalogéno-5-alcoxy-pyrimidine et de
EMI7.2
dirnét-hylformamide. Lorsqu'on utilise de l'ammoniac liquide, on travaille avantageusement a env, la température ambiante et conduit la réaction en vase clos, avantageusement dans un autoclave muni d'agitateur. La 4-amino-5-alcoxy-6-halogéno-pyrimidine ainsi obtenue peut facilement être transformée en la 4-amino-
EMI7.3
SsD-dial2oxy-pyrimidine correspondante par réaction avec un alcoolate alcalin. Cette réaction peut avantageusement eare mise en oeuvre à la température d'ébullition du mélange de réaction.
La réaction peut également être effectuée en vase clos à des températures au-dessus de 100 , par exemple à env. 110- 140 .
<Desc/Clms Page number 8>
Pour séparer les pyrimidines de la formule générale I obtenues comme produits finals des solutions aqueuses-alcalines, il s'est avéré spécialement avantageux de neutraliser partiellement la solution alcaline au moyen d'acides minéraux concentrés, tels que l'acide chlorhydrique, puis d'introduire dans la solution encore alcaline à la phénolphthaléine du dioxyde de carbone jusqu'à l'obtention d'un pH de 6-7,
Les sulfonamides de la formule générale I obtenues suivant le procédé susdit peuvent être transformés en sels par réaction avec de acides forts, tels que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou avec des bases, telles que des hydroxydes, carbonates ou bicarbonates d'alcalis.
Les produits de l'invention se distinguent par leur haute activité contre les infections pathogènes les plus diverses, telles que celles causées par les staphylocoques, les pneumocoques, E. coli et lessalmonelles. Ils se distinguent en plus par leur longue activité.,
Exemple 1
EMI8.1
a) -sulfanilamido-5-méthoxv-6-chloro-pyrimidfne 42,7 g (0,22 mole) de sulfanilamide sodique sont versés en petites portions dans 140 ml de diméthylformamide absolue. La masse obtenue est chauffée à 95 , tout en étant remuée. Ensuite, on introduit par portions,en remuant, 19,7 g (011 mole) de 4,6- dichloro-5-méthoxy-pyrimidine. La prompte réaction est exotherme.
@
<Desc/Clms Page number 9>
On fait en sorte que la température du mélange de réaction ne dépasse pas 90-100 . Une fois l'addition terminée, on remue et maintient la température à 90 pendant 5 minutes. On complète la réaction en chauffant 3 heures au bain-marie bouillant (exclusion d'humidité). La distillation aussi complète que possible du solvant laisse un résidu cristallisé brunâtre qui. trituré avec 60 ml d'eau, se dissout pour la plus grande partie. La quantité principale de sulfanilamide utilisée en excès se sépare bient8t, puis est séparée par succion, lavée avec peu d'eau et séchée.
Le filtrat brunâtre est acidifié au pH de 6 avec de l'acide
EMI9.1
acétique glacial, la 4-sulfanîlamido-5-méthoxy-6-ehloro-pyrîmidine se séparant sous forme d'huile visqueuse. Par décantation et trituration du précipite avec peu d'alcool aqueux, on obtient rapidement une cristallisation. Rendement: 29,1 g (84 % de la théorie); point de fusion 189-1980.Pour purifier ce produit, on en dissout 15 g dans 250 ml d'acide acétique glacial/eau (1:1) à chaud, ajoute 5 g de charbon animal et laisse reposer 10 minutes au bainmarie bouillant. Après rapide filtration, la 4-sulfanilamido-5- méthoxy-6-chloro-pyrimidine cristallise sous forme de lamelles incolores.
Ces lamelles représentent une forme labile de la substance, qui se transforme à 1900 (en fondant partiellement)en prismes et aiguilles du point de fusion 198-202 (dée.). La substance recristallisée dans de l'éthanol/eau (1: 1) et séchage à 110 /0,5 mm est pure; point de fusion 200-202 .
<Desc/Clms Page number 10>
La 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine blanche pure est peu soluble dans l'eau et l'éther, un peu soluble dans l'eau chaude, mais soluble dans l'alcool et l'acétone. Elle est soluble, avec formation de sel, dans le alcalis, les solutions de carbonate et de bicarbonate de sodium, ainsi que dans les acides minéraux forts.
EMI10.1
La $,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine utilisée comme substance de départ peut être obtenue comme suit:
16,1 g (0,2 mois} de chlorhydrate de formamidine sont versés dans une solution glacée de 13,8 g (0,6 grammatome) de sodium dans 200 ml de méthanol absolu. Après l'addition de 32,4 g (0,2 mole de methoxymalonate de diméthyle, on laisse reposer le mélange à l'abri de l'humidité pendant 30 minutes au bain de glace, puis pendant 48 heures à la température ambiante, après quoi le sel de sodium de 4,6-dihydroxy-5-méthoxy-pyrimidine se sépare copieusement sous forme de grossierscristaux blancs.
Ensuite, on filtre avec succion, concentre le filtrat à siccité dans le vide, puis lave le produit de cristallisation et le résidu de la concentration avec de l'éther et sècheà 110
La substance finement pulvérisée est versée en petites portions, sous refroidissement à la glace dans 170 m. d'oxychlorure de phosphore, une violente reaction et fort dégagement de chaleur se produisant. Après l'addition de 15 ml de diméthylaniline, on chauffe 1 heure à reflux, la majeure partie de ia substance solide se dissolvant. La plupart de l'oxychlorure de phosphore en excès est alors éliminé par distillation
<Desc/Clms Page number 11>
dans le vide et le résidu versé sur 200 g de glace, tout en
EMI11.1
étant remué.
La 4,6-diehloro-5-méthoxy-pyrimidine se sépare bientôt sous forme de petites aiguilles roeStres., que 1 on re- tire de la phase aqueuse fortement acide (pH = 1) en secouant avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées au bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elles soient libres dacides,
EMI11.2
séchées et concentrées à une température du bain de 40-50 On obtient ainsi 28,9 g. de 4,6-dichloro-5-niéthoxy-pyrimidine 7ett.substance est assez pure pour être utilisée telle quelle. Point ,le fusion. 53-580, sublimation à partir de 40 , rendement 8l % ie la théorie. La sublimation à 60-80 (température de l'air)/0,5 me donne une substance blanche pure fondant à 57-58-.
Cette substance n'est pratiquement pas soluble dans l'eau froide et chaude, mais l'est par contre dans les alcools inféri-
EMI11.3
eurs, l'acétate d'éthyle,l1eetl'éther de pétrole. A la température ambiante, elle est très volatile et irrite à la longue fortement la peau et les yeux.
EMI11.4
b) -sulfanilamido-5.6-diméthoxy-pyrimidine
15,75 g (0,05 mole) de 4-sulfanilamido-5-néthoxy-6-chloro- pyrimidine sont versés dans une solution de 5,75 g (0,25 grammatome) de sodium et 100 ml de méthanol absolu, puis chauffés 4 heures à 1250 dans l'autoclave. Après refroidissement, on élimine le solvant dans le vide et reprend le résidu dans 50 ml d'eau.
Après traitement au charbon animal, on obtient un filtrat jaune clair donnant, lorsqu'on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial,la 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine amorphe.
<Desc/Clms Page number 12>
Cette dernière cristallise rapidement lorsqu'on frotte. Apr-s filtration et séchage dans le vide, on obtient un produit, parest incolore. Point de fusion 182-190 .
Pour purification, on dissout la solution à chaud dans env.
150 ml d'acide acétique glacial/eau (1:1), la traite avec du charbon animal, filtre rapidement et laisse la solution cristal-
EMI12.1
liser. On obtient 10,6 g de 4-sulfanilamido-5 6-diméthoxy-pyrimi- dine blanche pure fondant à 190-194 . Rendement 78,2 % de la théorie La substance est peu soluble dans l'eau froide et l' éther, un peu soluble dans l'alcool, mieux soluble dans 1 acétone.Elle est soluble, avec formation de sel, dans les alcalis, les solutionsde carbonate et de bicarbonate de sodium, ainsi que dans les acides minéraux forts.
Exemple 2
EMI12.2
a) 4-N,-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-chloro-2yrimidine 2,36 g (0,01 mole) de N4-acétyl-sulfanilamide sodique sont mélangés avec 7 ml de diméthylformamide absolue. Après avoir chauffé la bouillie obtenue à 95 , on ajoute par portions, en remuant, 0,895 g (0,005 mole) de 4,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine et maintient la température du mélange de réaction à 90-100C 5 minutes après l'addition, on chauffe le mélange devenu liquide pendant 1 heure au bain-marie bouillant à l'abri de 1' humidité, a majeure partie de la substance solide se dissolvant.
Par évaporation totale du solvant dans le vide, on obtient ensuite un résidu sirupeux brun; en triturant celui-ci avec un peu d'eau,
<Desc/Clms Page number 13>
la majeure partie de la N4-acétyl-sulfanilamide utilisée en excès se sépare sous forme de cristaux incolores, ceux-ci sont separts par filtration.
Avec de l'acide acétique à 50 %, on porte le pH du filtrat
EMI13.1
à 5, ce qui provoque le séparation de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)- 5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sous forme de substance visqeuse gommeuse, qui se cristallise rapidement au frottement. Le produit jaunâtre séparé par succion pèse 1,65 g après séchage dans le vide (92,5 % de la théorie). Après recristallisation dans d méthanol additionné de charbon, on obtient un produit blanc pur fondant à 210-212c (conversion à 198 ).
La substance blanche pure et inodore est très peu soluble dans l'eau et l'alcool, ar contre soluble dans les alcalis et la soude. b) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine
150 mg de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-chloropyrimidine sont dissous dans 10 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N et chauffés 4 1/2 heures au bain-marie bouillant. La solution est traitée à chaud avec du charbon animal, puis acidifiée au moyen d'acide acétique à 50 %, ce qui provoque la précipitation
EMI13.2
de 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-ehloro-pyrimidine; cette dernière est laissée reposer 1 heure dans la glacière, filtrée avec succion, lavée à l'eau et séchée dans le vide.
Rendement: 100 mg de substance brute (75,8 % de la théorie); point de fusion 196-198 (déc.).
<Desc/Clms Page number 14>
c) 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine
0,35 g (0,015 grammatome) de sodium est dissous dans 8 m de méthanol absolu. A cette solution, on ajoute 1.07 g (0,003 molede 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine. On maintient 3 heures à 115-125 dans un autoclave en verre et reprend dans 10 ml d'eau le résidu obtenu par distillation du solvant.On traite ensuite avec du charbon animal au bainmarie bouillant, filtre et acidifie avec de l'acide acétique
EMI14.1
à 50 %; ainsi la 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine se sépare sous forme amorphe. En décantant et digérant avec peu d'alcool aqueux, on provoque rapidement la cristallisation.
La substance brute récoltée après 1 heure de repos dans la glacière pèse 760 mg (82,5 % de la théorie) une fois séchee dans le vide.
Point de fusion 172-187 .
Le composé soluble dans les acides minéraux fond après deux recristallisations dans un mélange de méthanol et d'eau (41) additionné de charbon animal à 192-194 (corrn).
Exemple 3 4-sulfanllamido-5-méthoxy-6-allyloxy-pyrimldine
31,4 g de 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sont versés dans une solution de 5,75 g de sodium et 200 ml d'alcool allylique. Après avoir chauffé 3 heures à ébullition, on élimine l'alcool allylique par distillation, dissout le résidu dans 150 ml d'eau et ajoute de l'acide chlorhydrique concentré et de la glace jusqu'à l'obtention d'une solution pra-
<Desc/Clms Page number 15>
tiquement claire. Après traitement avec du charbon animal s filtration, on ajoute lentement de l'ammoniac jusqu'au pH de e, filtre le produit de cristallisation par succion, lave ce epper
EMI15.1
à l'eau et sèche.
La 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-allyloxy-pyriiri- dine fond à 145 (après recristallisation dans l'acétate de butyle;
Exemple 4 a) 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine
Dans 1030 g de diméthylformamide, on introduit 320 g de sulfanilamide sodique sèche dans le cours de 30 minutes Le mélange est remue intensément pendant 1 heure à 100 Ensuite, on introduit 160 g de 4,6-dichloro-5-éthoxy-pyrimidine de manière à ce que la température n'excède pas 1000. On remue le mélange de réaction pendant encore 3 heures à 100et le libère autant que possible de la diméthylformanide dans le vide à 65 (temperature du bain). Le résidu est dissous à 40dans 600 ml d eau, et la solution additionnée d'env. 45 ml d'acide chlorhydrique IN pour porter le pH à 7,1.
Après un repos de 2 heures à 0-5 , la sulfanilamide en excès cristallise; cette dernière est éliminée par succion, le filtrat est traité avec 300 ml d'alcool et le pH porté à 5 au moyen d'acide acétique glacial. On obtient ainsi
EMI15.2
217 g de 4-5ulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine fondant à 215-2160 (après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
b) 4-sulfanllamldo-5-éthoxy-6-méthoxy-pyrlmidine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont versés dans une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml de méthanol.
Le mélange de réaction est chauffé 3 heures à ébullition. Ensuite, on élimine 250 ml de méthanol par distillation. La solution résiduelle est chauffée pendant encore 18 heures à reflux.
Après concentration, on dissout le résidu dans 200 ml d'eau et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré, filtre avec du charbon animal et porte le pH à 5,6 avec de l'ammoniaque. On obtient
EMI16.2
ainsi 26 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-méthoxy-pyrimidine fon- dant à 224-227 . Après recristallisation dans l'acétonitrile, le point de fusion est de 228-229 .
Exemple 5
EMI16.3
4-Suiranilamido-5.6-diéthoxy-pyrimidine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont transformés, comme décrit ci-dessus,en 4-sulfanilamido-5,6- diéthoxy-pyrimidine au moyen d'une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml d'éthanol absolu. Point de fusion 173-174 (après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
Exemple 6
EMI16.4
4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-allyloxy-pyrimîdine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont chauffés à ébullition pendant 4 heures avec une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml d'alcool allylique. On élimine 200 ml
<Desc/Clms Page number 17>
d'alcool allylique par distillation après quoi le reste du mélange de réaction est chauffé encore 5 heures à ébullition, l'alcool allylique éliminé complètement par distillation et le résidu dissous dans 190 ml d'eau et 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est traitée assudecharbon animal et filtrée, puis le filtrat est additionné de 160 ml d'hydroxyde de sodium concentré et de glace (pH=5) et extrait au moyen d' acétate d'éthyle.
La solution d'acétate d'éthyle est séchée et concentrée dans le vide, et le résidu mis en suspension dans 300 ml d'eau. Après avoir ajouté env. 60 ml d'hydroxyde de sodium 3N, on traite la solution avec du charbon animal, filtre et neutralise au moyen de dioxyde de carbone gazeux. La 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-allyloxy-pyrimidine cristallisant ainsi fond à 151-1520. Après recristallisation dans de l'acétate de butyle, le point de fusion est de 152 . Rendement: 24 g.
Exemple 7 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine
40 g de 4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-chloro-pyrimidine sont transformés, comme décrit ci-dessus, en 4-sulfanilamido-5-éthoxy- 6-n-propoxy-pyrimidine au moyen d'une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml de n-propanol. Rendement : 22g; point de fusior.
1620 (après recristallisation dans de l'acétate de butyle).
<Desc/Clms Page number 18>
Exemple 8
EMI18.1
4-sulfanilamido-5-éthoxy-6-isopropoxy-pyrimldine En faisant réagir 40 g de 4-sulfanliamido-5-éthoxy-6-chloro- pyrimidine, comme décrit ci-dessus, avec une solution de 6,9 g de sodium et 300 ml d'isopropanol, on obtient 33 g de 4-sulfanil- amido-5-étnoxy-6-isopropoxy-pyrimidlne fondant à 178-182 Après recristallisation dans de l'acétate de butyle, le point de fusion est de 181-183 .
Exemple 9
EMI18.2
au 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidinC Dans un autoclave de 5 litres, muni d'agitateur, on place 43.0 g de 4,6-dichloro-5-méthoxy-pyrimidine et 1700 ml d'ammoniac liquide, introduit de l'azote (20 atm.) et secoue jusqu'au lende- main à la température ambiante. Ensuite, on chasse l'ammoniac, triture le résidu solide avec de l'eau, filtre avec succion et dissout dans de l'acide chlorhydrique 2N. La solution acide est traitée avec du charbon animal, puis filtrée. Le filtrat est neutralisé au moyen d'une solution de soude. La 4-amino-5-méthoxy- 6-chloro-pyrimidine se précipitant est séparée par succion, lavé et séchée. Rendement 351 S (82 % de la théorie). Point de fusion 176-178 .
Dans une réaction parallèle, on obtient sous les mêmes conditions un rendement de 92 % de produit blanc pur fondant à 179-181 .
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
La 4-3minc-5-mé-hoxy--6-hloro-pyrimiàine peut également #'-.vi obtenue de la manière suivanteOn fait passer d- 1 ' iimor.iac gazeux pendant 7 heures 80 -"j7l:ç.é=-'itur-=- iu bain travers une solution de 2,5 g de ,6- ¯¯-bïo:c-5-mé'hoxy-pyrl-r.i33ne et 15 ml de 3iméthßi:or.:.mid: acso- '-- u8 chlorure Q'-''n.7or<i'n! qui cristallis-3 est éliminé par- 3A:on le lilf.r-it concentré à 60 (température du bain, On obtient ainsi 1,51 g .69 % de la théorie,! de 4-amino-5-:ÉrhoYy¯ -h0ro-pyrlmlln fonçant 175 , Après recristallisation cins irlélange d'éther et éther de pétrole, le point de fusion -s- de 178-l8oo.
La 4-amino-5-méthory-6-chloro-pyrlmiâine est un peu solur'i- dans l'eau frc1.d"'" et soluble dans l'eau chaude. Elle est tr.airnent soluble -dans les alcools inférieurs, éther et l' i:-t3.r.e d'éthylc Dans l'éther de pétrole, elle est très peu 501tl"'". Elle s- dissout dans les solution d'acides minéraux s3¯s formation de sel.
'lno-5.6-è1rnéthoxy-pyr1m1d1ne
EMI19.2
170 g de 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sont versés dans une solution de 29,4 g de sodium et 1070 ml de méthanol absolu. La solution est chauffée 18 heures à reflux. Ensuite, env- 800 ml de méthanol sont éliminés par distillation , après ,quoi le résidu est chauffé pendant 30 minutes.Ensuite, le solvant
<Desc/Clms Page number 20>
est complètement éliminé da.ns le vide et le réside traité avec de l'éther bouillant. Le chlorure de sodium insoluble est
EMI20.1
dissous dans de. : r-.3.'..: froide et la solution extraite avec de l' éther. Les solutions éthérée réunies sont séchées, traitées avec du charbon animal, filtrées, puis concentrées.
Le résidu est
EMI20.2
dissous à jrnud "1S !#= 1 érh:-: isopropylique., 155 g de 4-ammo- 5,6-di:éthoxy-pyrimiline cristallisent de la solution, rendement 94 J de la théorie, point de fusion 88-89 .
La 4-amino-5,6-dimÉthoxy-pyrinidine peut également être préparée comme suit, la méthanolyse étant conduite en vase clos- 638 mg ae 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine brute sont versés dans une solution de 0,1 g de sodium et 5 ml de méthanol absolu.
Le mélange est chauffé 4 heures dans l'autoclave à 120-130 , puis concentré dans le vide. On obtient ainsi 440 mg (62 % de la
EMI20.3
théorie) de -amino-56-diméthoxy-pyrimidine blanche pure fondant à 90-92 (sublimation 8 partir de 50 Le produit sublimé deux fois fond à 92-93 .
EMI20.4
La 4-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidlne est bien soluble dans l'eau, dans les alcools, l'éther et l'acétate d'éthyle. Dans les acides minéraux dilués, elle se dissout avec formation de sel.
EMI20.5
c) 4-(Nd-acétyl-sulfanllamldo)¯5,6-diméthoxy-pyriroidlne
62 g de 4-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidine et 160 ml de pyridine absolue sont placés dans un tricol muni d'agitateur, thermomètre et tube chlorure de calcium.
Dans cette solution,
EMI20.6
on introduit m3heure6 chlorure de p-acétamiJ'1o-::-'E'nzènesulfonyle, tout en refroidissant à la glace, de telle sorte que la tempe-
<Desc/Clms Page number 21>
rature de réaction nexcède pas 2-3 .On reme- la solution pendant 16 heures à 1-2'' et y ajoute 350 g de glaes, tout en refroidis- sant à la glace la température montant à env 9 Là-dessus, on élimine par distillation dans le vide40 'température du bain) env 250 ml d'un mélange pyriére /'.au, après quoi une cristallisation a lieu La masse cristallisée est ae nouveau
EMI21.1
traitée avec 200 ml .:'a..,':ra p: r.150 mi sont éliminés par distil- lation afin d éliminer autant ae pyridine que possible.
Le résidu est alors séparé par sdession. puis lavé avec de l'eau glacée,
EMI21.2
On obtient, ainsi 126 g de i+-!î.,-a^étyl-sulf ani lamido)-5,6-diméthoxypyrimidine fondant à 215-224 ,rndE'nt 90< de la théorie. Après recristallisarion dans de l'acide acétique glacial, le point de fusion monte 230-231
EMI21.3
La 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5,6-dimu'thoxy-pyrimidine peut également être prépare** de la manière suivante avec les même.:; substance. de départ -
EMI21.4
1 g (6,45.T,T:les) de -'6-amino-5,6-diméthoxy-pyrimidine et 1,55 g à (6,6 mmoles) de sulfochlorure de p-acétamino-benzène, dissous dans 6 ml de pyriaine absolussent chauffés 1 1/2 heures au bain-marie bouillant à l'abri de l'humidité.
Après élaboration usuelle, on obtient 730 mg de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5,6diméthoxy-pyrimidine brute. Après deux recristallisations dans un mélange d'acide acétique glacial et d'eau (1:1) additionné de charbon animal, on obtient le produit blanc quasi pur fondant à 217-222 . Le composé est soluble dans les solutions alcalines diluées.
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
d) 4-sulfanilamido-5,6-dlnérhoyrimidfne 126 g de -(N4-acétyl-Sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimldin-r r 1155 ml d'hYdr0xyd de sodium 2N sont placés dans un f-ricol muni d'agitateur e- de r.;ermomt, P puis remués pendant 1 1/2 heures à 83-85 .
La solution claire est refroidie à la glace et additionnée d'env. 130 ml a'acide chlorhydriqu concentré glacé de façon que la température n'excède- pas 250et la solution soit nettement alcaline à. la phénolphthaléine. La solution est remuée avec du charbon animal, puis filtré*- . Le filtrat claire presque incolore est neutralisé, sous refroi- dissement à la glace, par l'introdution de dioxyde de carbone,
EMI22.2
la 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidîne cristallise rapi- dement.
On continue d'introduire du dioxyde de carbone jusqu'à l'obtention d'un pH de 6-7- La substance blanche est séparée par succion, lavée à l'eau et séchée dans le vide a 400On obtient
EMI22.3
ainsi 101 g (91 % de la théorie) de --=11'a:ii!amido-5,ô-diméthoxy- pyrimidine fondent a 201-202 .
Exemple 10
EMI22.4
a) Bis- a.cétaminobenr..nesulfcnVl -4-amino-,,-6-diméthoxv-pyrimi- dine
On chauffe à reflux, tout en remuant, une supension de
EMI22.5
l,55 g (10 mmoles) de -amino-5.6-dlméthoxy-pyrlmidine et 4,7 g (20,2 mmoles) de chlorure de p-acétaminobenzènesulfonyle dans 10 ml de chlorure de méthylène sec. A cette suspension, on
<Desc/Clms Page number 23>
ajoute 7 ml dune solution à 20 % de triméthylamine aans du benzine absolu.
Après avoir chauffé 5 heures au reflux, enremuant, on concentre le mélange dans le vide. On obtient sinsi
EMI23.1
2,94 g (53,5 d ia théorie) ae his-:aetaminobe%nA-:foDy:e\- 4--amr,--5,6-dir,^é thoxy-p;-rimidine9 qui commence à se décomposer à 195 (tout en devenant jaune )sans fondre jusqu'à 230 ce composé est insoluble dans les alcalis dilués froids
EMI23.2
b) 4-suiranilaTiido-'5>6-dlméthcxy-pyrimidine 2,94 g de la substance brute obtenue sont mis en suspension dans 20 ml d hydroxyde d sodium à 10 %, puis chauffés à ébui- linon. Après 1 1/2 heures, on ajoute du charbon animal, filtre ia solution à chaud et acidifie le filtrat refroidi avec de 1 acide acétique glacial jusqu'au pH de 5.
On obtient ainsi 1,01 g
EMI23.3
;1 de la théorie) de 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine fondant à 195-198
Exemple 11
EMI23.4
a) 4-amino-5-méchoxy-5-éthoxy-pyrimidine 50 g de 4-amino-5-méthoxy-6-ehloro-pyrlmîdine sont chauffés à reflux pendant 18 heures dans une solution de 9,4 g de sodium et 450 ml d'alcool éthylique absolue. Ensuite, on élimine l'alcox- éthylique par distillation , reprend le résidu dans de l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche au moyen de sulfate de sodium et concentre.
On obtient ainsi 43 g de 4-amino-
EMI23.5
-m."hoxy-6-éthoxy-pyrimidine fondant à 64-65 câpres recristal- lisa'ion dans l'éther isopropylique;.
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
b) 4-{N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine Dans le cours de 2 heures à 3-4 , on verse 77 g de chlorure de p-ac4ta.Bino-benzn-ulfonyle dans un mélange de 40 g de - 4-aNino-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrlmidine et 200 ml de pyridine absolue. On remue le mélange de réaction jusqu'au lendemain à la même température.200 g de glace finement broyée sont alors ajoutés à la solution de réaction , que l'on concentre dans le vide à 40 (température du bain).
Après l'addition d'env. 100 ml d'eau, on sépare le cristallisât par succion, le lave à l'eau et le recristallise dans de l'acide acétique glacial. On obtient ainsi 69 g de 4-(N-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimi- dine fondant à 201-202 . c) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine
EMI24.2
60 g de +-(N4-aqétyl-sulfanilamido)-5-métho,:y-6-éthoxy- pyrimidine sont chauffés pendant 1 1/2 heures à 85-90 dans 600 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La solution refroidie à 25 est renduealcaline à la phénolphthaléine au moyen d'acide chlorhydrique concentré, traitée avec du charbon animal, filtrée et fixée au pH de 6 par du dioxyde de carbone; la 4-sulfanilamido- 5-méthoxy-6-éthoxy-pyrimidine cristallise ainsi. Rendement 48 g (90 % de la théorie).
Point de fusion 170-171 (après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau).
<Desc/Clms Page number 25>
Exemple 12
EMI25.1
a) 4-amino-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimlàine 50 g de 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine chauffés à reflux pendant 18 heures dans une solution de 9,4 g de sodium et 600 ml de n-propanol. Ensuite, on élimine le n-propanol par distillation, reprend le résidu dans de l'éther et lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche au moyen de sulfate de sodium et la concentre.
On ootient ainsi 44 g de 4-amino-5-méthoxy-6-npropoxy-pyrimidine fondant à 70-71 (après recristallisation dans de l'éther isopropylique).
EMI25.2
b) 4-(N,-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine 38,5 g de chlorure de p-acétamino-benzènesulltxy3e sortnersés dans le cours de 2 heures, à 3-40, dans une solution de 20 g de 4-amino-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine et 100 ml de pyridine absolue. On remue le mélange de réaction jusqu'au lendemain à la température ambiante.
Par l'élaboration usuelle, on obtient 38 g
EMI25.3
de 4-(N4-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine fondant à 186-187 (après recristallisation dans l'acide acétique glacial). c) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-n-propoxy-pyrimidine
EMI25.4
35 g de 4-(N,,-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-n-propoxy- pyriiridine sont chauffés pendant 1 1/2 heures à 85-90 dans 350 ml d'hydroxyde de sodium 2N. Après refroidissement, la solution est rendue alcaline à la phénolphthaléine au moyen d'acide chlor-
<Desc/Clms Page number 26>
hydrique concentré, traitée avec du charbon animal, filtrée et son pH fixé à 6 au moyen de dioxyde de carbone.
On obtient ainsi 28 g (88 % de la théorie) de 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-npropoxy-pyrimidine fondant à 142-143 (après recristallisation dans l'acétonitrile).
Exemple 13 a) 4-amino-5-méthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine
50 g de 4-amino-5-méthoxy-6-chloro-pyrimidine sont transformés, comme décrit ci-dessus, en 4-amino-5-méthoxy-6-isopro- poxy-pyrimidine au moyen d'une solution de 9,4 g de sodium et 600 ml d'isopropanol. Rendement 44 g; point de fusion 111-112" (après recristallisation dans de l'éther isopropylique).
EMI26.1
b) $-(N.-acétyl-sulfanilamido)-5-méthoxy-6-isopropoxy¯primidine
20 g de 4-amino-5-méthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine dans 100 ml de pyridine absolue sont transformés, comme décrit
EMI26.2
ci-dessus, en 4-(N4-acétyl-sulfanîlamido)-5-méthoxy-6-îsopropoxy- pyrimidine au moyen de chlorure de p-acétamino-benzènesulfonyle.
Rendement 37 g; point de fusion 195-197 (après recristallisation dans de l'acide acétique glacial). c) 4-sulfanilamido-5-méthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine
EMI26.3
34 g de +-(Na-acétyl-sulfanilamidoj-5-méthoxy-b-isopropoxy- pyrimidine sont transformés par saponification, comme décrit
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
ci-dessus, en 4-sulfanilamido-5-raéthoxy-6-isopropoxy-pyrimidine.
Rendement 27 g. point de r51on 136-I370 ; 'après recristallisation jans 1 !acetoni Tile ) -
<Desc/Clms Page number 28>
Les nouvelles sulfonamides de l'invention peuvent être trans formées en préparations médicamenteuses contenant la substn.e active en mêlant avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquida adapté à l'administration per os ou parentérale., Comme véhicula pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux,par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicament'-uses.
Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules, ou de solutions suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émusificatin. Ils peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampon, et être combinés avec d'autres substances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
Exemple 14
Des tablettes de 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxy-pyrimidine peuvent avoir la composition suivante:
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
<tb>
<tb> a) <SEP> 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxypyrimidine <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> gélatine <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mas <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> poids <SEP> total <SEP> 600 <SEP> mg
<tb> b) <SEP> 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxypyrimidine <SEP> (sel <SEP> de <SEP> sodium) <SEP> 30,0 <SEP> mg <SEP>
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 17,4 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 2,3 <SEP> mg <SEP>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,3 <SEP> mg
<tb> poids <SEP> total <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb>
Une solution aqueuse à 20 % de 4-sulfanilamido-5,
6-diméthoxy-pyrimidine peut être obtenue lorsqu'on mélange les ingrédients suivants:
EMI29.2
<tb>
<tb> 4-sulfanilamido-5,6-diméthoxypyrimidine <SEP> 10 <SEP> g
<tb> hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1,29 <SEP> g
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> ad <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of sulfapyrimidines
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention relates to a process for the preparation of novel sulfapyrimidines of the general formula
EMI2.1
wherein R1 and R2 represent lower alkyl or alkenyl groups, in particular those having up to 6 carbon atoms, such as aethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, hexyl and allyl, as well as their salts.
The process of the invention is characterized by the fact (a) that a pyrimidine of the general formula condenses
EMI2.2
in which R1 has the same meaning as above and R3 and R4 represent a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine, or a group R20-, with an alkali salt of a benzenesulfonamide having in position para a group free or protected amino, for example an acylamino or carbalkoxyamino group, and that in the condensate a possible halogen atom is replaced by an @ R20- group and any possible protecting group is removed, or (b) that condenses a pyrimidine of the general formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
in which RI and R3 have the same meaning as above,
EMI3.2
with a tnze halide! u'ō.e a, y; in the para position a group convertible into the amino group and that in the condensation product a possible halogen atom is replaced by an R20-- group and the substituent in the ara position is converted into the amino group.
@
According to a preferred implementation of variant (a) of the aforementioned process, a pyrimidine of general formula II is used as starting substance, in which R1 represents a lower alkyl radical, in particular methyl, ethyl, npropyl or isopropyl, and R3 and R4 represent a halogen atom, in particular a chlorine atom. Such starting pyrimidines are for example
EMI3.3
4,6-dichloro-5-methoxy-pyrimidine ,.
4,6-dichloro-5-ethoxy-pyrimidine, 4,6-diehloro-5-n-propoxy-pyrimidine.
These compounds are advantageously condensed with an alkali salt of sulfanilamide or of N4-acyl-sulfanilamide, for example with sodium sulfanilamide, sodium N4-acetyl-sulfanilamide or sodium N4-carbethoxy-sulfanilamide. As condensation products, the following are obtained. Corresponding 4-sulfanilamido-5-alkoxy-6-halo-pyrimidines or their N4-acylated derivatives.
The condensation reaction is advantageously carried out in the presence of a /
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
diluent or solubilizer, such as dimethylformamide, at a temperature eiltz-- 8-JR - ';;' '.:?, in particular at 90-10'Jo
In a second step of the process, the halogen atom in position 6 of the condensation product obtained is replaced by an R2O- radical in particular methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or allvolxy for this purpose, the mixture is heated to reflux. condensation product obtained with an alkaline alkoxide derived from the corresponding alcohol, for example with a methanolic solution of sodium methoxide.
The reaction with the alkali alcoholate can also be carried out under pressure at elevated temperatures, for example at approx 120-130. An optional N4-acyl group easily in the condensation product can be removed before or after alcoholysis by heating the product in the presence of dilute acids or alkalis, for example dilute sodium hydroxide. When the alcoholysis is carried out under pressure and at elevated temperature, an optional N4-acyl group is generally removed simultaneously.
The 4,6-dihalo-5-alkoxy-pyrimidines used as preferred starting materials for variant (a) can be obtained as follows-
Methyl alkoxyacetate is converted with methyl carbonate to the corresponding dimethyl alkoxymalonate, then the latter is treated with ammonia to convert to the alkoxymalonic acid diamide. Using formamide and sodium ethoxide, this diamide is converted by cyclization into 4,6-dihydroxy-5-alkoxy-pyrimidine, the latter being trans-
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
formed into, 6-dihalognc-5-alkoxy-pyrimidine by halogenation with a phosphorus oxhalide, such as phosphorus oxychloride. t-halvgeno-5,6-dialkoxy-pyrimidines and 4,5 ,
6-trialkoxy-pyrimidines also used as starting material in variant (a) can be obtained by replacing one or two halogen atoms of the aforementioned 4,6-dihalo-5-alkoxy-pyrimidine with an alkoxy group. substitution can be put
EMI5.2
carried out by reaction of halogen-pyrimidine with the corresponding alkaline alcoholAte, such as sodium methylate, ethoxide, npropylate or isopropylate, optionally under pressure. When a 4-ha-
EMI5.3
logeno-5,6-dialkoxy-pyrimidine, it may be advantageous to transform, before sulfanilamidolysis, the halogen atom in position 4 in a known manner into a quaternary group of halotrialkylammonium, for example by reaction with trimethylamine.
According to a preferred implementation of variant (b) of the aforesaid process, a 4-aminopyrimidine of the general formula III is used as starting substance, in which R1 represents a lower alkyl group, in particular methyl, ethyl, n-propyl. or isopropyl and R3 is a lower alkoxyl or alkenyl oxyl group, such as allyloxyl. Such preferred starting materials are for example:
<Desc / Clms Page number 6>
4-amino-5,6-dimethoxy-pyrimidine.
EMI6.1
4-amino-5-methoxy-6-ethoxy-pyrimidine or 4-amino-5-tthoxy-6-methoxy-pyrimidine.
These 4-amino-pyrimidines are condensed with a benzenesulfonyl halide bearing in the para position a substituent convertible into the amino group and this substituent, after condensation, is converted into the amino group. As examples of such substituents, the following groups may be mentioned: Acylamino. in particular acetylaminoy carbalkoxyamino, such as carbethoxyamino; carbobenzyloxyamino and nitro. These p-substituents can, after the condensation, be converted into the free amino group in a known manner by hydrolysis or reduction.
For the condensation, it is possible to use the usual condensing agents, for example anhydrous pyridine or a benzene solution of trimethylamine.
Depending on the amount of benzene sulfohalide used, condensation products with one or two benzenesulfonyl groups can be obtained. When working with equimolar amounts of pyrimidine and sulfohalide, mainly a monobenzenesulfonyl compound is obtained, if, on the other hand, the molar relationship is 1: 2, the bisbenzenesulfonyl compound is predominantly obtained in the condensation product.
Condensation of aminopyrimidine with the sulfohalide, for example p-acetaminobenzene sulfochloride, can
<Desc / Clms Page number 7>
be carried out both at low temperature and at a temperature up to the boiling point of the reaction mixture. When using p-acetaminobenzenesulfonyl chloride and pyrimidine, it is especially advantageous to operate at low temperature, especially below 5
EMI7.1
The -ammo-5,6-dialkoxy-pyrimidine used as the preferred starting material in variant (b) of the above process can be easily obtained, for example, from 4,6-dihalo-geno-5-alkoxy-pyrimidine aforementioned by reaction with amn; it is then: ac and with an alkaline alcoholate.
The ammonia can be used in dissolution in an organic solvent or, advantageously, in undiluted liquid form. Thus, for example, dry ammonia gas can be introduced at a temperature of approx. 80, in a solution of 4,6-dihalo-5-alkoxy-pyrimidine and
EMI7.2
dirnet-hylformamide. When liquid ammonia is used, the process is advantageously carried out at approx. Room temperature and the reaction is carried out in a closed vessel, advantageously in an autoclave provided with a stirrer. The 4-amino-5-alkoxy-6-halo-pyrimidine thus obtained can easily be converted into 4-amino-
EMI7.3
Corresponding SsD-dial2oxy-pyrimidine by reaction with an alkaline alcoholate. This reaction can advantageously be carried out at the boiling point of the reaction mixture.
The reaction can also be carried out in a closed vessel at temperatures above 100, for example at approx. 110-140.
<Desc / Clms Page number 8>
In order to separate the pyrimidines of the general formula I obtained as end products from the aqueous-alkaline solutions, it has been found to be especially advantageous to partially neutralize the alkaline solution by means of concentrated mineral acids, such as hydrochloric acid, followed by introduce carbon dioxide into the still alkaline phenolphthalein solution until a pH of 6-7 is obtained,
The sulfonamides of general formula I obtained according to the aforesaid process can be converted into salts by reaction with strong acids, such as hydrochloric or sulfuric acid, or with bases, such as hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkalis.
The products of the invention are distinguished by their high activity against the most diverse pathogenic infections, such as those caused by staphylococci, pneumococci, E. coli and salmonella. They are also distinguished by their long activity.,
Example 1
EMI8.1
a) -sulfanilamido-5-methoxv-6-chloro-pyrimidfne 42.7 g (0.22 mol) of sodium sulfanilamide are poured in small portions into 140 ml of absolute dimethylformamide. The resulting mass is heated to 95, while being stirred. Then, 19.7 g (011 mol) of 4,6-dichloro-5-methoxy-pyrimidine are introduced in portions with stirring. The prompt reaction is exothermic.
@
<Desc / Clms Page number 9>
The temperature of the reaction mixture was made to not exceed 90-100. When the addition is complete, stir and maintain the temperature at 90 for 5 minutes. The reaction is completed by heating for 3 hours in a boiling water bath (exclusion of humidity). Distilling the solvent as completely as possible leaves a brownish crystalline residue which. triturated with 60 ml of water, most of it dissolves. The main quantity of sulfanilamide used in excess soon separates, then is separated by suction, washed with little water and dried.
The brownish filtrate is acidified to pH 6 with acid
EMI9.1
glacial acetic, 4-sulfanîlamido-5-methoxy-6-ehloro-pyrimidine separating out as a viscous oil. By decantation and trituration of the precipitate with little aqueous alcohol, crystallization is rapidly obtained. Yield: 29.1 g (84% of theory); Melting point 189-1980. To purify this product, 15 g of it are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid / water (1: 1) while hot, 5 g of animal charcoal is added and left to stand for 10 minutes in a boiling water bath. After rapid filtration, 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine crystallizes in the form of colorless lamellae.
These lamellae represent a labile form of the substance, which in 1900 turns (partially melting) into prisms and needles of melting point 198-202 (dée.). The substance recrystallized from ethanol / water (1: 1) and drying at 110 / 0.5 mm is pure; melting point 200-202.
<Desc / Clms Page number 10>
Pure white 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine is sparingly soluble in water and ether, somewhat soluble in hot water, but soluble in alcohol and acetone. It is soluble, with formation of salt, in alkalis, solutions of carbonate and sodium bicarbonate, as well as in strong mineral acids.
EMI10.1
The $, 6-dichloro-5-methoxy-pyrimidine used as the starting material can be obtained as follows:
16.1 g (0.2 months} of formamidine hydrochloride are poured into an ice-cold solution of 13.8 g (0.6 grammatom) of sodium in 200 ml of absolute methanol. After the addition of 32.4 g ( 0.2 mole of dimethyl methoxymalonate, the mixture is left to stand in a dry place for 30 minutes in an ice bath, then for 48 hours at room temperature, after which the sodium salt of 4.6- dihydroxy-5-methoxy-pyrimidine copiously separates out in the form of coarse white crystals.
Then it is filtered off with suction, the filtrate is concentrated to dryness in vacuo, then the crystallization product and the residue from the concentration are washed with ether and dried at 110.
The finely pulverized substance is poured in small portions, under ice cooling in 170 m. of phosphorus oxychloride, a violent reaction and a strong evolution of heat occurring. After the addition of 15 ml of dimethylaniline, the mixture is heated for 1 hour at reflux, most of the solid substance dissolving. Most of the excess phosphorus oxychloride is then removed by distillation.
<Desc / Clms Page number 11>
in a vacuum and the residue poured onto 200 g of ice, while
EMI11.1
being stirred.
The 4,6-diehloro-5-methoxy-pyrimidine soon separates in the form of small red needles, which are removed from the strongly acidic aqueous phase (pH = 1) by shaking with ether. The combined organic phases are washed with sodium bicarbonate until they are free of acids,
EMI11.2
dried and concentrated at a bath temperature of 40-50. 28.9 g are thus obtained. of 4,6-dichloro-5-niethoxy-pyrimidine 7ett. the substance is pure enough to be used as is. Point, fusion. 53-580, sublimation from 40, 8l% yield ie theory. Sublimation at 60-80 (air temperature) / 0.5 gives me a pure white substance melting at 57-58-.
This substance is practically not soluble in cold and hot water, but is on the contrary in lower alcohols.
EMI11.3
eurs, ethyl acetate, petroleum ether. At room temperature, it is very volatile and over time strongly irritates the skin and eyes.
EMI11.4
b) -sulfanilamido-5.6-dimethoxy-pyrimidine
15.75 g (0.05 mole) of 4-sulfanilamido-5-nethoxy-6-chloropyrimidine are poured into a solution of 5.75 g (0.25 grammatom) of sodium and 100 ml of absolute methanol, then heated for 4 hours at 1250 in the autoclave. After cooling, the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in 50 ml of water.
After treatment with animal charcoal, a light yellow filtrate is obtained which, when acidified with glacial acetic acid, gives amorphous 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine.
<Desc / Clms Page number 12>
The latter crystallizes quickly when rubbed. After filtration and drying in vacuo, a product is obtained which is colorless. Melting point 182-190.
For purification, the hot solution is dissolved in approx.
150 ml of glacial acetic acid / water (1: 1), treat it with animal charcoal, filter quickly and leave the solution crystal-
EMI12.1
read. 10.6 g of pure white 4-sulfanilamido-5 6-dimethoxy-pyrimidine, melting point 190-194, are obtained. Yield 78.2% of theory The substance is sparingly soluble in cold water and ether, slightly soluble in alcohol, better soluble in acetone. It is soluble, with formation of salt, in alkalis, sodium carbonate and bicarbonate solutions, as well as strong mineral acids.
Example 2
EMI12.2
a) 4-N, -acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-chloro-2yrimidine 2.36 g (0.01 mol) of sodium N4-acetyl-sulfanilamide are mixed with 7 ml of absolute dimethylformamide. After heating the slurry obtained to 95, 0.895 g (0.005 mole) of 4,6-dichloro-5-methoxy-pyrimidine is added in portions, with stirring, and the temperature of the reaction mixture is maintained at 90-100C 5 minutes later. After addition, the mixture which has become liquid is heated for 1 hour in a boiling water bath in the absence of moisture, with most of the solid dissolving.
By total evaporation of the solvent in vacuo, a brown syrupy residue is then obtained; by triturating it with a little water,
<Desc / Clms Page number 13>
the major part of the N4-acetyl-sulfanilamide used in excess separates out in the form of colorless crystals, these are separated by filtration.
With 50% acetic acid, the pH of the filtrate is increased
EMI13.1
to 5, which causes the separation of 4- (N4-acetyl-sulfanilamido) - 5-methoxy-6-chloro-pyrimidine as a gummy viscous substance, which crystallizes rapidly on friction. The yellowish product separated by suction weighs 1.65 g after drying in vacuum (92.5% of theory). After recrystallization from methanol added with charcoal, a pure white product is obtained, melting at 210-212c (conversion at 198).
The pure and odorless white substance is very slightly soluble in water and alcohol, ar against soluble in alkalis and soda. b) 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine
150 mg of 4- (N4-acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-chloropyrimidine are dissolved in 10 ml of 0.5 N sodium hydroxide and heated for 4 1/2 hours in a boiling water bath. The solution is hot-treated with animal charcoal, then acidified with 50% acetic acid, which causes precipitation
EMI13.2
4-sulfanilamido-5-methoxy-6-ehloro-pyrimidine; the latter is left to stand for 1 hour in the cooler, filtered with suction, washed with water and dried in vacuum.
Yield: 100 mg of crude (75.8% of theory); mp 196-198 (dec.).
<Desc / Clms Page number 14>
c) 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine
0.35 g (0.015 grammatome) of sodium is dissolved in 8 m of absolute methanol. 1.07 g (0.003 mol of 4- (N4-acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-chloro-pyrimidine is added to this solution. The mixture is kept for 3 hours at 115-125 in a glass autoclave and taken up in 10 ml of water the residue obtained by distillation of the solvent, then treated with animal charcoal in a boiling water bath, filtered and acidified with acetic acid
EMI14.1
at 50%; thus 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine separates in amorphous form. By decanting and digesting with little aqueous alcohol, crystallization is rapidly brought about.
The crude material collected after standing for 1 hour in the cooler weighs 760 mg (82.5% of theory) when dried in vacuum.
Melting point 172-187.
The compound soluble in mineral acids melts after two recrystallizations from a mixture of methanol and water (41) supplemented with animal charcoal at 192-194 (corrn).
Example 3 4-sulfanllamido-5-methoxy-6-allyloxy-pyrimldine
31.4 g of 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine are poured into a solution of 5.75 g of sodium and 200 ml of allyl alcohol. After heating for 3 hours at boiling point, the allyl alcohol is removed by distillation, the residue is dissolved in 150 ml of water and concentrated hydrochloric acid and ice are added until a practical solution is obtained.
<Desc / Clms Page number 15>
tically clear. After treatment with animal charcoal s filtration, ammonia is slowly added to the pH of e, the crystallization product is filtered off by suction, this epper is washed.
EMI15.1
wet and dry.
4-Sulfanilamido-5-methoxy-6-allyloxy-pyriiridine melts at 145 (after recrystallization from butyl acetate;
Example 4 a) 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloro-pyrimidine
In 1030 g of dimethylformamide are introduced 320 g of dry sodium sulfanilamide in the course of 30 minutes The mixture is stirred intensively for 1 hour at 100 Then 160 g of 4,6-dichloro-5-ethoxy-pyrimidine are introduced so that the temperature does not exceed 1000. The reaction mixture is stirred for a further 3 hours at 100 and freed as much as possible from dimethylformanide in vacuum at 65 (bath temperature). The residue is dissolved in 40in 600 ml of water, and the solution added with approx. 45 ml of IN hydrochloric acid to bring the pH to 7.1.
After standing for 2 hours at 0-5, the excess sulfanilamide crystallizes; the latter is removed by suction, the filtrate is treated with 300 ml of alcohol and the pH brought to 5 using glacial acetic acid. We thus obtain
EMI15.2
217 g of 4-5ulfanilamido-5-ethoxy-6-chloro-pyrimidine, melting at 215-2160 (after recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water).
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
b) 4-sulfanllamldo-5-ethoxy-6-methoxy-pyrlmidine
40 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloro-pyrimidine are poured into a solution of 6.9 g of sodium and 300 ml of methanol.
The reaction mixture is heated for 3 hours at boiling point. Then 250 ml of methanol are removed by distillation. The residual solution is heated for a further 18 hours at reflux.
After concentration, the residue is dissolved in 200 ml of water and 130 ml of concentrated hydrochloric acid, filtered with animal charcoal and the pH to 5.6 with ammonia. We obtain
EMI16.2
thus 26 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-methoxy-pyrimidine mp 224-227. After recrystallization from acetonitrile, the melting point is 228-229.
Example 5
EMI16.3
4-Suiranilamido-5.6-diethoxy-pyrimidine
40 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloro-pyrimidine are converted, as described above, into 4-sulfanilamido-5,6-diethoxy-pyrimidine using a solution of 6.9 g of sodium and 300 ml of absolute ethanol. Melting point 173-174 (after recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water).
Example 6
EMI16.4
4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-allyloxy-pyrimidine
40 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloro-pyrimidine are heated to boiling for 4 hours with a solution of 6.9 g of sodium and 300 ml of allyl alcohol. 200 ml are eliminated
<Desc / Clms Page number 17>
of allyl alcohol by distillation after which the remainder of the reaction mixture is heated to boiling for a further 5 hours, the allyl alcohol removed completely by distillation and the residue dissolved in 190 ml of water and 130 ml of concentrated hydrochloric acid. The acid solution is treated with animal charcoal and filtered, then the filtrate is added with 160 ml of concentrated sodium hydroxide and ice (pH = 5) and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate solution is dried and concentrated in vacuo, and the residue suspended in 300 ml of water. After adding approx. 60 ml of 3N sodium hydroxide, the solution is treated with animal charcoal, filtered and neutralized with carbon dioxide gas. The 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-allyloxy-pyrimidine thus crystallizes melts at 151-1520. After recrystallization from butyl acetate, the melting point is 152. Yield: 24 g.
Example 7 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-n-propoxy-pyrimidine
40 g of 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-chloro-pyrimidine are converted, as described above, into 4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-n-propoxy-pyrimidine using a solution of 6, 9 g of sodium and 300 ml of n-propanol. Yield: 22g; point of fusior.
1620 (after recrystallization from butyl acetate).
<Desc / Clms Page number 18>
Example 8
EMI18.1
4-sulfanilamido-5-ethoxy-6-isopropoxy-pyrimldine By reacting 40 g of 4-sulfanliamido-5-ethoxy-6-chloropyrimidine, as described above, with a solution of 6.9 g of sodium and 300 ml of isopropanol, 33 g of 4-sulfanil-amido-5-etnoxy-6-isopropoxy-pyrimidlne, melting at 178-182, are obtained. After recrystallization in butyl acetate, the melting point is 181-183 .
Example 9
EMI18.2
4-amino-5-methoxy-6-chloro-pyrimidinC In a 5-liter autoclave, fitted with an agitator, 43.0 g of 4,6-dichloro-5-methoxy-pyrimidine and 1700 ml of liquid ammonia are placed, introduce nitrogen (20 atm.) and shake until the next day at room temperature. Then, the ammonia is removed, the solid residue triturated with water, filtered with suction and dissolved in 2N hydrochloric acid. The acidic solution is treated with animal charcoal, then filtered. The filtrate is neutralized with a sodium hydroxide solution. The precipitating 4-amino-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine is removed by suction, washed and dried. Yield 351S (82% of theory). Melting point 176-178.
In a parallel reaction, under the same conditions, a yield of 92% of pure white product is obtained, melting at 179-181.
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
The 4-3minc-5-me-hoxy-6-hloro-pyrimaine can also be obtained in the following manner. Gaseous iimor.iac is passed for 7 hours 80 - "j7l: ç.é = - 'itur - = - iu bath through a solution of 2.5 g of, 6- ¯¯-bio: c-5-me'hoxy-pyrl-r.i33ne and 15 ml of 3imethßi: or.:. mid : acso- '- u8 chloride Q' - '' n.7or <i'n! which crystallizes-3 is eliminated by- 3A: it is concentrated to 60 (bath temperature, thus obtaining 1 , 51 g. 69% of theory,! Of 4-amino-5-: ErhoYy¯ -h0ro-pyrlmlln darkening 175, After recrystallization of a mixture of ether and petroleum ether, the melting point -s- of 178- l8oo.
4-Amino-5-methory-6-chloro-pyrlmiâine is somewhat water soluble and soluble in hot water. It is very soluble in lower alcohols, ether and ethyl ester. In petroleum ether it is very little 501tl "". It s- dissolves in mineral acid solutions s3¯s salt formation.
'lno-5.6-è1rnethoxy-pyr1m1d1ne
EMI19.2
170 g of 4-amino-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine are poured into a solution of 29.4 g of sodium and 1070 ml of absolute methanol. The solution is heated for 18 hours at reflux. Then about 800 ml of methanol are removed by distillation, after which the residue is heated for 30 minutes. Then the solvent
<Desc / Clms Page number 20>
is completely removed in the vacuum and the residue treated with boiling ether. Insoluble sodium chloride is
EMI20.1
dissolved in. : r-.3. '..: cold and the solution extracted with ether. The combined ethereal solutions are dried, treated with animal charcoal, filtered, and then concentrated.
The residue is
EMI20.2
dissolved at jrnud "1S! # = 1 erh: -: isopropyl., 155 g of 4-ammo- 5,6-di: ethoxy-pyrimiline crystallize from solution, theoretical yield 94 J, melting point 88-89 .
4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrinidine can also be prepared as follows, the methanolysis being carried out in a closed vessel - 638 mg of crude 4-amino-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine are poured into a solution of 0.1 g of sodium and 5 ml of absolute methanol.
The mixture is heated for 4 hours in the autoclave at 120-130, then concentrated in vacuo. 440 mg (62% of the
EMI20.3
theory) of pure white -amino-56-dimethoxy-pyrimidine melting at 90-92 (sublimation 8 from 50 The product sublimated twice melts at 92-93.
EMI20.4
4-Amino-5,6-dimethoxy-pyrimidlne is well soluble in water, in alcohols, ether and ethyl acetate. In dilute mineral acids, it dissolves with formation of salt.
EMI20.5
c) 4- (Nd-acetyl-sulfanllamldo) ¯5,6-dimethoxy-pyriroidlne
62 g of 4-amino-5,6-dimethoxy-pyrimidine and 160 ml of absolute pyridine are placed in a three-necked flask fitted with a stirrer, thermometer and calcium chloride tube.
In this solution,
EMI20.6
we introduce m3heure6 chloride of p-acetamiJ'1o - :: - 'E'nzènesulfonyle, while cooling with ice, so that the temperature
<Desc / Clms Page number 21>
Reaction rature does not exceed 2-3. The solution is re-mixed for 16 hours at 1-2 '' and 350 g of ice-cream are added to it, while cooling with ice the temperature rising to approx. 9. distilled off in a vacuum 40 ° bath temperature) approx. 250 ml of a pyriere / water mixture, after which crystallization takes place The crystallized mass is ae again
EMI21.1
treated with 200 ml: 'a ..,': ra p: r 150 ml are removed by distillation in order to remove as much of the pyridine as possible.
The residue is then separated by sdession. then washed with ice water,
EMI21.2
Thus, 126 g of i + -! I., - a ^ ethyl-sulf ani lamido) -5,6-dimethoxypyrimidine, mp 215-224, mp 90% of theory, are obtained. After recrystallization from glacial acetic acid, the melting point rises 230-231
EMI21.3
4- (N4-acetyl-sulfanilamido) -5,6-dimu'thoxy-pyrimidine can also be prepared ** in the following manner with the same:; substance. starting -
EMI21.4
1 g (6.45.T, T: les) of -'6-amino-5,6-dimethoxy-pyrimidine and 1.55 g (6.6 mmol) of p-acetamino-benzene sulfochloride, dissolved in 6 ml of pyriaine absolussent heated for 1 1/2 hours in a boiling water bath away from humidity.
After usual preparation, 730 mg of crude 4- (N4-acetyl-sulfanilamido) -5,6dimethoxy-pyrimidine are obtained. After two recrystallizations from a mixture of glacial acetic acid and water (1: 1) supplemented with animal charcoal, the almost pure white product is obtained, melting at 217-222. The compound is soluble in dilute alkaline solutions.
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
d) 4-sulfanilamido-5,6-dlnérhoyrimidfne 126 g of - (N4-acetyl-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimldin-r 1 155 ml of 2N sodium hydrochloride are placed in a f-ricol provided with ' stirrer e- de r .; ermomt, P then stirred for 1 1/2 hours at 83-85.
The clear solution is cooled on ice and added with approx. 130 ml of concentrated hydrochloric acid ice-cold so that the temperature does not exceed 250 and the solution is clearly alkaline to. phenolphthalein. The solution is stirred with animal charcoal, then filtered * -. The clear, almost colorless filtrate is neutralized, under ice cooling, by the introduction of carbon dioxide,
EMI22.2
4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine crystallizes rapidly.
Carbon dioxide is continued to be introduced until a pH of 6-7 is obtained. The white substance is separated by suction, washed with water and dried in a vacuum at 400.
EMI22.3
thus 101 g (91% of theory) of - = 11'a: ii! amido-5, 6-dimethoxy-pyrimidine, melt at 201-202.
Example 10
EMI22.4
a) Bis- a.cetaminobenr..nesulfcnVl -4-amino - ,, - 6-dimethoxv-pyrimidine
We heat to reflux, while stirring, a suspension of
EMI22.5
1.55 g (10 mmol) of -amino-5.6-dlmethoxy-pyrlmidine and 4.7 g (20.2 mmol) of p-acetaminobenzenesulfonyl chloride in 10 ml of dry methylene chloride. At this suspension, we
<Desc / Clms Page number 23>
add 7 ml of a 20% solution of trimethylamine in absolute benzine.
After heating for 5 hours at reflux, stirring, the mixture is concentrated in vacuo. We get so
EMI23.1
2.94 g (53.5 d ia theory) ae his-: aetaminobe% nA-: foDy: e \ - 4 - amr, - 5,6-dir, ^ thoxy-p; -rimidine9 which begins to decompose at 195 (while turning yellow) without melting to 230 this compound is insoluble in cold dilute alkalis
EMI23.2
b) 4-suiranilaTiido-'5> 6-dlmethcxy-pyrimidine 2.94 g of the crude substance obtained are suspended in 20 ml of 10% sodium hydroxide, then heated in boiling water. After 11/2 hours, animal charcoal is added, the solution filtered hot and the cooled filtrate acidified with glacial acetic acid to pH 5.
We thus obtain 1.01 g
EMI23.3
; 1 of theory) of 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine melting at 195-198
Example 11
EMI23.4
a) 4-amino-5-mechoxy-5-ethoxy-pyrimidine 50 g of 4-amino-5-methoxy-6-ehloro-pyrlmîdine are heated under reflux for 18 hours in a solution of 9.4 g of sodium and 450 ml of absolute ethyl alcohol. Then, the ethyl alkoxide is distilled off, the residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated.
In this way 43 g of 4-amino-
EMI23.5
-m. "6-hoxy-ethoxy-pyrimidine melting at 64-65 capers recrystallized from isopropyl ether ;.
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
b) 4- {N4-acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-ethoxy-pyrimidine In the course of 2 hours at 3-4, 77 g of p-ac4ta.Bino-benzn-ulfonyl chloride are poured into a mixture of 40 g of - 4-aNino-5-methoxy-6-ethoxy-pyrlmidine and 200 ml of absolute pyridine. The reaction mixture is stirred overnight at the same temperature. 200 g of finely crushed ice are then added to the reaction solution, which is concentrated in vacuo at 40 (bath temperature).
After adding approx. 100 ml of water, the crystallized product is separated off by suction, washed with water and recrystallized from glacial acetic acid. 69 g of 4- (N-acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-ethoxy-pyrimidine, melting point 201-202, are thus obtained. c) 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-ethoxy-pyrimidine
EMI24.2
60 g of + - (N4-aqetyl-sulfanilamido) -5-metho,: y-6-ethoxy-pyrimidine are heated for 1 1/2 hours at 85-90 in 600 ml of 2N sodium hydroxide. The solution cooled to 25 is made alkaline to phenolphthalein by means of concentrated hydrochloric acid, treated with animal charcoal, filtered and fixed to pH 6 with carbon dioxide; 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-ethoxy-pyrimidine thus crystallizes. Yield 48 g (90% of theory).
Melting point 170-171 (after recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water).
<Desc / Clms Page number 25>
Example 12
EMI25.1
a) 4-amino-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimlaine 50 g of 4-amino-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine heated under reflux for 18 hours in a solution of 9.4 g of sodium and 600 ml of n-propanol. Then, the n-propanol is removed by distillation, the residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated.
44 g of 4-amino-5-methoxy-6-npropoxy-pyrimidine, melting point 70-71 (after recrystallization from isopropyl ether) are thus ootient.
EMI25.2
b) 4- (N, -acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidine 38.5 g of p-acetamino-benzenesulltxy3e chloride sorted in the course of 2 hours, at 3-40, in a solution of 20 g of 4-amino-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidine and 100 ml of absolute pyridine. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature.
By the usual processing, we obtain 38 g
EMI25.3
of 4- (N4-acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidine melting at 186-187 (after recrystallization from glacial acetic acid). c) 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-n-propoxy-pyrimidine
EMI25.4
35 g of 4- (N ,, - acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-n-propoxy-pyriiridine are heated for 1 1/2 hours at 85-90 in 350 ml of 2N sodium hydroxide. After cooling, the solution is made alkaline to phenolphthalein by means of chlor-
<Desc / Clms Page number 26>
concentrated water, treated with animal charcoal, filtered and its pH fixed at 6 by means of carbon dioxide.
28 g (88% of theory) of 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-npropoxy-pyrimidine, melting point 142-143 (after recrystallization from acetonitrile) are thus obtained.
Example 13 a) 4-amino-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidine
50 g of 4-amino-5-methoxy-6-chloro-pyrimidine are converted, as described above, into 4-amino-5-methoxy-6-isopro-poxy-pyrimidine using a solution of 9, 4 g of sodium and 600 ml of isopropanol. Yield 44 g; mp 111-112 "(after recrystallization from isopropyl ether).
EMI26.1
b) $ - (N.-acetyl-sulfanilamido) -5-methoxy-6-isopropoxy¯primidine
20 g of 4-amino-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidine in 100 ml of absolute pyridine are converted, as described
EMI26.2
above, in 4- (N4-acetyl-sulfanillamido) -5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidine by means of p-acetamino-benzenesulfonyl chloride.
Yield 37 g; mp 195-197 (after recrystallization from glacial acetic acid). c) 4-sulfanilamido-5-methoxy-6-isopropoxy-pyrimidine
EMI26.3
34 g of + - (Na-acetyl-sulfanilamidoj-5-methoxy-b-isopropoxy-pyrimidine are transformed by saponification, as described
<Desc / Clms Page number 27>
EMI27.1
above, to 4-sulfanilamido-5-raethoxy-6-isopropoxy-pyrimidine.
Yield 27 g. r51on point 136-I370; 'after recrystallization jans 1! acetoni Tile) -
<Desc / Clms Page number 28>
The novel sulfonamides of the invention can be converted into medicinal preparations containing the active substance by mixing with a pharmaceutical vehicle which can be organic or inorganic, solid or liquid suitable for oral or parenteral administration., As a pharmaceutical vehicle. , one can use substances which do not react with the new compounds, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, and other vehicles for use in drug-used preparations.
These preparations can be in the form of tablets, dragees, suppositories, capsules, or suspension or emulsion solutions. If desired, the preparations may be sterilized and / or may contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, wetting or emusificatin. They can also contain osmotic pressure regulating salts or buffer compounds, and be combined with other therapeutically useful substances. These preparations are obtained by the usual methods, illustrated below.
Example 14
4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine tablets can have the following composition:
<Desc / Clms Page number 29>
EMI29.1
<tb>
<tb> a) <SEP> 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidine <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> gelatin <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> starch <SEP> from <SEP> mas <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> total <SEP> weight <SEP> 600 <SEP> mg
<tb> b) <SEP> 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidine <SEP> (sodium <SEP> salt) <SEP> 30.0 <SEP> mg <SEP>
<tb> starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 17.4 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 2,3 <SEP> mg <SEP>
<tb> <SEP> magnesium <SEP> stearate <SEP> 0.3 <SEP> mg
<tb> total <SEP> weight <SEP> 50.0 <SEP> mg
<tb>
A 20% aqueous solution of 4-sulfanilamido-5,
6-Dimethoxy-pyrimidine can be obtained by mixing the following ingredients:
EMI29.2
<tb>
<tb> 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxypyrimidine <SEP> 10 <SEP> g
<tb> <SEP> sodium <SEP> hydroxide <SEP> 1.29 <SEP> g
<tb> distilled <SEP> water <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> distilled <SEP> water <SEP> ad <SEP> 50 <SEP> ml
<tb>