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Publication number: BE567029A
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Description


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   La présente invention est relative à de nou-   @@aux   esters de l'acide carbamique et plus   particulière-   
 EMI1.1 
 ...;t aux mono- et de di-carbamates de 22md.cYil.orol o:.i3mpropaned,o.,sa 
Les composés suivant la présente invention peu- vent être représentés par la formule : 
 EMI1.2 
 dans laquelle un des symboles R désigne un groupe car- bamyle, tandis que l'autre symbôle R désigne de   l'hydro-     @   gène ou un groupe carbamyle, R' désignant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy infé- rieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle et n   éant   un nombre entier positif inférieur à 3.

   Ces compo- sés possèdent une activité dépressive unique sur le cor- don médullaire et peuvent dès lors être utilisés comme agents de relaxation des muscles dans les états   spasmodi,   ques. A cette fin, ils sont formulés en tablettes, cap- sules ou élixirs, et sont administrés par la bouche. 



   Les composés suivant la présente invention se préparent par le procédé suivant la présente invention,, qui comporte une série de stades. Pour préparer lés 
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 2.2-dichloro-1-aryl-1,3-propanediols, dont la méthode de fabrication n'a jamais été décrite jusqu'ici, un ester d'un acide aroyl-acétique de formule : 

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 dans laquelle Y est un radical organique, tel qu'un radi- cal alcoyle inférieur (tel que méthyle ou éthyle) et R' ainsi que n ont la signification indiquée plus haut, est traité à l'aide d'un agent de chloruration, tel qu'un chlorure de sulfuryle, de façon à produire l'ester corres- pondant d'un acide aroyldichloracétique.

   Cette réaction est le plus avantageusement exécutée dans des conditions anhydres 4 une température élevée (par exemple, à une température comprise entre environ 80  C et environ 90 C), en utilisant une quantité équimoléculaire de chlorure de sulfuryle. Le cétoester ainsi formé est alors réduit en un alcool dihydrique par réaction avec un agent d'hydrogé- nation, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. 



  Cette seconde réaction est, de préférence, exécutée à une température élevée (par exemple à la température de re- flux) dans un solvant organique anhydre (tel que l'éther.) . 



   Parmi les matières de départ appropriées pour cette   sérië   de réactions, on peut citer les esters (par exemple, les esters éthyliques) de l'acide benzoylacéti- que; des acides (alcoyl inférieur) benzoylacétiques (tels que l'acide m-toloylacétique, l'acide o, p-xyloylacéti- 
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 que, l'acide ±7tert.-butyl-benzoylacétique et l'acide p,-éthylbenzoylacétique); des acides (alcoxy inférieur) benzoylacétiques (tels que l'acide p-anisoylacétique, l'acide p-éthoxybenzoylacétique et l'acide o, Q+dimétho-   xybenzoylacétique;   des acides halobenzoylacétiques (tels 
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 que.l'acide R7chlorobenzoylacétique, l'acide o-chloroben- zoylacétique et l'acide ±7bromobenzoylacétique); et aras acides trifluorométhylbenzoyl-acétiques.

   Dans la plupart 

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 des cas, ces matières de départ sont connues. Dans le cas où elles sont nouvelles,elles peuvent être préparées par condensation de l'ester d'acide benzoïque R'-substi- tué désiré avec un ester   d'acide   acétique, en employant une substance basique, telle que l'éthoxyde de sodium, , comme catalyseuro Ces composés peuvent aussi être prépa- rés par condensation   d'un   halogénure de benzoyle   R'-sub-   stitué avec un ester d'acide acétoacétique et par hydro- lyse alcaline de l'aroxylacétoacétate résultant. 



   Les 1,3-diols libres peuvent alors être   conver-,   tis directement -en esters carbamiques correspondants par réaction avec du phosgène, par exemple, en présence d'un accepteur d'acide basique, tel que l'antipyrine, et par traitement avec de l'ammoniaque aqueux ou liquide. 



  8 procédé préféré comporte cependant deux stades, dans le premier desquels le 1,3-diol libre est d'abord mis en réaction avec du phosgène de manière à former l'ester d'acide carbonique 1,3-cyclique, un composé qui peut être représenté par la formule ; 
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 dans laquelle R' et n ont la signification indiquée plus haut. Le carbonate est alors traité (2è stade) avec de l'ammoniaque (aqueux ou liquide), de manière à former l'ester d'acide carbamique du diol de départ. La réac- tion est, de préférence, exécutée à froid en utilisant de l'ammoniaque liquide comme réactif. La nature du carba- 

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 mate formé dépendra de la quantité et du mode d'addition des réactifs.

   Ainsi,si une mole de phosgène est ajoutée à une mole du diol, il se forme un carbonate cyclique, qui par traitement avec de l'ammoniaque liquide ou aqueux se fournit un 3-monocarbamate comme produit principal. 



  Par contre, si une mole de diol est ajoutée à deux moles ou davantage d'une solution de phosgène, le bis-1,3-chlo- ro-carbonate isolé donne par traitement avec de l'ammonia que liquide ou aqueux un 1,3-dicarbamate comme produit principal. 



   Le procédé suivant la présente invention est illustré par les exemples suivants (dans lesquels toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade). 



   EXEMPLE 1 
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 3-monocarbamate de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanediol. 



  (a) ester éthylique de l'acide benzovldichloracétique. 



   135 g (1 mole) de chlorure de sulfuryle sont ajoutés goutte à goutte, en agitant, à 96 g (0,5 mole) de benzoylacétate d'éthyle en l'espace de 30 minutes à   25-30    C. Le mélange réactionnel est alors agité à tem- pérature ambiante pendant 1 heure et finalement chauffé à   80-90    jusqu'à fin de dégagement de chlorure d'hydrogè- ne, ce qui requiert ordinairement environ 3 heures. Après repos jusqu'au lendemain, le mélange réactionnel est re- pris dans 300 ml d'éther et la solution éthérée est lavée avec quatre fractions de 100 ml   d'eau,   puis avec quatre fractions de solutions de bicarbonate de sodium saturées à 2 % et enfin avec une fraction de 2 x 100 ml d'eau. A ce moment, les liqueurs de lavage sont neutres. La cou- che éthérée est séchée et filtrée, après quoi l'éther est distillé.

   Le résidu est distillé sous vide, en sort qu'on obtient environ 114 g   (87   %) du produit désiré 

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 bouillant entre 109 et112  C environ sous une pression de 0,3 mm. 



   DD19-1,5338 
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 Calculé pour 'll1023 Cl = ' ' Trouvé Cl * 27,05 % (b) ,.dichloroiGph.én5rl-13?r anedolo 
Une solution de 104,5 g   (0,40   mole) d'ester éthylique de l'acide benzoyldichloracétique dans 600 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à une solution de 18,5 g (0,48   mole   d'hydrure de   lithiu   et d'aluminium dans 1500 ml d'éther anhydre, l'addition se faisant à une vitesse telle qu'un reflux modéré soit maintenu pendant toute l'addition. Le mélange est agité pendant 2 heures, refroidi dans un bain de glace et dé- composé en ajoutant, avec précaution, 100 ml d'éther hu- mide, puis 150 ml d'eau, pour décomposer l'excès d'hydru- re de lithium et d'aluminium. Une solution froide (1500 ml) d'acide sulfurique à 10 % est ajoutée goutte à goutte en l'espace de 2 heures.

   La solution éthérée est séparée et lavée à trois reprises avec 200 ml de solution saturée de   NaCl   et à deux reprises avec 200 ml d'eau. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée, après quoi l'éther est chassé par distillation. Le rési- du est purifié par recristallisation dans 300 ml de ben- zène, en sorte qu'on obtient environ 53 g (60%) de la ma- tière désirée fondant entre environ 107 et 1080 C. 
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  Calculé pour G9HioCl? 2 - G= 48,89; H= 4,56%; Cl= 32,07% Trouvé C= r9,19Ji H= 4,64%; Cl= 31,63% (c) cyclocarbonate de 2.2-dichloro-1-phényl-1,3npr2pane- diol. 



   Une solution refroidie de 20 g de phisgène dans 200 ml de toluène est ajoutée en agitant à une-solution 

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 refroidie de 44 g de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propane- ' diol et de   76   g d'antipyrine dans 300 ml de chloroforme. 



  Après repos jusqu'au lendemain, le solide qui s'est sépa- ré est recueilli et mis en suspension dans 600 ml d'eau, après quoi on agite et on filtre. Cette matière est re- cristallisée dans un mélange   acétoneÇeau,   en sorte qu'on    obtient.environ 27 g de matière ; environ 163-164  C.   



  (d) 3-carbamate de   2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanediol.   



   Un mélange de 27 g du carbonate cyclique obtenu ci-dessus et de 60 ml d'ammoniaque liquide est refroidi dans un bain de glace et d'acétone pendant 6 heures, après quoi on laisse le mélange se réchauffer lentement et s'é- vaporer jusqu'au lendemain. Le résidu est recristallisé dans de l'alcool aqueux à 50 % en sorte qu'on obtient le monocarbamate fondant entre environ 121 et 123  C. Une petite quantité du 1-carbonate isomère (P.F.: environ   101-103 )     est/obtenue   par concentration du filtrat. 



   EXEMPLE 2 
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 1,3-dicarbamate de 2,2-dichloro-1-phényl-1,3-propanadiol. 



   Une solution froide de 41,8 g d'antipyrine et de 23 g de   2,2-dichloro-l-phényl-l,3-propanediol   dans 120 ml de chloroforme est ajoutée goutte à goutte à 21,6 g de phosgène dans 130 ml de toluène à -10  C. Après rpos jusqu'au lendemain, le chlorhydrate d'antipyrine et un peu de carbonate cyclique sont filtrés et le filtrat est concentré pour éliminer le chloroforme et le toluène. 



  Le résidu est traité avec 25 g d'ammoniaque liquide, à froid, en agitant pendant 5 heures, après quoi on laisse le mélange se réchauffer lentement, pour éliminer l'ammo- niaque en excès. Le résidu est recristallisé dans de l'alcool aqueux, en sorte qu'on obtient environ 9 g d'une matière cristalline blanche fondant entre 136 et 1380 C, 

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 EXEMPLE 3 
 EMI7.1 
 monocarbamate de 2.2-d1chloro-l-p-éthoxyphénYl-l.3-prôpanediol. 



  (a) ester éthylique de l'acide p-éthoxybenzoyldichloracé- tique. 



   67 g (0,5 mole) de chlorure de sulfuryle sont ajoutés goutte à goutte, en agitant à 59 g (0,25 mole) de p-éthoxybenzoyl-acétate d'éthyle, en l'espace de 30 minutes, à 25-30  C. Après agitation à température am- biante pendant 1 heure, le mélange réactionnel est ré- chauffé à   80-90    et maintenu 1 cette température pendant , 2 heures. Après repos jusqu'au lendemain, le mélange est extrait avec 2 x 200 ml d'éther et les solutions éthé- rées combinées sont lavées avec de l'eau et une solution à 2 % de NaHCO3 de la manière décrite dans l'exemple 1, paragraphe (a), La couche éthérée est séchée, filtrée et débarrassée de l'éther. Le résidu est distillé, en sorte qu'on obtient environ 61 g de matière. 
 EMI7.2 
 



  (b) 2,2-dichloro-3-P-éthoxyphényl-1,3-Propaneàiol. 



   Une solution de 47,2 g (0,20 mole) d'ester éthylique de l'acide   p-éthoxybenzoyldichloracétique   dans 300 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à une solution de 9,25 g   (0,24   mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 700 ml d'éther anhydre à une vitesse telle qu'un reflux modéré soit maintenu pen- dant l'addition. Après agitation pendant 2 heures, le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans l'exemple 1, paragraphe (b), en sorte qu'on obtient environ 30 g de matière 
 EMI7.3 
 (c) Cyclocarbonate de 2 2-dichloro-1- -éthax hén 1-1 propanediol. 



   Une solution refroidie de 9,9 g de phosgène 

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 dans 150 ml de toluène est ajoutée, en agitant; à une 
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 solution refroidie-de 26,5 g de 2,2-dichloro-1-p-éthoxy-   phényl-l,3-propanediol et   de 37 g d'antipyrine dans 150 ml de chloroforme. Après repos jusqu'au lendemain, la matière solide, qui se sépare, est recueillie, mise en   @   suspension dans 400 ml d'eau, agitée et filtrée. La ma- tière solide est séchée et recristallisée dans une solu- tion d'acétone et d'eau, en sorte qu'on obtient environ 
15 g de matière. 
 EMI8.2 
 



  (d) 3-carbamate de 2,2-dichloro-l-p-éthoxyphényl-1,3-pro panediol. 



   Un mélange de 14 g du carbonate cyclique obtenu ci-dessus (paragraphe c) et de 30 ml d'ammoniaque liquide est refroidi dans un bain de glace et d'acétone pendant 6 heures, puis admis à se réchauffer lentement, de maniés re à évaporer l'excès d'ammoniac. Le résidu est recris- tallisé dans du benzène, en sorte qu'on obtient environ 10 g d'une matière cristalline blanche. 



   EXEMPLE 4 
 EMI8.3 
 3-carbamate de 2..2-dichloro-p-tert.-butylphényl-1,3-tro-   panediol.   



  (a)   p-tert.-butylbenzoylacétate   d'éthyle. 



   Un mélange de 195 g (1,5 mole) d'acétoacétate d'éthyle et de 34,5 g de sodium dans 3 litres de benzène est chauffé au reflux pendant 20 heures. Le mélange est refroidi et 335 g   (1,7   moles) de chlorure de p-tert.-bu- tylbenzoyle sont ajoutés en deux heures, après quoi on chauffe au   reflux   pendant 6 heures, on refroidit par ad- dition de glace et on agite. La couche benzéniqqe est séparée, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et séchée. Le benzène est chassé par distillation et le résidu donne environ 202 g de p-tert.-butylbenzoyl, 

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 acétoacétate d'éthyle. 



   62 g (0,25 mole) de cette matière sont ajoutés à une solution de 32 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau à   40    et le mélange est maintenu à cette tempéra- ture pendant 15 minutes et refroidi rapidement. La solu- tion est extraite avec 200 ml d'éther et les extraits sont séchés. Après distillation de l'éther, le résidu est distillé sous vide, en sorte qu'on obtient du p-tert.- butylbenzoylacétate d'éthyle.      
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  (b) Ester éthylique de l'acide p-tert.-butylbenzoyldichlo acétique. 



   En suivant le mode opératoire du paragraphe de 
 EMI9.2 
 l'exemple 1, mais en utilisant le E-tert.-butylbanzoyl- acétate d'éthyle au lieu du benzoylacétate d'éthyle, on 
 EMI9.3 
 obtient l'ester éthylique de l'acide R7tert-butylbenzoyl., dichloracétique. 



  (c) 2,2-dichloro-14p-tert.-butylphényl)-1,3-Propanediol.. 



   En suivant le mode opératoire du paragraphe (b) de l'exemple 1, mais en utilisant l'ester éthylique 
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 de l'acide E-tert-butylbenzoyldichloracétique au lieu de l'ester éthylique de l'acide benzoyldichloracétique, on obtient du 2,2-dichloro-l-(±-tert.-butylphényl)-1,3-pro-   panediol.   



  (d)   Cyclocarbonate   de   2,2-dichloro-l-(p-tert.-butylphé-   
 EMI9.5 
 nyl)-l,3-.protaanediol. 



   En suivant le mode opératoire du paragraphe (c) de l'exemple 1, mais en utilisant le 2,2-dichloro-1-(p- 
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 tert.-butylphényl)-l.3-propanediol au lieu de 2,2-dichlô- ro-1-phényl-1,3-propanediol, on obtient du cyclocarbona- te de 2,-dichloro-1-(-tert.-butylphényl)l,3-propane- diol. 

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 EMI10.1 
 



  (e) 3-carbamate de 2.2-dichloro-l-(p-tert.-butylphényl)-' 
1,3-propanediol 
En suivant le mode opératoire du paragraphe (d) de l'exemple 1, mais en utilisant le cyclocarbonate de 
 EMI10.2 
 2,2-dichloro-1-(B-tert.-butylphényl)-1,3-propanediol au lieu du cyclocarbonate employé dans ledit paragraphe, on obtient, comme produit principal du 3-carbamate de 2,2- 
 EMI10.3 
 dichloro-1-(n-butylphényl)-1,3-propanediol. (f) 1.3-dicarbamate de 2 2-diehloro-1-( -tert,-but 1 hé-   nyl)-1,3-propanediol.   



   En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, 
 EMI10.4 
 mais en utilisant du 2,2-dichloro-1-(p-tert.-butylphénylj 1,3-propanediol au lieu de   2,2-dichloro-l-phényl-l,3-pro-   panediol, on obtient du 1,3-dicarbamate de 2,2-dichloro- 
 EMI10.5 
 1-(p-tert.¯butylphényl)-1,3 -propanediol. 



   Similairement, en utilisant d'autres chlorures de benzoyle substitués, au lieu du chlorure de   p-tert.-   butylbenzoyle dans le mode opératoire du paragraphe (a) de l'exemple 4, et en suivant les modes opératoires des paragraphes (b), (c), (d), (e) et (f) de l'exemple 4, on obtient les esters d'acide carbamique correspondants. 



  Ainsi, les chlorures des acides m-toluique, o,p-xyloïque 
 EMI10.6 
 p-méthoxybenzoique, o,o-diméthoxybenzoique, g-ch2oroben- zoique et E7trifluorométhylbenzoique, on obtient les 3-carbamates et 1.3-dicarbamates de 2,2-dichloro-1-m-to- lyl-1,3-propanediol, de 2,2-dichloro-1-o,p-xylyl-î,3- propanediol, de 2,2-dichloro-Eranisyl-1.3-propanediol, de 2,2-dichloro-ojo-diméthoxyphényl-l,3rpropanediol, de 2,2-dichloro-E.-chlorophényl-l,3-propanediol, et 2,2-di- chloro-p-trifluoroniéthylphényl-1,3-propanediol respective- ment. 



   L'invention peut être mise en'oeuvre autrement dans le cadre des revendications suivantes.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un mono- ou di-carba- EMI11.1 mate de 2,2-dichloro-1-aryl-1,3-propane-diol de formule : EMI11.2 dans laquelle un des symbôles R désigne un groupe carba- myle, tandis que l'autre symbôle R désigne de l'hydrogè- ne ou un groupe carbamyle, R' désignant de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur un halogène ou un groupe trifluorométhyle et n étant égal à 0,1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester d'acide carbonique cyclique de formule : EMI11.3 dans laquelle R' et n ont la signification susindiquée, avec de l'ammoniaque et on récupère le produit résultant.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est exécutée dans de l'ammoniaque froid et liquide comme source d'ammoniac.

3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 1 et 2, caractérisé en ce que le réactif est du EMI11.4 1,3-cyclocarbonate de w,?-dichloro-1-phênyl-1,3-propane- diol.

4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica, <Desc/Clms Page number 12> tions 1 à 3, caractérisé en ce que l'ester d'acide carbo= nique cyclique est préparé par réaction d'un diol de for- mule : EMI12.1 dans laquelle R' désigne de l'hydrogène, un radical al- coyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un galogè- ne et un radical trifluorométhyle et n est égal à 0,1 ou 2,.avec du phosgène.

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le diol est initialement préparé par réaction d'un ester d'un composé de formule : EMI12.2 dans laquelle R' et n ont les significations susindiquées @ avec un agent de chloruration, de manière à former le dé- rivé d'ester d'acide -dichloroacétique, et ce der- nier composé est traité avec un agent d'hydrogénation.,' 6. Procédé suivant la revendication 5; caractérisé en ce que l'agent de chloruration est du chlorure de sul- furyle et l'agent d'hydrogénation est de l'hydrure de lithium et d'aluminium.

7. Mono- et di-carbamates d'un 2,2-dichloro-1-aryl.

1,3-propanediol de formule générale I donnée plus haut, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes. EMI12.3

8. Mono- et di-carbamates d'un 22-dichloro-1.-aryl <Desc/Clms Page number 13> 1,3-propanediol de formule : EMI13.1 dans laquelle un des symbôles R désigne un groupe carba- myle, tandis que l'autre symbole R désigne de l'hydrogè- ne ou un groupe carbamyle, R' désignant de l'hydrogène ou un radical elcoyle inférieur, un radical alcoxy infé- rieur, un halogène ou un groupe trifluorométhyle et n étant égal à 0,1 ou 2.

9. 3-carbamate de 2,2-dichloro-l-phényl-l,3-pro- panediol. EMI13.2

10. 3-caribamste de 2,2-dichloro.l-(c.lcojLy inférieure phényl-1,3-propanediol. EMI13.3

11. 3-carbamate de 2,2-dichloro-.1.-(alcoxy infé- r.eur)phônyl-1,3-propanediol. 12.3-carbamate de 2,2-dichloro-l-(-tert.-butyl- phényl)-1,3-propanediol.

13. 1,3-dicarbamate de 2,2-dichloro-l-(alcoxy in- EMI13.4 férieur)phényl-1,3-prop--nedioi.