BE545248A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   La présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, des dérivés acylés de la   5,6-dihydro-benzo-     #@cinnoline   et de ses produits   (le;   substitution. Elle concerne éga- lement un procédé de préparation de ces composés. 



   La   demanderesse   a trouvéque l'on peut obtenir 
 EMI1.1 
 des N,n'-malonyl-dinydro-benzoL±7cinnolineet leurs formes 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 tautomères, qui répondent à la formule 1 du dessin annexé, dans laquelle 
R désigne un atome d'hydrogène ou un reste organique et 
R1 et R2désignent un atome d'hydrogène ou des groupes alcoyliques de poids moléculaire peu élevé ou encore des atome d'halo- gène,   lorqu'on procède comme suit : fait réagir, de     préférence...'   en présence d'un agent de condensation ou d'un agent réactif fixant les acides un dérivé fonctionnel/d'un acide malonique répon- 
 EMI2.1 
 dant à la formule 2 avec une 5,6-dihydro-benao/c%cinnoline répon- dant à la formule 3 ou avec un de ses dérivés acylés sur.l'azote ou un de ses composés métalliques.

   R, R1 et R2 ont dans les formules précédentes et dans toutes celles qui suivront les significations indiquées ci-dessus. 



   L'un des modes d'exécution du procédé ci-dessus consiste à condenser, de préférence en présence d'un agent de condensation alcalin, un diester d'un acide malonique répondant à la formule 4 dans laquelle X désigne le reste d'un composé hydroxylique, en par- ticulier un reste alcoylique de poids moléculaire peu élevé, avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 ou avec un de ses dérivés acylés sur l'azote dont le reste acyle se dissocie faci- lement ou bien à condenser, de préférence en présence d'un agent fixant les   acides,un   dérivé d'acide malonique répondant à la formule 5 dans laquelle Y désigne un reste acyloxylique ou un atome de chlore ou de brome, avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 ou un de ses composés métalliques. 



   Comme agents de condensation alcalin pour le premier mode de préparation on peut utiliser des métaux alcalins ou leurs composés, tels que les alcoolates, les amides ou les hydrures. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 la condensation se fait de préférence en présence de solvants orga- niques, tels que l'éthanol, le butanol, le benzène, le toluène, le xylène, etc, et à température élevée, de préférence entre 60  et 160 , l'alcool qui se forme au cours de la réaction peut être éven- tuellement éliminé par distillation au fur et à mesure de sa forma- tion. 



   Comme agents fixant les acides utilisés dans le second mode de préparation les bases organiques tertiaires sont particu- lièrement appropriées,par exemple la pyridine ou la diméthylaniline, la triéthylamine et la tributylamine. La réaction peut avoir lieu en absence: ou en présencede solvants organiques, tels que l'éther diéthylique ou   diisoproplique   ou le chloroforme. Dans ce cas, la cyclisation se fait déja à température basse, et le mieux dans les environs de 0 .

   Comme composés métalliques des   dihydrobenzcein-   nolines entrent en particulier en considération celles qui portent sur deux atomes d'azote un atome de sodium, de potassium ou de lithium, ou encore des composés   N,NI-bis-bromomagnésiques,     Cornue   dérivés fonctionnels susceptibles de réagir des acides maloniques répondant à la formule 2 on peut encore utiliser 
 EMI3.1 
 des :4;

  '=¯0 éltLl'eS de monoesters d'acides maloniques, ou des anhy- drides de monoesters d'acides maloniques répondant à la formée 6 dans laquelle X et   Y   ont les significations indiquées ci-dessus, et les faire réagir dans une première étape- selon le second mode de préparation, à froid, en présence d'un agent fixant les acides 
 EMI3.2 
 avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 pour ob- tenir des 1:

  -( a-c9.l"bàcoxyacyl) -dihydrobenzocinnolines répondant à la formule 7 et les transformer dans une seconde étape selon le 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 premier mode d'exécution en composés finals répondant à la formule 1, par l'action à chaud d'un agent de condensation alcalin, 
On connait un grand nombre de diesters des acides maloniques substitués répondant à la formule 4 et on peut en préparer beau- coup d'autres selon les méthodes connues.

   Comme produits de dé- part entrent par exemple en considération les esters diéthyliques et diméthyliques de l'acide malonique et des acides maloniques sub- stitués suivants: les acides méthyl-malonique, éthyl-malonique, n- propyl-malonique, isopropyl-malonique, n-butyl-malonique, isobutyl- malonique, sec.-butyl-malonique, tert.-butyl-malonique, n-amyl-malo- nique, isoamyl-malonique, n-héxyl-malonique n-heptyl-malonique, 
 EMI4.1 
 n-octyl-malonique /-éthyl-héxyl7-malonique, décyl-malonique, do- décyl-maloniquecétyl-malonique,octadécylmalonique, allyl-malonique, crotyl-malonique, méthallyl-malonique octadécényl-malonique, métho- xyéthyl-malonique,   éthoxyéthyl-alonique,   n-butoxyéthyl-malonique, méthylmercaptoéthyl-malonique, isopropyl-mercaptoéthyl-malonique, 
 EMI4.2 
 ß-méthylmercapto-propy!7-malonique;

   diméthylaminoéthyl-malonique, diéthylamino-éthyl-malonique, cyclopentyl-malonique, cyclohéxyl- malonique,   cycloheptylmalonique ,   cyclohéxényl-malonique, /2,5- 
 EMI4.3 
 endomé thylène- -cyclohéxényl7-malonique , /2,5-endométhyléne- 3¯cYClohéxényl-méthY!7-malOniqUe, benzyl-malonique, p-chloro- benzyl-malonicue, m,p-dichloro-benzyl-malonique, p-bromo-benzyl- malonique, p-méthoxy-benzyl-malonique,/-phényl-éthyl7-malonique, .#-phényl-propy!ï-maloniue, cinnamyl-malonique, phénoxyéthyl- malonique, phénylm-ercaptoéthyl-malonique,/-y-Éilényimercapto- propyl7-malonique , pYén-1-maloniçue, p-chlorophényl-malonique, m,p-diméth'%,r l-phé.nyl-malor,Lique, p-méthoxy-phényl-malonique, furyl-(2)- maloniqu- , furfuryl-malonique, tétrahydrofurfuryl-malonique, lr- té trahydropyrany 'Loxy-buty!7-ma-1-onique, /7,

   y-éthylbnedioxyb-uty!7- malonique, 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 thiényl- (2)-malonique, thényl-malonique,   pyridyl-(2)-malonique;   
 EMI5.1 
 pyridyl-(4)-malonique, a-picolylmalonique, y-picolyl-malonique, /--pyridyl-(4)-éthyl-malonique, pyrrolidino-éthyl-malonique, pipéridino-éthyl-malonique, /-indolyl-(3)-méthyl%-malonique, ¯1- méthyl-indolyl-(3)-méthylmalonique, / quinolyl-(2)-mtthyl-malo- nique, /¯quinolyl-(4)-méthyl7¯nialonique, morpholinoéthyl-malonique, /4-méthyl-piperazinoéthyl7-malonique, /ß-pyridyl-(2)-mercapto-propyl malonique et /ß-benzthiazolyl--(2) mercapto-propyl7-maloniqueo Comme dihydro-benzo/c7cinnolines répondant à la for- mule 5 entrent par exemple en considération :

   la 5,6-dihydro-benzo- /cinnoline, la l,10-diméthyl-5,6-dihydro-benzo/c7cinnoline, la 2,9- diméthyl-5,6-dihydro-benzo/c7cinnoline et la 3,8-diméthyl-5,6-di- hyâro-benzo/c"7cinnoline. On peut les obtenir par exemple par réduc- tion des 2,2'-dinitro-diphényles correspondant à l'aide de sulfure de sodium selon Ullmann et Dieterle, B, 37, 24 (1904) et réduction 
 EMI5.2 
 des benzo,ô7cinnoline 5-oxydes obtenus à l'aide de poudre de zinc en solution alcaline selon Duval, Bl.(4),7,487. Les 2,2'-dinitro- diphényles peuvent être préparés par exemple selon Niementowski,   B.34,3327   (1901) à partir de chlorure de 2-nitro-benzène diazonium à l'aide de cuivre fraichement précipité.

   Etant donné que les 5,6-   dihydro-benzo/c7cinnolines   s'oxydent rapidement à l'air en benzo- -   @#cinnolines   correspondantes, on a avantage à les ajouter au mé- lange réactionnel sous la forme de leur- chlorhydrate, à libérer les bases par un excès d'agent de condensation alcalin et à con- duire la condensation en atmosphère d'azote. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 



  D'autres dihydrobenzocinnolinessubstituées qui entrent en ligne ie compte comme produits de départ sont obtenues par ré- duction dus benzecinnolz:¯e-¯4-oxvrdes substitués correpondants décrits par Calderbank et Le Fèvre (J.Chem.Soc.1951,649) et sont la 3,8- ;:ichlaro-5,-di'¯.yârc-benzo/c%cinncline et la 3-bromo-5,6-dihydro- oeïi2o/c7cinnoline. -Les composés If,w'-b1s-alCa11.L2étcc111cL1eS des 5,6¯àihydrc-benzo/c7cinnolines sont obtenus à partir des benzo/F7, cinnclines correspondantes par addition de métaux alcalins, par   exemple   en solution éthérée, selon Wittig et Stichnoth, B,   58,   933   (1935).   



   Tandis que selon le procédé décrit précédemment et ses modes   d'éxecution,   on obtient lors de la condensation des composés qui contiennent déjà le reste R, on peut également introduire ce 
 EMI6.2 
 l'88vG ultérieurement dans les iS,IT -malan.-1-dihydrobensocirxxiolines   déj@   forcées en faisant réagir des'composés répondant à la formule 8   avec des   composés carbonyliques répondant à la formule 9 dans   laquelle   R' désigne un reste bivalent géminal correspondant au reste R, mais possédant un atome d'hydrogène en moins, pour obtenir des composés répondant à la formule 10 sur lesquels on fait réagir 
 EMI6.3 
 si.::,ttl t::;"lr.;cnt ou ultérieurement de l'hydrogène activé catalytique- ment, par exemple à l'aide de catalyseurs en métaux nobles ou de nickel Raney.

   Comme composés carboxyliques répondant à la formule 9   entrent   en particulier en'considération les aldéhydes faciles à préparer et les cétones susceptibles de réagir; on peut citer 
 EMI6.4 
 par exemple l'acétaldëhyde, la butyralc.é!1yde l'aldéhyde oenan- thique, l'aldéhyde crotonique, p-méthoxy-propionique, la benzal- déhyde, l'aldéhyde phénylacétique, -phénylpropionique, cinnamique,le   le-   furfurol,   l'aldéhyde     nicotinique   et   isonicotinique,   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 l'acétone, le butanone, le cyclopentanone, le cyclohéxanone, le cycloheptanone et l'acétophénone.

   Les doubles liaisons éventuelles du reste R' peuvent être hydrogénées en même temps que la double liaison sémicycliqueformée par la condensation, 
 EMI7.2 
 Les nouvelles N,N'-malonyl-dihydrobenzocinno3.ie sont pour la plupart des substances cristallines faiblement colorées, qui se dissolvent aussi bien dans les solvants organiques usuels que dans les alcalis aqueux dilués, grâce à la présence d'un atome d'hydrogène acide, probablement sous la forme énolique. tautomère. 



  Les nouveaux composés forment également des sels avec d'autres bases minérales et avec des bases organiques. 



   Les solutions aqueuses des sels alcalins de ces nouveaux composés ont la propriété d'agir comme solvants sur les dérivés du pyrazole. 



   Les nouvelles N,N'-malonyl-dihydrobenzocinnolines possèdent des propriétés thérapeutiques précieuses et sont en particulier actives comme antipyrétiques, antiphlogistiques et analgésiques de sorte qu'elles peuvent servir avant tout au traitement des af- fections rhumatismales. Les composés répondant à la formule 1 dans lesquels R désigne un reste arylique ou aralcoylique, par exemple le reste phénylique ou   benzylique,   présentent une activité anti- phlogistique particulièrement bonne. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Les parties sont comprises en poids, sauf indications   contraires.   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Exemple 1. 



   Dans un ballon muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet, d'une conduite pour un gaz et d'un réfrigérant descendant, on introduit tout d'abord une solution   d'éthylate   de sodium compo- sée de 6,6 parties de sodium (2,5 moles) et 132 parties en volume d'éthanol absolu, puis 37,2 parties d'ester diéthylique de l'acide n-butyl-malonique (1,5 mole), on chasse l'air par l'azote et on ajoute ensuite 25,2 parties de chlorhydrate de 5,6-dihydrobenzo   @#cinnoline   (1 mole). Puis on élimine la moitié de l'alcool par distillation en agitant, on ajoute au mélange 70 parties en volume de xylène absolu et on poursuit la distillation pendant 12 heures sous atmosphère d'azote en maintenant la température du bain d'huile entre 140  et 145 . 



   Après avoir refroidi le tout on y ajoute 134 parties d'eau glacée.. Lorsque tout les produits de réaction sont dissous, on sépare les couches, on secoue la phase aqueuse deux fois avec un peu de chloroforme, on 1 acidifie au congo à l'aide d'acide chlor- hydrique 6 n, on reprend l'huile qui s'est séparée de la solution dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium anhydre et on la concentre par évaporation. Le résidu est recristallisé deux fois dans du méthanol; 
 EMI8.1 
 la iT,h' ¯n¯buiylmaloni=1-âihyrc-Üenzo7cinnoline ainsi obtenue fond à 141 . 



   Lorsqu'on utilise les quantités indiquées ci-dessous des esters diéthyliques d'acides maloniques substitués on peut obtenir de façon analogue d'autres composés, en utilisant les mêmes quantités des autres réactifs, sauf pour la quantité d'eau glacée 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 qui devra être adaptée à la solubilité du sel de sodium de chaque ¯composé. 



   Ainsi on obtient: à partir de 34 parties d'ester diéthylique de l'acide éthylmalo- 
 EMI9.1 
 nique la N,N'-éthylmalonyl-dihydrobenzo±7cinnoline dont le point de fusion est à   139-141    (recristallisée dans de l'éthanol); à partir de 40 parties d'ester diéthylique de l'acide isoamyl- 
 EMI9.2 
 malonique la N,N' -isoamylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à   126-1280   ( recristallisée dans de l'étha- nol); à partir de 36 parties d'ester diéthylique de l'acide allylmalo- 
 EMI9.3 
 nique la N,KT-allylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à   118-119   (recristallisée dans de l'éthanol);

   à partir de 44 parties d'ester diéthylique de l'acide benzylma- 
 EMI9.4 
 lonique la N,N -benzylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à   194-1950   (recristallisée dans du benzène); à partir de 42 parties d'ester diéthylique de l'acide phénylma- 
 EMI9.5 
 Ionique la N,N'-phénylmalonyl-dihydro¯benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à   2100   (recristallisée dans du benzène);

   à partir de 41 parties d'ester diéthylique de l'acide cyclopentyl- 
 EMI9.6 
 malonique la N,N'¯cyclopentyl-malonyl¯dihydrobenzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à   129-130 ,   (recristallisée dans de l'étha- nol) et à partir de 41 parties d'ester diéthylique de l'acide éthoxyéthyl- 
 EMI9.7 
 malonique la N dz'-éthoxyéthylmalonyl-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 114  (recristallisée dans du méthanol). 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Exemple 2 
On traite avec 20 parties de poudre de zinc par petites 
 EMI10.1 
 portions à 70-80 20 parties ( 1 mole) de benzo/c7cinnoline-ïï-oxyde, 200 parties de benzène et 100 parties de soude caustique 4 n, Après environ 2 heures, le mélange réactionnel jaune clair est filtré sous atmosphère d'azote.

   La phase contenant la soude caustique est séparée et la solution benzénique est soumise à une distillation jusqu'à ce qu'il ne passe plus d'eau. Puis on ajoute au résidu 28,4 parties (1 mole) d'ester diéthylique de l'acide p-chloro- 
 EMI10.2 
 benzyl-malonique (pe.11180-1830) et ensuite une solution d'éthy- late de sodium composée de 2,3 parties de sodium et 50 parties d'alcool. On continue la distillation jusqu'à ce que l'alcool ait été éliminé.pour la plus grande partie. On ajoute ensuite au résidu de distillation 50 parties de xylène absolu et on continue à distiller pendant 12 heures à une température de bain de 130-140 . 



  Puis on ajoute dans le ballon 200 parties d'eau glacée, on extrait le tout   plaideurs   fois avec des petites portions de chloroforme, on  acidi-   fie la phase aqueuse, au congo,on reprend les substances qui ont ' précipité dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de   1;eau,   on la sèche sur du sulfate de sodium et on concentre par 
 EMI10.3 
 évaporation, La ï ,T' -( p-chlnro-benzyl-malonyl ) -dihydro-benzo/é7 cinnoline est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, on obtient alors des fines aiguilles de couleur olive dont le point de fusion est à 190 . 



   On obtient de   faon   analogue en utilisant 31,9 parties d'ester diéthylique de l'acide   m,p-dichlcro-benzyl-malonique   
 EMI10.4 
 (p.e.0Ci153-1570 la :y,IT1-(m,p-dichloro-benzyl-malonyl)-dihydro- bcnzoL±7cinnoline sous la forme d'aiguilles jaunes qui fondent à 1geo. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



   De même on obtient en utilisant 26,4 parties de l'ester diéthylique de l'acide   m,p-diméthylphényl-malonique   (p.e.11183-1850) 
 EMI11.1 
 la N,N'-(m,p-diméthyl-phényl-malonyl)-dihydro-benzo/c7cinnoline sous la forme de cristaux presque blancs dont le point de fusion est à 249  (recristallisée dans du xylène). 



   On obtient selon le même procédé en utilisant 27 parties d'ester diéthylique de l'acide   p-chlorophényl-malonique   (p.e.11 
 EMI11.2 
 173-176 ) la N,N'-(p-chloro-phénylmalonyl)-dihydro-benzo/ë7cinno- line sous la forme de cristaux gris clair dont le point de fusion est à 2640 ( recristallisée dans du chlorobenzène) et en utili- sant 26,5 parties de l'ester   diéthylique*de   l'acide   /,P-pyridyl-   
 EMI11.3 
 (4)-éthyl%-maloniolue la N ,NI --pyridyl-( 4) -éthyl-malony]-dihydro-   benzo/c7cinnoline .    



  Exemple 3. 



   On prépare une solution benzénique anhydre de 5,6-dihydro- 
 EMI11.4 
 benzo/c7cinnoline, obtenue selon l'exemple 2 à partir de 5 parties de benzo/F7cinnoline-N-oxyde et on y ajoute 100 parties de benzène absolu, puis à température ordinaire tout d'abord 6 parties de pyri- dine puis très lentement un mélange de 5 parties de dichlorure de l'acide butyl-malonique et 25 parties de   benzène   absolu. L solu- tion pratiquement limpide est laissée au repos pendant 14 heures, puis versée dans 100 parties d'eau glacée. La phase organique est lavée trois fois avec 50 parties d'acide chlorhydrique 0,5 n et une fois avec 50 parties d'une solution de bicarbonate de sodium 2 n.

   Cn l'extrait ensuite avec une solution de carbonate de sodium 0,5 n jusqu'à ce qulelle soit épuisée, on acidifie l'extrait au 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 congo, on reprend la substance qui.s'est séparée de la solution dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau et on la soumet à une distillation après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium. Le résidu est recristallisé dans du méthanol. 
 EMI12.1 
 



  Le point de fusion est à 141 . Le mélange de N,NI-(n-butylmalonyl}- d.hydro-benzo/c7cinnoline obtenue selon l'exemple 1 avec le pro- duit obtenu ne présente par d'abaissement du point de fusion. 



  Exemple 4. 
 EMI12.2 
 



  On dissout 2,5 parties de N,ïï'-malonyl-dihydro-benzo/c7 cinnoline dans 25 parties d'acide acétique glacial bouillant, on ajoute à la solution 0,7 parties d'aldéhyde crotonique et on main- tient le tout pendant 10 minutes au bain marie à   95  La solution rouge foncé est alors filtrée. On la laisse reposer. La N,N'- 
 EMI12.3 
 (crotylidène-ni-alony'L)-dihydro-benzo/E7cinnolirLe se sépare sous la forme de cristaux rouges dont le point de fusion est à 184-186 . 



   On dissout 1 partie de ce composé dans 300 parties d'acé- tate ci'éthyle et on effectue l'hydrogénation à température ordi- naire en   présence   de 0,1 parties d'un'-catalyseur de platine/charbon (env.   5@   de Pt). Après 6 heures 2 moles d'hydrogène ont été absor- bées et la solution est devenue pratiquement incolore. Après fil- tration, évaporation et recristallisation dans du méthanol, on 
 EMI12.4 
 obtient la ,,f;'-(n-butyl-malonyl)-dihydro-benzo/c7cinnoline dont le point de fusion est à 141 . Le point de fusion d'un mélange avec une substance préparée selon une' autre méthode (exemple 1 et 3)   n     présente   pas de dépression. 
 EMI12.5 
 



  On obtient de façon analogue la ÏT,1T' -furfurylmalonyl- diL*.'aro-b=nzo/c7cinnoline en utilisant 0,96 parties de furfurol. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  Cas 980*   Société dite : J.R, GEIGY S. A. Planche I   
 EMI13.1 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 Cas 980* Société dite : J. R. GEIGY S.A. Planche II 
 EMI14.1 

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment: 1 . A titre de produits industriels nouveaux EMI15.1 les dérivés acylés de la 5,b-dihydro-benzac%cinnoline répondant à la formule 1 annexée, dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un reste organique et R1 et R2 désignent des atomes d'hydrogène, des atomes d'halogène ou des groupes alcoyliques de poids moléculaire peu élevé. ainsi que leurs formes tautomères.

   2 . Un procédé de préparation des composés spécifiés sous 1 , suivant lequel on fait réagir de préférence en présence d'un agent de condensation ou d'un agent fixant les acides un dérivé fonctionnel susceptible de réagir d'un acide malonique répondant EMI15.2 à la formule 2 annexée avec une 5,6-dihydro-benzo/c7cinnoline ré- pondant à la formule 3 annexée ou avec un de ses dérivés acylés sur l'azote ou un de ses composés métalliques, R, Rl et R2 ayant les significations indiquées sous 1 .

   3 .Les modes d'éxécution suivants du procédé spécifié sous 2 : a) on condense un diester de l'acide malonique répon- dant à la formule 4 annexée dans laquelle X désigne le reste d'un composé hydroxylique,en particulier un reste alcoylique de poids moléculaire peu élevé, et R a la signification indiquée scus 1 , de préférence en présence d'un agent de condensation alcalin, avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 ou avec <Desc/Clms Page number 16> un de ses dérivés acylés sur l'azote dont le reste acyle se dis- socie facilement b) on condense un dérivé de l'acide malonique répondant à la formule 5 dans laquelle Y désigne un atome de chlore ou de brome ou un reste acyloxylique et R a la signification indiquée sous 1 ,

   de préférence en présence d'un agent fixant les acides, avec une dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 3 ou avec un de ses dérivés métalliques, c) on condense un halogénure ou un anhydride de mooester de l'acide malonique répondant à la formule 6 annexée dans laquelle R, X et Y ont les significations indiquées sous 1 et a) et b) de 3 en présence d'un agent fixant les acides avec une dihydrobenzo- cinnoline répondant à la formule 3 pour obtenir une N-(a-carbalco- EMI16.1 xy-ucyl)-dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 7 que l'on transforme en N,Nô -malonyl-dihydrobenzocinnoline répondant à la formule 1 à l'aide d'un agent de condensation alcalin, d) on condense une N,NI-malonyl-dihydro-benzo7cinnoline répondant à la formule 8 annexée dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées sous 1 ,

   avec un composé carbonylique organique répondant à la formule 9 annexée, dans laquelle R' désigne un reste bivalent géminal correspondant au resteR mais portant un atome d'hydrogène en moins, et on effectue simultané- sent ou ultérieurement une réduction à l'aide d'hydrogène activé catalytiquement.