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PARKE, DAVIS & COMPANY, résidant à DETROIT ( E.U.A. ).
PROCEDE DE PREPARATION DE 1- (NITROPHENYL) -2-ACYLAMIDOPROPANE-1.3-DIOLS.
La présente invention se rapporte à un procédé de production de
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1--nitrophényl-2-acylaznidopropane-1.3-diols, et plus particulièrement à un procédé perfectionné de production de thréo-l-E-nitrophényl-2-acylamidopro- pane-1.3-diols à partir de nitro-alpha-acy1amido-bêta-hydroxypropiophéno- nes.
Les 1-L>-nitrophényl-2-acylamîdopropane-1.3-diole possédant la forme diastéréoisomère thréo constituent des produits thérapeutiques ou des intermédiaires importants dans la fabrication de produits thérapeutiques.
Le chloramphénicol et son racémique optique constituent deux exemples des nombreux produits thérapeutiques de ce type, et le (dl)-thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-acétamidopropane-1. 3-diol et le ( dl) -thréo-l-p-nitrophényl-2-benzami- dopropane-1. 3-diol constituent deux exemples des nombreux composés de cette classe qui sont des intermédiaires importants dans la fabrication du chlo- ramphénicol et des substances thérapeutiques apparentées. On a proposé de
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très nombreux procédés de production des thréo-l-B-nitrophényl-2-acylamido- propane-1.3-diols. Nombre de ces procédés n'ont bien entendu qu'un intérêt théorique.
Parmi les procédés présentant un intérêt industriel, celui qui
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comporte la réduction des p-nitro-alpha-acylamido-beta-bydroxypropiophénones à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre est peut être le plus pratique et le plus important (Long et autres, Journal of the American Chemical Society, vol 71, P. 2473-2475 (1949; ibid., vol. 73, p. 481-482 (1951). Bien que ce procédé donne un mélange de diasté- réoisomères principalement formé du diastéréoisomère thréo désiré, le rende- ment en ce composé ne dépasse jamais, pour une raison inexpliquée, 50 % du rendement théorique et est usuellement de 40 à 45 %.
En outre, bien qu'il ne se forme dans le procédé que de petites quantités de diastéréo-isomères érythro, il est généralement nécessaire d'effectuer une certaine purifica- tion du produit de la réduction, ce qui est naturellement indésirable.
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La présente invention se propose de fournir un procédé d'obten- tion de rendements élevés de thréo-l-E-nitrophényl-2-acylamidopropane-1.3--
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diols par réduction des 12;-ni tro-alpha-acy1anddo-bêta-hydroxy-propiophénones à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre, lesdits dérivés thréo contenant une proportion faible ou nulle du diastéréoisomère érythro.
On parvient à ce résultat, et à d'autres qui apparaîtront dans
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la suite, en effectuant la réduction des 12;-nitro-alpha-acy1amido-oota-hydro- xypropiophénones au moyen d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre, en présence d'un halogénure d'aluminium, de pré- férence du chlorure ou du bromure d'aluminium. La mise en oeuvre de la ré- action en présence d'un halogénure d'aluminium procure une augmentation de 10 à 40 % du rendement, relativement au meilleur rendement susceptible d'être obtenu jusqu'à présent en l'absence d'halogénure d'aluminium à titre de catalyseur. Pour autant qu'on a pu le déterminer, il ne se produit pas ou
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pratiquement pas d'érythro-l-2-nitrophényl-2-acylamidopropane-1.3-diol en présence d'halogénure d'aluminium à titre de catalyseur.
Pour mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention, on utilise environ 0,05 à 0,2 mol d'halogénure d'aluminium par mol de p-nitro-alpha- acylamido-bêta-hydroxypropiophénone à réduire. En général, la quantité pré- férée d'halogénure d'aluminium est d'environ 0,1 à 0,15 mol par mol de com-
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posé cétonique à réduire. Le rendement en thréo-1-p-nitro-phényl-2-acylami- dopropane-1.3-diol obtenu quand on utilise cette quantité préférée d'halo- génure d'aluminium est généralement de 30 à 40 % supérieur au rendement op- timum susceptible d'être obtenu en l'absence de catalyseur. Quand on uti- lise 0,05 mol d'halogénure d'aluminium par mol de composé cétonique, le rendement est supérieur d'environ 10 % à celui obtenu en l'absence de cata- lyseur.
On peut utiliser, si on le désire, plus de 0,2 mol d'halogénure d'a- luminium par mol de composé cétonique, mais ceci n'est pas économique car cet excès de catalyseur ne parait pas améliorer le rendement. Le tableau suivant montre les effets exercés par le catalyseur et ses proportions sur
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le rendement obtenu dans la réduction des :Q-nitro-alpha-acy1amido-bêta-hy- droxypropiophénones à l'aide d'alcoxydes d'aluminium oxydables.
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<tb>
Quantité <SEP> de <SEP> (dl)-p-nitro. <SEP> Quanté <SEP> d'isopropylate <SEP> ce. <SEP> d'iso- <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> Rendement <SEP> en <SEP> (dl)alpha-acétamido-bêta- <SEP> d'aluminium <SEP> utilisée <SEP> propanol <SEP> d'aluminium <SEP> thréo-1-p-nitrophénylhydroxypropiophénone <SEP> (solvant) <SEP> (catalyseur) <SEP> 2-acétamidopropane-
<tb> à <SEP> réduire <SEP> 1.3-diol.
<tb> grammes <SEP> mois <SEP> grammes <SEP> mois <SEP> grammes <SEP> mois <SEP> grammes <SEP> %
<tb> 15,12 <SEP> 0,06 <SEP> 18,36 <SEP> 0,09 <SEP> 210 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6,2 <SEP> 40,5
<tb> 15,12 <SEP> 0,06 <SEP> 18,36 <SEP> 0,09 <SEP> 230 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6,8 <SEP> 44,5
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 61,2 <SEP> 0,3 <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 49,2
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 40,8 <SEP> 0,2 <SEP> 500(1) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 13,5 <SEP> 26,8
<tb> 50,4 <SEP> 0,
2 <SEP> 45 <SEP> 0,22 <SEP> 500 <SEP> 1,34 <SEP> 0,01 <SEP> 27,5 <SEP> 54,5
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 45 <SEP> 0,22 <SEP> 500 <SEP> 2,67 <SEP> 0,02 <SEP> 32,6 <SEP> 64
<tb> 51 <SEP> 51 <SEP> 300 <SEP> 2,67 <SEP> 0,02 <SEP> 34 <SEP> 66
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 45 <SEP> 500 <SEP> 3 <SEP> ,0 <SEP> 35 <SEP> 66,7
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 61,2 <SEP> 0,3 <SEP> 500 <SEP> 4,0 <SEP> 0,03 <SEP> 36 <SEP> 70,8
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 40,8 <SEP> 0,2 <SEP> 500 <SEP> 5,3 <SEP> 0,04 <SEP> 35,5 <SEP> 69,8
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 61,2 <SEP> 0,3 <SEP> 500 <SEP> 13,4 <SEP> 0,1 <SEP> 35,4 <SEP> 69,7
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 45 <SEP> 0,22 <SEP> 500 <SEP> 6,34 <SEP> 0,02) <SEP> 31,3 <SEP> 61,6
<tb>
(1) + 250 ce. toluène (2) AlBr3 au lieu de A1C13
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La réaction peut être effectuée dans des conditions variées.
Le solvant organique utilisé à titre de milieu réactionnel est habituellement un alcool aliphatique inférieur et de préférence celui qui correspond à l'al- coxyde. L'usage d'alcoxydes des alcools secondaires comme l'isopropanol et le butanol secondaire est préférable car ces alcoxydes s'oxydent plus faci- lement et permettent par suite d'utiliser des conditions réactionnelles plus modérées. D'une manière générale, la réaction peut être effectuée entre de larges limites de température, mais dans la plupart des cas on donne la pré- férence à une température comprise entre 20 et 125 C. environ. De même, la quantité d'alcoxyde d'aluminium oxydable relativement à la quantité de com- posé cétonique à réduire peut varier entre d'assez larges limites.
Dans la plupart des cas, il est rarement nécessaire d'utiliser plus de 3 équivalents d'alcoxyde mais, si on le veut, on peut en utiliser une quantité ne dépas- sant pas un équivalent ou atteignant 20 à 30 équivalents. Quand on utilise un alcoxyde dérivé d'un alcool aliphatique secondaire au sein d'un solvant de l'alcool correspondant à l'alcoxyde, le procédé préféré de mise en oeu- vre de la réaction consiste à chauffer au reflux le mélange réactionnel con- tenant un équivalent ou un peu plus d'alcoxyde d'aluminium et de chasser par distillation l'alcool oxydé (à l'état de cétone aliphatique inférieure) à mesure qu'il se forme dans le mélange réactionnel.
Le procédé suivant l'invention est applicable de fagon géné-
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rale aux I2,-nitro-alpha.-acy1amido-bêta-hydroxypropiophénones et ne dépend pas de la nature du groupe acyle de l'acide carboxylique présent dans la matière première cétonique. On peut ainsi utiliser dans le présent procédé des p- nitro-alpha-acylamido-bêta-hydroxypropiophénones dans lesquelles le groupe acyle provient d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, de ces acides halogénés, de leurs dérivés alcoxy, d'acide benzoïque, d'acides benzoïques contenant des substituants alcoyle, alcoxy, halogène ou nitro, etc.
De même, la configuration optique de la matière première cétonique n'est pas affectée par la réduction, de sorte qu'on peut produire des acylamido-diols optique- ment actifs en utilisant un composé cétonique optiquement actif comme matiè- re première. Il doit donc être entendu que, sauf indication contraire, les noms chimiques utilisés dans la présente description doivent être pris dans leur sens générique, c'est-à-dire qu'ils désignent à la fois les isomères optiques individuels et les racémiques des composés cétoniques de départ et des produits obtenus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1.
On ajoute par portions, en agitant, en l'espace de 50 minutes,
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50,4 g. de ( -p-nitro-alpha-acétam3.do-béta-hydroxypropiophénone à une so- lution chauffée au reflux formée de 61,2 g. d'isopropylate d'aluminium, 4 g. de chlorure d'aluminium anhydre et 500 cc. d'isopropanol anhydre. La solution jaune devient progressivement brun-rouge foncé au cours de l'addition. Celle- ci terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure au cours des- quelles l'acétone est éliminée par distillation en même temps qu'une petite quantité d'isopropanol. On refroidit légèrement le mélange, on ajoute 80 ce. d'eau et on agite le mélange ainsi obtenu en le faisant bouillir au reflux pendant 10 minutes.
On filtre le mélange chaud et on extrait l'hydroxyde d'a- luminium insoluble au moyen de deux portions de 250 ce. d'isopropanol chaud à 80 %, puis au moyen d'une portion de 150 cc. d'isopropanol chaud. On mélan- ge les extraits avec le filtrat du milieu réactionnel et on chasse l'eau et l'isopropanol par distillation sous vide. On broie le résidu sec et on le fait bouillir au reflux pendant quelques minutes avec 200 ce. d'acétate d'é- thyle. On refroidit le mélange chaud à l'acétate d'éthyle et on recueille
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le (dl)-thréo-l-p-nitrophényl-2-acétamidopropane-1.3-diol cristallisé, puis on le sèche. Rendement 36 g., soit 70,8 %; point de fusion 164-166 C.
Si l'on applique le procédé ci-dessus mais en omettant les 4 g. de chlorure d'aluminium anhydre, le rendement n'est que de 49,2%.
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Exemple 2.
On ajoute progressivement, en agitant, 64,2 g. de (dl)-p-nitro-
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alpha-dichloracétamido-bêta-kydroxypropiophénone à une solution au reflux com- posée de 61,2 g. d'isopropylate d'aluminium en solution dans 1000 cc. d'iso- propanol anhydre. On fait bouillir le mélange au reflux pendant trois heures au total, au cours desquelles il s'élimine par distillation une petite quan- tité du mélange réactionnel. On ajoute 200 ce. d'eau à la solution chaude, on fait bouillir le mélange au reflux pendant 15 minutes, puis on filtre à chaud. On épuise le résidu au moyen de 1 litre d'isopropanol chaud à 80 % et on mélange filtrat et extrait. On chasse les solvants par distillation sous vide et on agite le résidu avec 300 ce. d'acétate d'éthyle chaud.
On refroi- dit le mélange à l'acétate d'éthyle et on recueille le (dl)-thréo-1-p-nitro- phényl-2-dichloracétamidopropane-1.3-diol cristallisé, de point de fusion de 152 C. Rendement : 24 g., soit 37 %.
Si, dans le procédé ci-dessus, on ajoute 4 g. de chlorure d'a- luminium anhydre à la solution d'isopropylate d'aluminium, on obtient 42,2
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g. de (dl -thréo-1-hrnitrophényl-2-dichloracétam3.dopropane-1.3-diol au lieu de 24 g. Le rendement pour cent passe donc de 37 à 65.
Exemple 3.
On ajoute lentement à un mélange au reflux formé de 45 g. d'i- sopropylate d'aluminium, 6,34 g. de bromure d'aluminium anhydre et 500 ce.
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d'isopropanol anhydre, 50,4 g. de (-12;-nitro-alpha-acétamido-bêta-droxy- propiophénone. On chauffe le mélange réactionnel et on l'agite pendant deux heures au cours desquelles on recueille environ 200 ce. de distillat. On ajoute 80 ce. d'eau au mélange réactionnel chaud et on le fait bouillir au reflux pendant 15 minutes. On filtre le mélange chaud et on lave le résidu au moyen de deux portions de 250 ce. d'isopropanol chaud à 80 %. On mélange filtrat et liqueurs de lavage et on chasse les solvants par distillation sous vide.
On chauffe le résidu solide jaune avec environ 200 ce. d'acétate d'éthyle, on refroidit le mélange et on recueille le (dl)-thréo-1-p-nitro- phényl-2-acétamidopropane-1.3-diol cristallisé, de point de fusion de 164- 166 C. Rendement, 31,3 g., soit 61,5 %.
Si l'on applique le procédé ci-dessus en omettant le bromure
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d'aluminium, le rendement en (gJJ -thréo-:L:il-ni tro-phényl-2-acétamidopropane- 1. 3-diol n'est que de 49,2%.