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L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques, et plus particulièrement de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de guanidine.
La présente invention procure de nouvelles compositions pharmaceutiques dans lesquelles l'ingrédient actif consiste en au moins un composé de guanidine, ayant comme formule:
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où A, B, R, R', R" et R"' peuvent être les mêmes ou différentes et représentent de l'hydrogène, des radicaux alkyles inférieure, des radicaux aralkyles ou aryles pouvant ou/non porter des substituants., ou un de leurs sels.
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Certains composés ayant la formule ci-dessus, et pouvant être utilisés dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, sont décrits dans le brevet belge 551. 306 du 26 septembre 1956. On peut les préparer par les procédés décrits, par exemple en faisant réagir une S-alkyle- ou S-aralkyle-isothiourée avec le dérivé d'hydrazine approprié.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous forme de tablettes, dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé à des excipients pharmaceutiques connus comme convenant à la préparation de ces tablettes. Des excipients pharmaceutique appropriés peuvent par exemple consister en diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, de l'amidon de maïs et de l'acide alginique, en agents.de granulation, par exemple de la pâte d'amidon de mais et en agents lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium. On enrobe parfois ces tablettes par des techniques connues, dans le but de retarder la désintégration dans l'estomac et de produire une action soutenue pendant une plus longue durée.
Ces compositions peuvent également être mises sous forme de tablettes dans lesquelles l'ingrédient actif est absorbé sur une résine d'échange d'ions, en assurant ainsi la libération graduelle de l'ingrédient actif de la tablette dans les conditions acides de l'estomac.
Les compositions de ces tablettes peuvent être formulées dé manière que pour 100 parties en poids de la compostion, il existe entre environ 25 parties en poids et environ 75 parties en poids du composé de guanidine approprié ou d'un de ses sels, par exemple environ 50 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels.
Les compositions pharmaceutioues peuvent également être présentées sous d'autres formes de préparations que des tablettes, convenant également à l'administration orale. Ces autres préparations peuvent par exemple être des sirops ou élixirs, des suspensions, des cachets utilisés directement ou des granules pouvant être dispersés,, et des poudres dispersibles'pouvant être utilisées
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sous forme de d.ispersions aqueuses après les avoir ajoutées à des milieux aqueux.
Des sirops ou élixirs pour l'administration orale peuvent être constitués de milieux aqueux convenablement édulcorés, par exemple de la glycérine aqueuse contenant de la saccharine ou des milieux alcooliques aqueux contenant du sucrose. Ces préparation peuvent contenir un émollient et sont de préférence parfumées et colorées à l'aide d'essences parfumées et de colorants facilitant labsorbition par voie buccale. Elles peuvent également contenir avantageusement un préservatif approprié, par exemple du p-
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hydroxybenzoate de méthyle et/ou de n-propyle.
On peut formuler ces compositions de manière Que, pour 100 parties en poids, elles contiennent entre environ 0,1 partie et environ 10 parties en poids de composé de guanidine appropriée ou d'un de ses sels, par exemple environ 2 parties en poids du composé de guanidine ou de son sel.
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Les suspensions convenant à l'affininistration orale peuvent être constituées de sels appropriés peu solubles des composés de guanidine, par exemple le salicylate de N1-amino-
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N2¯p-Chf. rophénYlgUanidine, dans un milieu aqueux édulcoré, par exemple des solutions aqueuses de sucrose contenant un agent de suspension, par exemple de la carboxyméthylcellulose de sodium de l'alginate de sodium, ou de la polyvinyle oyrrolidone, et un agent de dispersion.
Des agents de dispersion appropriés peuvent par exemple être la lécithine, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des acides gras, par exemple du stéarate
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de lolvox,yé.thylène, ou des alcools gras, par exemple l'henta.déca- éthylèneoxycéta.nol, ou avec des esters partiels dérivés des acides gras usuels et d'hexitol, par exemple de l'hexG-oléate de polyoxy- éthylène sorbitol, ou avec des esters partiels dérivés d'acides gras usuels et d'anhydrides.d'hexitol, par exemple des hexitanes
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dérivés de sorbitol par exemple le monooléate de polyoxyéthylëne sorbitane. Les suspensions ainsi obtenues peuvent contenir des préservatifs appropriés et de préférence également un agent
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dearo7aatisation.
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Les cachets peuvent par exemple être présentés sous forme de cachets de gélatine dure, dans lesquels l'ingrédient actif est mélangé à un diluant solide inerte, par exemple du carbonate de calcium.
Les compositions pharmaceutiques peuvent également existez sous forme de préparations injectables, par exemple des solutions aqueuses, des poudres dispersibles et des suspensions en milieu aqueux ou huileux. Des solutions aqueuses stériles peuvent être préparées par des moyens usuels, et peuvent contenir des excipients connus,par exemple un préservatif, par exemple du chlorocrésol.
Ces solutions aqueuses stériles sont de préférence formulées de manière que., pour 100 parties en poids de la composition, il existe entre environ 1 partie et environ 10 parties en poids du sel de guanidine approprié, par exemple le chlorhydrate ou l'iodhydrate et plus particulièrement entre environ 2 parties et environ 5 parties en poids de ce sel.
Des compositions sous forme de poudres pouvant être dispersées dans l'eau.et être ajoutées à des milieux aqueux pour former des suspensions aqueuses convenant à l'application parentérale, peuvent consister en sels appropriés peu solubles, par exemple le
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salicylate de Nl-&ino-N2¯p-chlorophénYlguanidine, en présence d'agents de suspension et d'agents de dispersion convenant à l'application parentérale. Des agents de suspension convenables peuvent par
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exemple être la cargoxyméthylcellulose de sodium, l'alginate de so- dium ou la polyvinyle pyrrolidone, et des agents de dispersion .convenables peuvent être la lécithine, ou les produits de condensation d'oxyde d'éthylène déjà décrits pour être utilisés comme agents de dispersion dans la préparation de compositions aqueuses destinées à l'administration orale.
On peut incorporer dans ces poudres dispersibles des agents de préservation tels que le p- hydroxybenzoate de méthyle et/ou de n-propyle.
Des suspensions aqueuses pour application parentérale peuvent être formulées directement par dispersion d'un sel de guanidine
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approprié peu soluble, par exemple le salicylate de N1-amino-N -p- chlorophénylauganidine, dans un milieu aqueux stérile contenant un agent de dispersion approprié et un agent de suspension. Ces agents de suspension peuvent être de la carboxyméthylcellulose de sodium, de l'alginate de sodium ou de la polyvinylpyrrolidone, et les agents de dispersion peuvent être de la lécithine ou les produits de condensation d'oxyde d'éthylène déjà décrits comme agents de -dispersion appropriés utilisés pour la préparation de suspensions aqueuses destinées à l'administration orale.
Des compositions injectables peuvent également être constituées de suspensions huileuses dans lesquelles l'ingrédient ou les ingrédients actifs est ou sont disposés dans un milieu huileux, par exemple l'huile d'arachide, en présence d'un agent de gélification, par exemple le stéarate d'aluminium. Des préservatifs appropriés peuvent également être incorporés dans la formule, si nécessaire/
Les compositions pharmaceutiques peuvent également être préparées de manière à convenir à Inapplication topique, par exemple sous forme de crèmes, onguents et lotions. Ces crèmes peuvent être du type huile-en-eau ou eau-en-huile, par exemple des crèmes aisément absorbables et des crèmes rafraîchissantes.
Des excipients pharmaceutiques convenables, constituant la phase insolu- ble dans l'eau de ces crèmes, peuvent consister, par.exemple, en hydrocarbures de pétrole, par exemple de la paraffine liquide et/ou de la cire de paraffine, des graisses ou huiles animales ou végétales, . par exemple la lanoline ou l'huile d'arachide, et des alcools ou acides gras à longues chaînes, par exemple l'alcool cétylique, l'acide stéarique ou l'acide oléique.
Des agents émulsionnants con- venant à la préparation de crèmes peuvent par exemple être des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des alcools ali- phatiques à longues chaînes, par exemple l'heptandéca-àthylènoxy- cétanol, des savons, par exemple les sels de sodium, de potassium ou d'aminés d'acide stéarique et d'acide oléique, et le produit de
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condensation d'oxyde d'éthylène avec les esters partiels dérivés des acides gras à longue chaîne usuels et d'hexitol ou anhydrides d'hexitol, par exemple des hexitanes dérivés de sorbitol, par exemple le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitol et le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane.
Ces compositions de crèmes peuvent également contenir des agents humectants, par exemple le glycol, ou le sorbitol, ou des polyéthylène glycols, et de préférence également des préservatifs et matières colorantes ou parfumantes.
Pour la préparation de crèmes rapidement absorbées par la peau, le composé approprié de guanidine peut avantageusement exister sous forme de son sel d'acide à longue chaîne, par exemple le stéarate de N1-amino-N2 -p-chlorophénylguanidine. Les compositions de crèmes sont de préférence formulées de manière qu'elles contiennent, pour 100 parties en poids des compositions, entre 0,1 et 10 parties en poids, et plus particulièrement entre 1 partie et 3 parties en poids du composé de guanidine ou d'un de ses sels.
Les compositions pharmaceutiques sous forme d'onguents peuvent être préparées dans une base d'onguent appropriée quelconque, par exemple un mélange de polyéthylèneglycol 4000 et de polyéthy- lène glycol 400. D'autres bases d'onguents peuvent être préparées .de façon usuelle, à partir de graisses animales, par exemple la lanoline et à partir de bases d'hydrocarbures appropriées, par exemple de la paraffine molle blanche ou jaune.
On peut préparer des compositions sous forme de lotions par des moyens quelconques connus, en utilisant des excipients .usuels. Ainsi on peut les préparer en utilisant des excipients connus non-irritants et non-toxiques pour la peau, et ceux-ci pouvant être sous forme de suspensions. Ces préparations peuvent par exemple être constituées de suspensions de calamine et d'oxyde de zinc dans une solution aqueuse de monohydrure de N1-amino-N2 -pchlorophénylguanidine, avec des agents de dispersion et de suspen- sion, tels que le polyéthylène glycol 400 et le mono stéarate de polyéthylène glycol.
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Ces nouvelles préparations pharmaceutiques sont intéressantes pour l'administration orale, oarentérale ou. l'application topique,, pour le traitement de conditions allergiques,
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par exemple Z'astl1#ne et la fièvre des foins, et des maladies ' inflammatoires.
Les exemples qui suivent, dans lesquelles les 'parties représentent des poids, illustrent l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1.-
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On granule uri mélange de 100 parties de monochlorhydrate de Nl-aino-N2¯p-chlorophénYlgUanidirle et 100 parties de carbonate de calcium, en, le mélangeant à une quantité suffisante de pâte à
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10% d'aBidon de nais. On fait passer les granules au tamis de 16 iuesh puis on les s'èche à 50-55 C,, Après les avoir fait passer de nouveau.au tamis de 16 mesh, on ajoute aux granules 1 partie de stéarate.de magnésium, et on comprime le mélange. On obtient
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ainsi des tablettes qui conviennent à. 1'a;..s'ü=a:,io;. orale pour des buts thérapeutiques.
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..=IEÎ>IPLE 2. On dissout 5 parties de monochlorhydrate de Nl-a.aino-N2-pchlorophénylgeanidine dans 100 parties d'eau distillée contenant 0,2' partie de chlorocrésol, et on traite la solution à l'autoclave, à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres/pouce carré) . pendant 30 minutes. On obtient ainsi une solution stérile qui con-
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vient à l'dDinistration parentérale pour des buts thérapeutique.
'EXEMPLE 3.uj' .On ajoute graduellement à un mélange remué de 100"'parties
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, ... "', "de paraffine liquide, 100 parties d'alcool c8tyliçue et 10 parties"' d'heptadécaéthylèneoxycétanol chauffé à 60 C cans un Mélangeur usuel, une solution préalablement chauffée à 60 C, préparée en .' - .
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dissolvant 1! parties de monochlorhydrate de IY'-a.?,l't'i0-Tl? ¯P- chlorophénylguanidine dans un'mélange de 70 parties de glycérine et
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1,130 partie d'eau. On.continue à remuer juscu'à ce oueil se forme
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une crème et que la température s?abaisse à 40 C.
On rend ensuite le mélange homogène en le faisant passer dans un moulin colloïdale et on obtient ainsi une crème convenant à des applications topiques pour buts thérapeutiques.
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E..,1:KfPLE 4 . -
On dissout 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,1 partie de p-hydroxybenzoa.te de propyle et 0,02 partie de saccharine,dans un mélange de 60 parties de glycérine et de 140 parties d'eau. On dissout ensuite dans la solution obtenue,
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4 parties de nonochlorhydrate d.e N 1 -amino-N 2 -p-chlorbphonyï- guanidine. On peut ensuite ajouter une matière colorante, un agent parfumant et un émollient. On obtient ainsi un sirop convenant à l'administration orale pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 5. -
On chauffe à une température de 65 C, dans un mélangeur usuel, un mélange de 60 parties de paraffine liquide, 120 parties d'huile d'arachide,8 parties d'alcool cétylique, 2 parties d'heptadécaéthylèneoxycétanol et 0,4 partie de dibutyl-p-crésol.
On y ajoute, en remuant, un mélange de 60 parties de glycérine, 1,2 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 22,5 parties de monochlor
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hydrate de Idl-ar.lino N2-p-chlorophénylguanidine et 820 parties d'eau, préalablement chauffée à 65 C. On remue le mélange jusqu'à ce qu'il se forme une crème, et que le. température s'abaisse à 40 C. On rend ensuite le mélange homogène en le faisant passer dans un moulin colloïdal, et on obtient ainsi une crème qui convient à l'application topique pour buts thérapeutiques.
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EY-E-1-IPL-=P; 6, -
On chauffe à 45 C, 40 parties de polyéthylèneglycol 4000 et 57,5 parties de polyéthylène glycol 400, et on dissout dans
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la solution obtenue 2,5 parties de monochlorhydrate de 1T1-a.:Lino-N2-pchlorophény1guaniëine. On remue la solution jusqu'à ce qu'elle soit froide, 'et on obtient ainsi un onguent: qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques.
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EXEMPLE 7.-
On chauffe à 65 C dans un mélangeur usuel, un mélange de 200 parties d.'acide stéarique, 5 parties d'alcool cétyliaue et 10
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parties de stéarate de Nl-mnino-N2¯p-chlorophénylgUanidine. On ajoute ensuite une solution de 80 parties de glycérine, 12 parties de triéthanolamine et 3,6 parties d'hydroxyde de sodium dans 70 parties d'eau à 65 C. On continue à remuer jusqu'à. ce que la température tombe à 45 C. On rend alors le mélange homogène en le faisant passer dans un moulin coloidal, et on obtient ainsi une crème absorbable convenant à des applications topiques pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 8.-
On chauffe à 60 C une solution d'une partie de chlorhy-
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drate de Nl-amino-N2....p-chlorOphényle;uanidine dans 2 parties d'eau distillée, puis on l'ajoute en remuant à un mélange de 10 parties de lanoline et 87 parties de paraffine molle blanche, à 65 C. On continue à remuer jusqu'à ce que le mélange soit froid, et on obtient ainsi un onguent qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 9.-
On chauffe à 65-70 C un mélange de 510 parties de paraffine liquide, 70 parties de cire de paraffine,30 parties de lanoline,
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10 parties de stéarate de N 1-amino--i\l 2¯p-chlorophénylguanidine et 40 parties de sesqui-oléate de sorbitane, et on remue pendant qu'on ajoute une solution de 25 parties de sorbitol et 2 parties de sul- fate de magnésium dans 313 parties d'eau préalablement chauf- fée à 65 C. On continue à remuer jusqu'à ce que la température s'a- baisse à 40 C, puis on rend le mélange homogène par ces moyens connus.
On obtient ainsi une crème rafraîchissante qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques'.' EXEMPLE 10.-
On traite dans un broyeur à boulets, pendant 12 ,heures,
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un mélange de 25 parties de salicylate de I1- .:l3.no-I¯¯
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chlorophénylguanidine, 50 parties de sucrose, 4 parties de carboxy- méthylcellulose de sodium, 0,4 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,04 partie de p-hydroxybenzoate de n-propyle, 0,1 partie d'heptadécaéthylèneoxycétanol et 185 parties d'eau. On déverse la suspension et on y introduit un arôme de banane en remuant. On obtient ainsi une suspension qui convient à l'administration orale pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 11-
On dissout dans 300 parties d'éther, 0,5 partie de monooléate de polyoxyéthylène sorbitane et 3,1 parties de lécithine de fèves de soya ; filtre la solution sur un filtre stérile, et on l'ajoute à 300 parties de salicylate de N1-amino-N2-p-chlorophénylguanidine stérile, micro-pulvérisé. On remue le mélange dans un mélangeur usuel, jusqu'à ce que l'évaporation de l'éther se soit produite. On ajoute alors la poudre sèche graduellement à un mélange remué de 3 parties de carboxyméthylcellulose de sodium stérile, 0,9 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle et 0,1 partie de phydoxy benzoate de propyle, on rend le mélange obtenu homogène en le broyant une nouvelle fois dans un micro-pulvérisateur, pour obtenir une poudre dispersible, convenant à l'administration parentérale pour buts thérapeutiques.
EXEMPE 12 . -
On prépare une solution en dissolvant dans 1000 parties d'eau distillée, 1,5 partie de p-hydroxybenzoate de méthyle, 0,2 partie de p-hydroxybenzoate de propyle, 6,6 parties de lécithine de fèves de soya,raffinée et 8 parties de polyvinyle pyrrolidone.
On stérilise le véhicule aqueux ainsi obtenu, en le chauffant dans un autoclave à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres par pouce carré), pendant 30 minutes. On ajoute ensuite au véhicule aqueux refroidi 500 parties de salicylate de N1-amino-N2-p- chlorophénylgùanidine micropulvérisé stérile, et on passe le mélange obtenu au broyeur à boulets pendant 15 minutes. On obtient ainsi une suspension qui convient à l'administration parantérale pour buts
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'thérapeutiques. EXEMPLE 13.-
On chauffe lentement à une température de 100 C, en remuant, un mélange de 2 parties de stéarate d'aluminium et de 98 parties d'huile d'arachide.
On maintient la température à ce niveau pendant 1 heure, jusqu'à gélification complète, puis on élève la température à 150 C et on l'y maintient pendant encore 1, heure. On refroidit ensuite le gel et on y incorpore en remuant, 10 parties de salicylate de N1-amino-N2-p-chlorophénylguanidins micro-pulvérisé stérile. On obtient ainsi une suspension qui convient aux injections intramusculaires pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 14. -
On met sous forme de pâte un mélange de 8 parties de calamine et 8 parties d'oxyde de zinc, avec un mélange de 8 parties de monostéarate de polyéthylène glycol. On ajoute à la pâte remuée une solution de 2 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2-p- chlorophénylguanidine dans 9$ parties d'eau, et on continue à -remuer jusqu'à ce que le produit soit homogène. On obtient ainsi une lotion qui convient à des applications topiques pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 15.-
On mélange 250 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2- p-chlorophénylguanidine à 80 parties d'amidon de mais et 20 parties d'acide alginique, et on granule le mélange en continuant à le mélanger avec une quantité suffisante de pâte à 10% d'amidon de mais. On fait'passer les granules au tamis de 8 mesh, et on les sèche à 50 C. Après un nouveau passage des granules au tamis de 16 mesh, on ajoute 0,5 partie de stéarate de magnésium, et on comprime le mélange. On obtient ainsi des tablettes qui conviennent à l'administration orale pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 16 . - Onfait tourner dans une terrine usuelle, les tablettes préparées comme décrit dansl'exemple 15, et on les enrobe d'une solution de 1 partie d'alcool cétylique, 1 partie d'acide stéarique
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et 2 parties de gomme-laque dans 6 parties d'éthanol. Après leur enrobage, on sèche les tablettes et on répète le traitement jusqu'à ce qu'on obtienne un enrobage d'épaisseur désirée. On obtient ainsi des tablettes enrobées, qui conviennent à l'utilisation
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o::r:?-le ,.ppur L 1;)J.l ts thérapeutiques.
EXEMPLE 17.-
On mélange 100 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2p-chlorophénylguanidine avec 100 parties de carbonate de calcium.
On introduit le mélange dans des cachets en gélatine dure appropriés et on obtient une composition pharmaceutique qui convient à l'administration orale pour buts thérapeutiques.
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EXE¯xPZE 18. - On dissout 2 parties d'iodhydrate de N 1 -amino-N 2 -p- méthoxyphénylguanidine dans 98 parties d'eau distillée. On introduit la solution dans des ampoules dont l'air a été évacué par de l'azote.
On stérilise les ampoules par chauffage dans un autoclave à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres/pouce carré) pendant 30 minutes et on obtient ainsi une solution qui convient aux injections parentérales pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 19 . -
On dissout dans 83 parties d'eau, 4,6 parties de tartrate
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de Nl-ffinino-N2¯p-chlorOphénYlguaniine, et on ajoute cette solution à une solution de 0,5 partie d'huile d'orange dans un mélange de 125 parties d'alcool absolu, 3,75 parties de chloroforme et 315 parties de glycérine. On mélange la solution obtenue à un sirop préparé en dissolvant 470 parties de sucrose dans 230 parties d'eau.
En ajoutant encore 0,04 partie d'un colorent orange comestible
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approprié, on obtient un élixir qui convient 2 1'a.dministration orale pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 20.-
On 'remue 100 parties d'une résine de polystyrène
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sulfoné réticulée : Amberlite IR-120, sous sa forme hydrogéne, avec une solution de'20 parties de Nl-amino-N2¯p-chlorophénYl2niQine
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dans 200 parties d'alcool éthylique et 20 parties d'eau. Apres absorption complète, on sèche les granules puis on les mélange à 10 parties d'amidon de mais. On précomprime en granules le mélange ainsi obtenu qu'on passe au tamis de 8 mesh, puis qu'on comprime en tahlettes qui conviennent à l'administration orale pour buts théra- peutiques.
EXEMPLE 21.-
On dissout 5 parties de chlorhydrate de N1-amino-N2-P- phénylguanidine dans 100 parties d'eau désaérée, contenant 0,2 partie de chlorocrésol. On introduit la solution dans des fioles dont l'air a été évacué par de l'azote, et on la stérilise par chauffage dans un autoclave, à une pression de 0,7 à 1,05 atmosphère (10-15 livres/pouce carré) pendant 30 minutes. On obtient ainsi une solution stérile qui convient à l'administration parentérale pour buts thérapeutiques.
EXEMPLE 22.-
On granule un mélange de 100 parties de monochlorhydrate de N1-amino-N2-2:4-diméthylphénylguanidine et 100 parties de carbona, te de calcium, en le mélangeant à une quantité suffisante de pâte à 10% d'amidon de maïs. On fait passer les granules au tamis de 16 mesh puis on les sèche à 50-55 C. Après les avoir fait passer une nou- velle fois au tamis de 16 mesh , on ajoute aux granules 1 partie de stéarate de magnésium, et on comprime le mélange. On obtient ainsi des tablettes qui conviennent à l'administration orale pour buts thérapeutiques.
R E V E N D I C A T 1 0 11 S.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The invention relates to novel pharmaceutical compositions, and more particularly to novel pharmaceutical compositions containing guanidine derivatives.
The present invention provides novel pharmaceutical compositions wherein the active ingredient consists of at least one guanidine compound, having the formula:
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where A, B, R, R ′, R ″ and R ″ ″ may be the same or different and represent hydrogen, lower alkyl radicals, aralkyl or aryl radicals which may or may not bear substituents., or a of their salts.
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Certain compounds having the above formula, and which can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention, are described in Belgian patent 551,306 of September 26, 1956. They can be prepared by the methods described, for example by reacting an S-alkyl- or S-aralkyl-isothiourea with the appropriate hydrazine derivative.
These pharmaceutical compositions can be put into the form of tablets, in which the active ingredient is mixed with pharmaceutical excipients known to be suitable for the preparation of such tablets. Suitable pharmaceutical excipients may for example consist of inert diluents, for example calcium carbonate, corn starch and alginic acid, granulating agents, for example corn starch paste and lubricating agents, for example magnesium stearate. These tablets are sometimes coated by known techniques, in order to delay disintegration in the stomach and to produce a sustained action for a longer period of time.
These compositions can also be made into tablets in which the active ingredient is absorbed onto an ion exchange resin, thereby ensuring the gradual release of the active ingredient from the tablet under the acidic conditions of the stomach. .
The compositions of these tablets can be formulated such that per 100 parts by weight of the composition there is between about 25 parts by weight and about 75 parts by weight of the appropriate guanidine compound or a salt thereof, for example about 50 parts by weight of the guanidine compound or a salt thereof.
The pharmaceutical compositions can also be presented in form of preparations other than tablets, also suitable for oral administration. These other preparations can for example be syrups or elixirs, suspensions, cachets used directly or granules which can be dispersed, and dispersible powders which can be used.
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in the form of aqueous d.ispersions after adding them to aqueous media.
Syrups or elixirs for oral administration can consist of suitably sweetened aqueous media, for example aqueous glycerin containing saccharin or aqueous alcoholic media containing sucrose. These preparations may contain an emollient and are preferably scented and colored using scented essences and dyes facilitating absorption by the oral route. They can also advantageously contain a suitable preservative, for example p-
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methyl and / or n-propyl hydroxybenzoate.
These compositions can be formulated so that, per 100 parts by weight, they contain between about 0.1 part and about 10 parts by weight of the appropriate guanidine compound or a salt thereof, for example about 2 parts by weight of the compound. composed of guanidine or its salt.
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Suspensions suitable for oral administration may consist of suitable poorly soluble salts of the guanidine compounds, for example N1-amino salicylate.
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N2¯p-Chf. rophenYlgUanidine, in a sweetened aqueous medium, for example aqueous solutions of sucrose containing a suspending agent, for example sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, or polyvinyl oyrrolidone, and a dispersing agent.
Suitable dispersing agents can be, for example, lecithin, or condensation products of ethylene oxide with fatty acids, for example stearate.
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of lolvox, yé.thylène, or fatty alcohols, for example henta.deca-ethyleneoxycéta.nol, or with partial esters derived from the usual fatty acids and hexitol, for example of hexG-oleate of polyoxy- ethylene sorbitol, or with partial esters derived from customary fatty acids and hexitol anhydrides, for example hexitans
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sorbitol derivatives, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The suspensions thus obtained may contain suitable preservatives and preferably also an agent.
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dearo7aatisation.
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The cachets can for example be presented as hard gelatin cachets, in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate.
The pharmaceutical compositions can also exist in the form of injectable preparations, for example aqueous solutions, dispersible powders and suspensions in aqueous or oily medium. Sterile aqueous solutions can be prepared by usual means, and can contain known excipients, for example a preservative, for example chlorocresol.
These sterile aqueous solutions are preferably formulated such that, per 100 parts by weight of the composition, there is between about 1 part and about 10 parts by weight of the appropriate guanidine salt, for example the hydrochloride or hydrochloride and more. particularly between about 2 parts and about 5 parts by weight of this salt.
Compositions in the form of powders which can be dispersed in water and which can be added to aqueous media to form aqueous suspensions suitable for parenteral application, may consist of suitable poorly soluble salts, for example
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Nl- & ino-N2¯p-chlorophenYlguanidine salicylate, in the presence of suspending agents and dispersing agents suitable for parenteral application. Suitable suspending agents may for example
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example be sodium cargoxymethylcellulose, sodium alginate or polyvinyl pyrrolidone, and suitable dispersing agents may be lecithin, or the ethylene oxide condensation products already described for use as conditioning agents. dispersion in the preparation of aqueous compositions intended for oral administration.
Preservatives such as methyl and / or n-propyl p-hydroxybenzoate can be incorporated into these dispersible powders.
Aqueous suspensions for parenteral application can be formulated directly by dispersing a guanidine salt.
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Suitable sparingly soluble, for example N1-amino-N-p-chlorophenylauganidine salicylate, in a sterile aqueous medium containing a suitable dispersing agent and suspending agent. These suspending agents can be sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate or polyvinylpyrrolidone, and the dispersing agents can be lecithin or the condensation products of ethylene oxide already described as agents of - suitable dispersions used for the preparation of aqueous suspensions intended for oral administration.
Injectable compositions may also consist of oily suspensions in which the ingredient or active ingredients is or are arranged in an oily medium, for example peanut oil, in the presence of a gelling agent, for example stearate. aluminum. Appropriate condoms can also be incorporated into the formulation, if necessary /
The pharmaceutical compositions can also be prepared so as to be suitable for topical application, for example in the form of creams, ointments and lotions. These creams can be of the oil-in-water or water-in-oil type, for example easily absorbable creams and refreshing creams.
Suitable pharmaceutical excipients constituting the water insoluble phase of such creams may consist, for example, of petroleum hydrocarbons, for example liquid paraffin and / or paraffin wax, fats or oils. animal or plant,. for example lanolin or peanut oil, and alcohols or long chain fatty acids, for example cetyl alcohol, stearic acid or oleic acid.
Emulsifying agents suitable for the preparation of creams can, for example, be condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, for example heptandeca-thylenoxyketanol, soaps, for example. sodium, potassium or amine salts of stearic acid and oleic acid, and the product of
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condensation of ethylene oxide with the partial esters derived from the usual long-chain fatty acids and hexitol or hexitol anhydrides, for example hexitanes derived from sorbitol, for example polyoxyethylene sorbitol monolaurate and polyoxyethylene sorbitan monooleate .
These cream compositions can also contain humectants, for example glycol, or sorbitol, or polyethylene glycols, and preferably also preservatives and coloring or perfuming materials.
For the preparation of creams rapidly absorbed by the skin, the suitable guanidine compound can advantageously exist in the form of its long chain acid salt, for example N1-amino-N2 -p-chlorophenylguanidine stearate. The cream compositions are preferably formulated so that they contain, per 100 parts by weight of the compositions, between 0.1 and 10 parts by weight, and more particularly between 1 part and 3 parts by weight of the guanidine compound or d 'one of its salts.
Pharmaceutical compositions in the form of ointments can be prepared in any suitable ointment base, for example a mixture of polyethylene glycol 4000 and polyethylene glycol 400. Other ointment bases can be prepared in customary fashion. from animal fats, for example lanolin and from suitable hydrocarbon bases, for example white or yellow soft paraffin.
Compositions in the form of lotions can be prepared by any known means, using customary excipients. Thus, they can be prepared using known excipients which are non-irritant and non-toxic to the skin, and these can be in the form of suspensions. These preparations may for example consist of suspensions of scale and zinc oxide in an aqueous solution of N1-amino-N2 -pchlorophenylguanidine monohydride, with dispersing and suspending agents, such as polyethylene glycol 400 and polyethylene glycol monostearate.
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These new pharmaceutical preparations are useful for oral, oarenteral or administration. topical application ,, for the treatment of allergic conditions,
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for example Z'astl1 # ne and hay fever, and inflammatory diseases.
The following examples, in which the parts represent weights, illustrate the invention without limiting it.
EXAMPLE 1.-
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A mixture of 100 parts of Nl-aino-N2¯p-chlorophénYlgUanidirle monohydrochloride and 100 parts of calcium carbonate is granulated, mixing it with a sufficient quantity of paste to
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10% aubidon de nais. The granules are passed through a 16 h sieve and then dried at 50-55 ° C. After passing them again through the 16 mesh sieve, 1 part of magnesium stearate is added to the granules, and the mixture is compressed. We obtain
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thus tablets that are suitable for. 1'a; .. s'ü = a:, io ;. oral for therapeutic purposes.
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.. = IEÎ> IPLE 2. 5 parts of Nl-a.aino-N2-pchlorophenylgeanidine monohydrochloride is dissolved in 100 parts of distilled water containing 0.2 'part of chlorocresol, and the solution is autoclaved, at a pressure of 0.7 to 1.05 atmospheres (10-15 pounds per square inch). during 30 minutes. A sterile solution is thus obtained which con-
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comes into parenteral administration for therapeutic purposes.
'EXAMPLE 3.uj'. Gradually add to a stirred mixture of 100 "" parts
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, ... "'," liquid paraffin, 100 parts of c8tyliçue alcohol and 10 parts "' of heptadecaethyleneoxyketanol heated to 60 C in a usual mixer, a solution previously heated to 60 C, prepared in. ' -.
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solvent 1! parts of IY'-a.? monohydrochloride, t'i0-Tl? ¯P- chlorophenylguanidine in a mixture of 70 parts of glycerin and
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1.130 parts of water. Keep stirring until the eye forms
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cream and the temperature drops to 40 C.
The mixture is then made homogeneous by passing it through a colloid mill and thus obtaining a cream suitable for topical applications for therapeutic purposes.
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E .., 1: KfPLE 4. -
0.2 part of methyl p-hydroxybenzoate, 0.1 part of propyl p-hydroxybenzoate and 0.02 part of saccharin are dissolved in a mixture of 60 parts of glycerin and 140 parts of water. Then dissolved in the solution obtained,
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4 parts of E N 1 -amino-N 2 -p-chlorbphonyi-guanidine nonhydrochloride. A coloring material, a perfuming agent and an emollient can then be added. There is thus obtained a syrup suitable for oral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 5. -
Is heated to a temperature of 65 ° C., in a conventional mixer, a mixture of 60 parts of liquid paraffin, 120 parts of peanut oil, 8 parts of cetyl alcohol, 2 parts of heptadecaethyleneoxycetanol and 0.4 part of dibutyl-p-cresol.
To this are added, while stirring, a mixture of 60 parts of glycerin, 1.2 parts of methyl p-hydroxybenzoate, 22.5 parts of monochlor
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Idl-ar.lino N2-p-chlorophenylguanidine hydrate and 820 parts of water, previously heated to 65 C. The mixture is stirred until a cream forms, and the. the temperature drops to 40 ° C. The mixture is then made homogeneous by passing it through a colloid mill, thereby obtaining a cream which is suitable for topical application for therapeutic purposes.
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EY-E-1-IPL- = P; 6, -
40 parts of polyethylene glycol 4000 and 57.5 parts of polyethylene glycol 400 are heated to 45 ° C., and dissolved in
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the resulting solution 2.5 parts of 1T1-a.:Lino-N2-pchlorophény1guaniëine monohydrochloride. The solution is stirred until it is cold, and thus an ointment is obtained which is suitable for topical applications for therapeutic purposes.
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EXAMPLE 7.-
A mixture of 200 parts of stearic acid, 5 parts of cetyl alcohol and 10 parts is heated to 65 ° C. in a conventional mixer.
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parts of Nl-mnino-N2¯p-chlorophenylgUanidine stearate. Then added a solution of 80 parts of glycerin, 12 parts of triethanolamine and 3.6 parts of sodium hydroxide in 70 parts of water at 65 ° C. Stirring is continued until. the temperature drops to 45 C. The mixture is then made homogeneous by passing it through a coloidal mill, and an absorbable cream is thus obtained suitable for topical applications for therapeutic purposes.
EXAMPLE 8.-
A solution of one part of hydrochloride is heated to 60 ° C.
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Nl-amino-N2 .... p-chlorOphenyl drate; uanidine in 2 parts of distilled water, then added with stirring to a mixture of 10 parts of lanolin and 87 parts of white soft paraffin, at 65 C Stirring is continued until the mixture is cold, thereby obtaining an ointment which is suitable for topical applications for therapeutic purposes.
EXAMPLE 9.-
A mixture of 510 parts of liquid paraffin, 70 parts of paraffin wax, 30 parts of lanolin, is heated to 65-70 C,
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10 parts of N 1-amino-i \ l 2¯p-chlorophenylguanidine stearate and 40 parts of sorbitan sesqui-oleate, and stirred while adding a solution of 25 parts of sorbitol and 2 parts of sul- magnesium fate in 313 parts of water previously heated to 65 ° C. Stirring is continued until the temperature drops to 40 ° C., then the mixture is made homogeneous by these known means.
There is thus obtained a cooling cream which is suitable for topical applications for therapeutic purposes. ' EXAMPLE 10.-
We process in a ball mill for 12 hours
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a mixture of 25 parts of I1-.: l3.no-I¯¯ salicylate
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chlorophenylguanidine, 50 parts of sucrose, 4 parts of sodium carboxymethylcellulose, 0.4 part of methyl p-hydroxybenzoate, 0.04 part of n-propyl p-hydroxybenzoate, 0.1 part of heptadecaethyleneoxyketanol and 185 parts of water. The suspension is poured out and a banana flavor is introduced into it while stirring. A suspension is thus obtained which is suitable for oral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 11-
0.5 part of polyoxyethylene sorbitan monooleate and 3.1 parts of soybean lecithin are dissolved in 300 parts of ether; filter the solution through a sterile filter, and it is added to 300 parts of sterile, micro-sprayed N1-amino-N2-p-chlorophenylguanidine salicylate. The mixture is stirred in a conventional mixer, until evaporation of the ether has taken place. The dry powder is then gradually added to a stirred mixture of 3 parts of sterile sodium carboxymethylcellulose, 0.9 part of methyl p-hydroxybenzoate and 0.1 part of propyl phydoxybenzoate, the resulting mixture is made homogeneous by grinding it. again in a micro-sprayer, to obtain a dispersible powder, suitable for parenteral administration for therapeutic purposes.
EXEMP 12. -
A solution is prepared by dissolving in 1000 parts of distilled water, 1.5 parts of methyl p-hydroxybenzoate, 0.2 part of propyl p-hydroxybenzoate, 6.6 parts of soybean lecithin, refined and 8 parts of polyvinyl pyrrolidone.
The resulting aqueous vehicle was sterilized by heating it in an autoclave at a pressure of 0.7 to 1.05 atmospheres (10-15 pounds per square inch), for 30 minutes. 500 parts of sterile micropulverized N1-amino-N2-p-chlorophenylganidine salicylate are then added to the cooled aqueous vehicle, and the resulting mixture is passed through a ball mill for 15 minutes. A suspension is thus obtained which is suitable for parenteral administration for the purposes of
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'therapeutic. EXAMPLE 13.-
Slowly heated to a temperature of 100 ° C., while stirring, a mixture of 2 parts of aluminum stearate and 98 parts of peanut oil.
The temperature is maintained at this level for 1 hour, until complete gelation, then the temperature is raised to 150 ° C. and maintained there for a further 1 hour. The gel is then cooled and 10 parts of sterile micro-sprayed N1-amino-N2-p-chlorophenylguanidins salicylate are incorporated therein with stirring. A suspension is thus obtained which is suitable for intramuscular injections for therapeutic purposes.
EXAMPLE 14. -
A mixture of 8 parts of scale and 8 parts of zinc oxide is put in paste form with a mixture of 8 parts of polyethylene glycol monostearate. A solution of 2 parts of N1-amino-N2-p-chlorophenylguanidine hydrochloride in 9 parts of water is added to the stirred paste, and stirring is continued until the product is homogeneous. A lotion is thus obtained which is suitable for topical applications for therapeutic purposes.
EXAMPLE 15.-
250 parts of N1-amino-N2-p-chlorophenylguanidine hydrochloride are mixed with 80 parts of corn starch and 20 parts of alginic acid, and the mixture is granulated by continuing to mix it with a sufficient amount of 10% paste. % corn starch. The granules were passed through an 8 mesh sieve, and dried at 50 ° C. After passing the granules again through the 16 mesh sieve, 0.5 part of magnesium stearate was added, and the mixture was compressed. Tablets are thus obtained which are suitable for oral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 16. - The tablets prepared as described in Example 15 are rotated in an ordinary terrine and coated with a solution of 1 part of cetyl alcohol, 1 part of stearic acid
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and 2 parts shellac in 6 parts ethanol. After coating, the tablets are dried and the treatment is repeated until a coating of the desired thickness is obtained. This results in coated tablets, which are suitable for use.
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o :: r:? - le, .ppur L 1;) Therapeutic J.l ts.
EXAMPLE 17.-
100 parts of N1-amino-N2p-chlorophenylguanidine hydrochloride are mixed with 100 parts of calcium carbonate.
The mixture is filled into suitable hard gelatin tablets and a pharmaceutical composition is obtained which is suitable for oral administration for therapeutic purposes.
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EXE¯xPZE 18. - 2 parts of N 1 -amino-N 2 -p-methoxyphenylguanidine dihydrate are dissolved in 98 parts of distilled water. The solution is introduced into ampoules from which the air has been evacuated by nitrogen.
The ampoules are sterilized by heating in an autoclave at a pressure of 0.7 to 1.05 atmospheres (10-15 pounds / square inch) for 30 minutes to obtain a solution suitable for parenteral injections for therapeutic purposes.
EXAMPLE 19. -
4.6 parts of tartrate are dissolved in 83 parts of water
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of Nl-finino-N2¯p-chlorOphenYlguaniine, and this solution is added to a solution of 0.5 part of orange oil in a mixture of 125 parts of absolute alcohol, 3.75 parts of chloroform and 315 parts glycerin. The resulting solution is mixed with a syrup prepared by dissolving 470 parts of sucrose in 230 parts of water.
By adding another 0.04 part of an edible orange color
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appropriate, an elixir is obtained which is suitable for oral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 20.-
We stir 100 parts of a polystyrene resin
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sulfonated crosslinked: Amberlite IR-120, in its hydrogen form, with a solution of '20 parts of Nl-amino-N2¯p-chlorophenYl2niQine
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in 200 parts of ethyl alcohol and 20 parts of water. After complete absorption, the granules are dried and then mixed with 10 parts of corn starch. The resulting mixture is precompressed into granules, passed through an 8 mesh sieve, and then compressed into tahlettes suitable for oral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 21.-
5 parts of N1-amino-N2-P-phenylguanidine hydrochloride are dissolved in 100 parts of deaerated water, containing 0.2 part of chlorocresol. The solution is filled into flasks with the air removed with nitrogen, and sterilized by heating in an autoclave at a pressure of 0.7 to 1.05 atmospheres (10-15 pounds / square inch). ) during 30 minutes. A sterile solution is thus obtained which is suitable for parenteral administration for therapeutic purposes.
EXAMPLE 22.-
A mixture of 100 parts of N1-amino-N2-2: 4-dimethylphenylguanidine monohydrochloride and 100 parts of calcium carbonate is granulated, mixing it with a sufficient quantity of 10% corn starch paste. The granules are passed through a 16 mesh sieve and then dried at 50-55 C. After passing them again through a 16 mesh sieve, 1 part of magnesium stearate is added to the granules, and compressed. The mixture. Tablets are thus obtained which are suitable for oral administration for therapeutic purposes.
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