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Procédé pour la préparation de solutions aqueuses de lactoflavine.
La découverte présente concerne un procédé pour la fabrication de solutions aqueuses de lactoflavine pure ou as- sociée à d'autres vitamines.
Il est connu que la solubilité de la lactoflavine dans l'eau et d'autres solvants utilisés pour des préparations pharmaceutiques est très faible ; l'eau elle n'est que d'en- viron 0,013 %. Dans les préparations thérapeutiques présentées
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sous forme de solution, il faut avoir des concentrations 200 - 500 fois plus élevées que la quantité de lactoflavine normalement soluble dans l'eau.
On a déjà fait diverses suggestions pour augmenter la solubilité de la lactoflavine. Ainsi on a proposé comme sol- vant de la lactoflavine, la nicotylamide, les sels hydrosolu- bles de lucide nicotinique, des sels de l'acide 2,4-dioxy- benzoique, des sels des éthers monoalcoylés de l'acide 2,4- dioxy-benzoique, le chlorhydrate d'acétamidine, des sels al- calino-métalliques d'acides galliques, l'urée, des amides N-alcoylées d'acides gras inférieurs. Si ces corps augmen- tent jusqu'à un certain point la solubilité de la lactofla- vine, ils présentent, par contre, le désavantage d'être par- fois même très toxiques, ou de donner lieu à des actions se- condaires indésirables, lorsqu'on les administre par voie buccale ou parentérale.
Ceci peut être surtout attribué au fait qu'il faut employer des quantités de solvants très élevées par rapport à la quantité de lactoflavine. Dans d'autres cas, les solu- tions ainsi obtenues ne sont pas stables et le solvant lui- même peut se décomposer.
On a alors trouvé que des amides de l'acide gentisique peuvent être utilisées comme solvants de la lactoflavine en présence d'oxyamines aliphatiques inférieures. Ces corps sont de puissants solvants de la lactoflavine. Il en faut par con- séquent des quantités relativement faibles pour maintenir en solution les quantités de lactoflavine thérapeutiquement nécessaires. Ces nouveaux solvants se distinguent aussi par leur faible toxicité et par le fait que, administrés par voie buccale ou parentérale, ils donnent lieu à moins d'actions secondaires que les solvant proposés ci-dessus.
Les amides de l'acide gentisique, citées ci-dessus, en présence d'oxyamines aliphatiques inférieures, qui sont particulièrement appropriées comme solvants de la lactofla- vine, ont la formule suivante:
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dans laquelle X représente un radical aliphatique infé- rieur bivalent contenant 2 - 3 atomes de carbone. Parmi les combinaisons qui tombent sous cette formule et qui se sont révélées comme particulièrement bons solvants, on peut ci-
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ter l'amide N-(-oxyéthyl)-gentls1que et l'amide N-(-oxy- propyl)-gentisique.
Outre leur puissante propriété de solvants, ces com- binaisons se distinguent par le fait qu'elles sont plus sta- bles vis-à-vis des acides et des alcalis. On peut par consé- quent obtenir des solutions de lactoflavine dont le pH est beaucoup plus étendu. Ceci est particulièrement important, car les carences en vitamines sont de nature complexe et peuvent en même temps être dues au manque de plusieurs vi- tamines à la fois. Ainsi, dans la carence en complexe vitami- nique B, il est très indiqué de recourir à une association de vitamine B1 et de vitamine B2. Il est cependant connu que la vitamine B1 sous forme de son chlorhydrate n'est stable qu'en solution fortement acide, alors qu'en solution faible- ment acide elle se décompose et son activité se perd à un pH de 5 - 6 . Elle n'est non plus/stable en solution neutre et alcaline.
Si l'on administre par conséquent en même temps la lactoflavine et du chlorhydrate de vitamine B1, il est nécessaire d'avoir un pH inférieur à 5 , afin que la stabi- lité de la vitamine B1 ne soit pas entamée. Le solvant qui devra être utilisé lorsqu'on a de la lactoflavine associée avec de la vitamine B1 devra,par conséquent,non seulement dissoudre la lactoflavine, mais être lui-même stable à un pH inférieur à 5 .Les nouveaux solvants satisfont à ces exigences;ils peuvent aussi être utilisés comme solvants de la lactoflavine seule à un pH plus élevé, lorsque la pré- sence de vitamine B1 n'est pas indispensable.
Ainsi, on peut obtenir ces nouvelles solutions aqueu- ses de lactoflavine en préparant une solution aqueuse d'oxy- amide aliphatique inférieure de l'acide gentisique à laquelle on ajoute la lactoflavine, de préférence à chaud. On peut, en outre, ajouter, si désiré, d'autres vitamines , par exem- ple, la vitamine B., la nicotylamide, l'acide pantothénique, la vitamine C et d'autres. Le produit final pourra être 'dilué avec de l'eau jusque la concentration désirée; le pH sera établi selon le besoin. #
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Si désiré, on pourra exécuter la préparation de la solution dans un gaz inerte, par exemple l'acide carbonique ou l'azote, afin d'éviter une décomposition d'un des consti- tuants.
Les amides de l'acide gentisique peuvent être,par conséquent,préparées avec des oxyamines aliphatiques infé- rieures en faisant réagir un éther-sel de l'acide gentisique, par exemple un des éthers-sels alcoylés inférieurs de :et acide, tel le méthyl- ou l'éthyl-gentisate avec une autre oxyamine aliphatique inférieure, par exemple la mono-éthanol- amine ou l'iso-propanol-amine.
Les exemples suivants serviront d'explication pour la préparation de produits selon ce procédé.
Exemple 1.
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20 g d'amide N-(P-oxyéthyl)-gentisique sont dissous en chauffant légèrement dans 600 cm3 d'eau à environ 50 - 60 C.
On ajoute, à cette solution, 3,3 g de lactoflavine, on chauffe le mélange au réfrigérant à reflux jusqu'à ce que toute la lactoflavine soit dissoute. La solution est ensuite diluée avec de l'eau distillée jusqu'à 1000 cm3.
Exemple 2.
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38 g d'amide N-(f3-oxypropyl)-gentisique sont dissous dans 1000 cm3 d'eau. On ajoute 6,6 g de lactoflavine à cette solution et on chauffe le mélange au réfrigérant à reflux jusqu'à ce que toute la lactoflavine soit dissoute.
La solution est ensuite diluée jusqu'à 2000 cm3 avec de l'eau distillée,
Exemple 3.
19 g d'amide N-(ss-oxyéthyl)-gentisique sont dissous dans 600 cm3 d'eau en chauffant légèrement jusqu'à 50 - 60 C environ. A cette solution, on ajoute un mélange formé de 3,3 g de lactoflavine et de 21 g de nicotylamide. On chauffe alors au réfrigérant à reflux jusqu'à ce que toute la lacto- flavine soit dissoute. La solution est alors refroidie à en- viron 25 C. Ensuite, on ajoute lentement à la solution re- froidie 31,46 g d'ascorbate de sodium et 27,5 g de vitami- ne C, en agitant continuellement.
On incorpore ensuite, en agitant, 12 g de vitamine B1, 3,3 g de vitamine B6 et 106,4 cm3 d'une solution aqueuse de pantothénate de sodium conte- nant 47 mg de pantothénate de sodjum par cm3, On porte alors
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la solution au volume désiré de 1000 cm3 par adjonction d'eau distillée. Toutes ces opérations seront exécutées de préférence dans une atmosphère d'acide carbonique. Le pH de la solution est de 4,3.
Exemple 4.
32 g d'amide N-(-oxypropyl)-gentisique sont dissous dans 1000 cm3 d'eau. On ajoute 6,6 g de lactoflavine et 42 g de nicotylamide. Le mélange est alors chauffé au réfri- gérant à reflux jusqu'à ce que toute la lactoflavine soit dissoute. On refroidit alors à 25 C. On ajoute alors, len- tement et en agitant continuellement le mélange refroidi, 55 g de vitamine C et 62,86 g d'ascorbate de sodium. Puis on additionne encore ce mélange de 24 g de vitamine Bl, 6,6 g de vitamine B6, 5 g de pantothénate de sodium dissous dans 185 cm3 d'eau, et suffisamment d'eau pour obtenir un vo- lume total d'environ 2000 cm3. Toutes les opérations sont exécutées dans une atmosphère d'acide carbonique. Le pH de la solution est de 4,3.
On peut aussi, si on le désire, préparer un mélange sec de lactoflavine avec des oxyalcoylamides inférieures de l'acide gentisique que l'on utilisera selon les besoins pour la préparation de solutions aqueuses de lactoflavine; dans ce cas, l'amide doit être en quantité suffisante pour augmenter notablement la solubilité de la lactoflavine en milieu aqueux. Pour la préparation de tels mélanges secs, on peut mélanger les constituants dans les rapports indiqués ci-dessus; le mélange sec peut alors être dissous dans l'eau seule ou, si l'on doit obtenir une préparation multivitavi- née, avec d'autres vitamines.
Revendications.
1. Procédé pour la préparation de solutions aqueuses de lactoflavine, consistant à utiliser une oxyalcoylamide infé- rieure de l'acide gentisique comme solvant.
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Process for the preparation of aqueous solutions of lactoflavin.
The present discovery relates to a process for the manufacture of aqueous solutions of lactoflavin pure or in combination with other vitamins.
It is known that the solubility of lactoflavin in water and other solvents used for pharmaceutical preparations is very low; water it is only about 0.013%. In the therapeutic preparations presented
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as a solution, it should have concentrations 200 - 500 times higher than the amount of lactoflavin normally soluble in water.
Various suggestions have already been made for increasing the solubility of lactoflavin. Thus, lactoflavin, nicotylamide, water-soluble salts of nicotinic lucid, salts of 2,4-dioxy-benzoic acid, salts of monoalkylated ethers of 2,4-acid have been proposed as solvents. - dioxy-benzoic acid, acetamidine hydrochloride, alkaline-metallic salts of gallic acids, urea, N-alkylated amides of lower fatty acids. If these bodies increase the solubility of lactoflavin to a certain point, they have, on the other hand, the disadvantage of being sometimes very toxic, or of giving rise to undesirable secondary actions, when administered orally or parenterally.
This can be mainly attributed to the fact that it is necessary to use very high amounts of solvents relative to the amount of lactoflavin. In other cases, the solutions thus obtained are not stable and the solvent itself can decompose.
It was then found that amides of gentisic acid can be used as solvents for lactoflavin in the presence of lower aliphatic oxyamines. These bodies are powerful solvents for lactoflavin. Relatively small amounts are therefore required to maintain the therapeutically required amounts of lactoflavin in solution. These new solvents are also distinguished by their low toxicity and by the fact that, administered orally or parenterally, they give rise to fewer secondary actions than the solvents proposed above.
The amides of gentisic acid, cited above, in the presence of lower aliphatic oxyamines, which are particularly suitable as solvents for lactoflavine, have the following formula:
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wherein X represents a lower divalent aliphatic radical containing 2 - 3 carbon atoms. Among the combinations which fall under this formula and which have been found to be particularly good solvents, there may be mentioned:
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ter N - (- oxyethyl) -gentls1que amide and N - (- oxy-propyl) -gentisic amide.
Besides their powerful solvent properties, these combinations are distinguished by the fact that they are more stable towards acids and alkalis. Lactoflavin solutions with a much higher pH can therefore be obtained. This is particularly important, since vitamin deficiencies are complex in nature and at the same time may be due to the lack of several vitamins at the same time. Thus, in the deficiency of vitamin B complex, it is very advisable to resort to a combination of vitamin B1 and vitamin B2. It is, however, known that vitamin B1 in the form of its hydrochloride is only stable in strongly acidic solution, whereas in weakly acidic solution it decomposes and its activity is lost at a pH of 5-6. Neither is it / stable in neutral and alkaline solution.
If, therefore, lactoflavin and vitamin B1 hydrochloride are administered at the same time, it is necessary to have a pH below 5, so that the stability of vitamin B1 is not impaired. The solvent that should be used when lactoflavin is combined with vitamin B1 should therefore not only dissolve the lactoflavin, but itself should be stable at a pH below 5. The new solvents meet these requirements. they can also be used as solvents for lactoflavin alone at a higher pH, when the presence of vitamin B1 is not essential.
Thus, these novel aqueous solutions of lactoflavin can be obtained by preparing an aqueous solution of lower aliphatic oxyamide of gentisic acid to which lactoflavin is added, preferably hot. Further vitamins, for example, vitamin B, nicotylamide, pantothenic acid, vitamin C and others can be added if desired. The final product can be diluted with water to the desired concentration; the pH will be established as needed. #
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If desired, the preparation of the solution can be carried out in an inert gas, for example carbonic acid or nitrogen, in order to avoid decomposition of one of the constituents.
Amides of gentisic acid can, therefore, be prepared with lower aliphatic oxyamines by reacting an ether-salt of gentisic acid, for example one of the lower alkyl ether salts of and acid, such as methyl- or ethyl-gentisate with another lower aliphatic oxyamine, for example mono-ethanol-amine or iso-propanol-amine.
The following examples will serve as an explanation for the preparation of products according to this process.
Example 1.
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20 g of N- (P-oxyethyl) -gentisic amide are dissolved by heating slightly in 600 cm3 of water at approximately 50 - 60 C.
3.3 g of lactoflavin are added to this solution, the mixture is heated in a reflux condenser until all the lactoflavin is dissolved. The solution is then diluted with distilled water to 1000 cm3.
Example 2.
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38 g of N- (f3-oxypropyl) -gentisic amide are dissolved in 1000 cm3 of water. 6.6 g of lactoflavin is added to this solution and the mixture is heated in a reflux condenser until all the lactoflavin is dissolved.
The solution is then diluted to 2000 cm3 with distilled water,
Example 3.
19 g of N- (ss-oxyethyl) -gentisic amide are dissolved in 600 cm3 of water while heating slightly to approximately 50 - 60 C. To this solution is added a mixture formed of 3.3 g of lactoflavin and 21 g of nicotylamide. It is then heated in a reflux condenser until all of the lactoflavin is dissolved. The solution is then cooled to about 25 C. Then, to the cooled solution, 31.46 g of sodium ascorbate and 27.5 g of vitamin C are slowly added to the cooled solution, with continuous stirring.
12 g of vitamin B1, 3.3 g of vitamin B6 and 106.4 cm3 of an aqueous solution of sodium pantothenate containing 47 mg of sodium pantothenate per cm3 are then incorporated while stirring.
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the solution to the desired volume of 1000 cm3 by adding distilled water. All these operations will preferably be carried out in a carbonic acid atmosphere. The pH of the solution is 4.3.
Example 4.
32 g of N - (- oxypropyl) -gentisic amide are dissolved in 1000 cm3 of water. 6.6 g of lactoflavin and 42 g of nicotylamide are added. The mixture is then heated in the reflux condenser until all the lactoflavin is dissolved. The mixture is then cooled to 25 ° C. The cooled mixture is then added slowly and with continuous stirring, 55 g of vitamin C and 62.86 g of sodium ascorbate. Then added to this mixture again 24 g of vitamin B1, 6.6 g of vitamin B6, 5 g of sodium pantothenate dissolved in 185 cm3 of water, and sufficient water to obtain a total volume of approximately 2000 cm3. All operations are carried out in an atmosphere of carbonic acid. The pH of the solution is 4.3.
It is also possible, if desired, to prepare a dry mixture of lactoflavin with lower oxyalkyllamides of gentisic acid which will be used as necessary for the preparation of aqueous solutions of lactoflavin; in this case, the amide must be in an amount sufficient to significantly increase the solubility of the lactoflavin in aqueous medium. For the preparation of such dry mixtures, the constituents can be mixed in the ratios indicated above; the dry mixture can then be dissolved in water alone or, if a multivitavine preparation is to be obtained, with other vitamins.
Claims.
1. A process for the preparation of aqueous lactoflavin solutions, comprising using an oxyalkylamide lower than gentisic acid as a solvent.