<Desc/Clms Page number 1>
PARKE, DAVIS & COMPANY, résidant à DETROIT ( E.U.A. ).
PROCEDE DE PREPARATION DE 1- (NITROPHENYL) -2-ACYLAMIDOPROPANE-1.3-DIOLS.
La présente invention se rapporte à un procédé de production de
EMI1.1
1--nitrophényl-2-acylaznidopropane-1.3-diols, et plus particulièrement à un procédé perfectionné de production de thréo-l-E-nitrophényl-2-acylamidopro- pane-1.3-diols à partir de nitro-alpha-acy1amido-bêta-hydroxypropiophéno- nes.
Les 1-L>-nitrophényl-2-acylamîdopropane-1.3-diole possédant la forme diastéréoisomère thréo constituent des produits thérapeutiques ou des intermédiaires importants dans la fabrication de produits thérapeutiques.
Le chloramphénicol et son racémique optique constituent deux exemples des nombreux produits thérapeutiques de ce type, et le (dl)-thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-acétamidopropane-1. 3-diol et le ( dl) -thréo-l-p-nitrophényl-2-benzami- dopropane-1. 3-diol constituent deux exemples des nombreux composés de cette classe qui sont des intermédiaires importants dans la fabrication du chlo- ramphénicol et des substances thérapeutiques apparentées. On a proposé de
EMI1.2
très nombreux procédés de production des thréo-l-B-nitrophényl-2-acylamido- propane-1.3-diols. Nombre de ces procédés n'ont bien entendu qu'un intérêt théorique.
Parmi les procédés présentant un intérêt industriel, celui qui
EMI1.3
comporte la réduction des p-nitro-alpha-acylamido-beta-bydroxypropiophénones à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre est peut être le plus pratique et le plus important (Long et autres, Journal of the American Chemical Society, vol 71, P. 2473-2475 (1949; ibid., vol. 73, p. 481-482 (1951). Bien que ce procédé donne un mélange de diasté- réoisomères principalement formé du diastéréoisomère thréo désiré, le rende- ment en ce composé ne dépasse jamais, pour une raison inexpliquée, 50 % du rendement théorique et est usuellement de 40 à 45 %.
En outre, bien qu'il ne se forme dans le procédé que de petites quantités de diastéréo-isomères érythro, il est généralement nécessaire d'effectuer une certaine purifica- tion du produit de la réduction, ce qui est naturellement indésirable.
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention se propose de fournir un procédé d'obten- tion de rendements élevés de thréo-l-E-nitrophényl-2-acylamidopropane-1.3--
EMI2.1
diols par réduction des 12;-ni tro-alpha-acy1anddo-bêta-hydroxy-propiophénones à l'aide d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre, lesdits dérivés thréo contenant une proportion faible ou nulle du diastéréoisomère érythro.
On parvient à ce résultat, et à d'autres qui apparaîtront dans
EMI2.2
la suite, en effectuant la réduction des 12;-nitro-alpha-acy1amido-oota-hydro- xypropiophénones au moyen d'un alcoxyde d'aluminium oxydable au sein d'un solvant organique anhydre, en présence d'un halogénure d'aluminium, de pré- férence du chlorure ou du bromure d'aluminium. La mise en oeuvre de la ré- action en présence d'un halogénure d'aluminium procure une augmentation de 10 à 40 % du rendement, relativement au meilleur rendement susceptible d'être obtenu jusqu'à présent en l'absence d'halogénure d'aluminium à titre de catalyseur. Pour autant qu'on a pu le déterminer, il ne se produit pas ou
EMI2.3
pratiquement pas d'érythro-l-2-nitrophényl-2-acylamidopropane-1.3-diol en présence d'halogénure d'aluminium à titre de catalyseur.
Pour mettre en oeuvre le procédé suivant l'invention, on utilise environ 0,05 à 0,2 mol d'halogénure d'aluminium par mol de p-nitro-alpha- acylamido-bêta-hydroxypropiophénone à réduire. En général, la quantité pré- férée d'halogénure d'aluminium est d'environ 0,1 à 0,15 mol par mol de com-
EMI2.4
posé cétonique à réduire. Le rendement en thréo-1-p-nitro-phényl-2-acylami- dopropane-1.3-diol obtenu quand on utilise cette quantité préférée d'halo- génure d'aluminium est généralement de 30 à 40 % supérieur au rendement op- timum susceptible d'être obtenu en l'absence de catalyseur. Quand on uti- lise 0,05 mol d'halogénure d'aluminium par mol de composé cétonique, le rendement est supérieur d'environ 10 % à celui obtenu en l'absence de cata- lyseur.
On peut utiliser, si on le désire, plus de 0,2 mol d'halogénure d'a- luminium par mol de composé cétonique, mais ceci n'est pas économique car cet excès de catalyseur ne parait pas améliorer le rendement. Le tableau suivant montre les effets exercés par le catalyseur et ses proportions sur
EMI2.5
le rendement obtenu dans la réduction des :Q-nitro-alpha-acy1amido-bêta-hy- droxypropiophénones à l'aide d'alcoxydes d'aluminium oxydables.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
Quantité <SEP> de <SEP> (dl)-p-nitro. <SEP> Quanté <SEP> d'isopropylate <SEP> ce. <SEP> d'iso- <SEP> Quantité <SEP> de <SEP> chlorure <SEP> Rendement <SEP> en <SEP> (dl)alpha-acétamido-bêta- <SEP> d'aluminium <SEP> utilisée <SEP> propanol <SEP> d'aluminium <SEP> thréo-1-p-nitrophénylhydroxypropiophénone <SEP> (solvant) <SEP> (catalyseur) <SEP> 2-acétamidopropane-
<tb> à <SEP> réduire <SEP> 1.3-diol.
<tb> grammes <SEP> mois <SEP> grammes <SEP> mois <SEP> grammes <SEP> mois <SEP> grammes <SEP> %
<tb> 15,12 <SEP> 0,06 <SEP> 18,36 <SEP> 0,09 <SEP> 210 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6,2 <SEP> 40,5
<tb> 15,12 <SEP> 0,06 <SEP> 18,36 <SEP> 0,09 <SEP> 230 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6,8 <SEP> 44,5
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 61,2 <SEP> 0,3 <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 49,2
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 40,8 <SEP> 0,2 <SEP> 500(1) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 13,5 <SEP> 26,8
<tb> 50,4 <SEP> 0,
2 <SEP> 45 <SEP> 0,22 <SEP> 500 <SEP> 1,34 <SEP> 0,01 <SEP> 27,5 <SEP> 54,5
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 45 <SEP> 0,22 <SEP> 500 <SEP> 2,67 <SEP> 0,02 <SEP> 32,6 <SEP> 64
<tb> 51 <SEP> 51 <SEP> 300 <SEP> 2,67 <SEP> 0,02 <SEP> 34 <SEP> 66
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 45 <SEP> 500 <SEP> 3 <SEP> ,0 <SEP> 35 <SEP> 66,7
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 61,2 <SEP> 0,3 <SEP> 500 <SEP> 4,0 <SEP> 0,03 <SEP> 36 <SEP> 70,8
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 40,8 <SEP> 0,2 <SEP> 500 <SEP> 5,3 <SEP> 0,04 <SEP> 35,5 <SEP> 69,8
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 61,2 <SEP> 0,3 <SEP> 500 <SEP> 13,4 <SEP> 0,1 <SEP> 35,4 <SEP> 69,7
<tb> 50,4 <SEP> 0,2 <SEP> 45 <SEP> 0,22 <SEP> 500 <SEP> 6,34 <SEP> 0,02) <SEP> 31,3 <SEP> 61,6
<tb>
(1) + 250 ce. toluène (2) AlBr3 au lieu de A1C13
<Desc/Clms Page number 4>
La réaction peut être effectuée dans des conditions variées.
Le solvant organique utilisé à titre de milieu réactionnel est habituellement un alcool aliphatique inférieur et de préférence celui qui correspond à l'al- coxyde. L'usage d'alcoxydes des alcools secondaires comme l'isopropanol et le butanol secondaire est préférable car ces alcoxydes s'oxydent plus faci- lement et permettent par suite d'utiliser des conditions réactionnelles plus modérées. D'une manière générale, la réaction peut être effectuée entre de larges limites de température, mais dans la plupart des cas on donne la pré- férence à une température comprise entre 20 et 125 C. environ. De même, la quantité d'alcoxyde d'aluminium oxydable relativement à la quantité de com- posé cétonique à réduire peut varier entre d'assez larges limites.
Dans la plupart des cas, il est rarement nécessaire d'utiliser plus de 3 équivalents d'alcoxyde mais, si on le veut, on peut en utiliser une quantité ne dépas- sant pas un équivalent ou atteignant 20 à 30 équivalents. Quand on utilise un alcoxyde dérivé d'un alcool aliphatique secondaire au sein d'un solvant de l'alcool correspondant à l'alcoxyde, le procédé préféré de mise en oeu- vre de la réaction consiste à chauffer au reflux le mélange réactionnel con- tenant un équivalent ou un peu plus d'alcoxyde d'aluminium et de chasser par distillation l'alcool oxydé (à l'état de cétone aliphatique inférieure) à mesure qu'il se forme dans le mélange réactionnel.
Le procédé suivant l'invention est applicable de fagon géné-
EMI4.1
rale aux I2,-nitro-alpha.-acy1amido-bêta-hydroxypropiophénones et ne dépend pas de la nature du groupe acyle de l'acide carboxylique présent dans la matière première cétonique. On peut ainsi utiliser dans le présent procédé des p- nitro-alpha-acylamido-bêta-hydroxypropiophénones dans lesquelles le groupe acyle provient d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, de ces acides halogénés, de leurs dérivés alcoxy, d'acide benzoïque, d'acides benzoïques contenant des substituants alcoyle, alcoxy, halogène ou nitro, etc.
De même, la configuration optique de la matière première cétonique n'est pas affectée par la réduction, de sorte qu'on peut produire des acylamido-diols optique- ment actifs en utilisant un composé cétonique optiquement actif comme matiè- re première. Il doit donc être entendu que, sauf indication contraire, les noms chimiques utilisés dans la présente description doivent être pris dans leur sens générique, c'est-à-dire qu'ils désignent à la fois les isomères optiques individuels et les racémiques des composés cétoniques de départ et des produits obtenus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1.
On ajoute par portions, en agitant, en l'espace de 50 minutes,
EMI4.2
50,4 g. de ( -p-nitro-alpha-acétam3.do-béta-hydroxypropiophénone à une so- lution chauffée au reflux formée de 61,2 g. d'isopropylate d'aluminium, 4 g. de chlorure d'aluminium anhydre et 500 cc. d'isopropanol anhydre. La solution jaune devient progressivement brun-rouge foncé au cours de l'addition. Celle- ci terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant une heure au cours des- quelles l'acétone est éliminée par distillation en même temps qu'une petite quantité d'isopropanol. On refroidit légèrement le mélange, on ajoute 80 ce. d'eau et on agite le mélange ainsi obtenu en le faisant bouillir au reflux pendant 10 minutes.
On filtre le mélange chaud et on extrait l'hydroxyde d'a- luminium insoluble au moyen de deux portions de 250 ce. d'isopropanol chaud à 80 %, puis au moyen d'une portion de 150 cc. d'isopropanol chaud. On mélan- ge les extraits avec le filtrat du milieu réactionnel et on chasse l'eau et l'isopropanol par distillation sous vide. On broie le résidu sec et on le fait bouillir au reflux pendant quelques minutes avec 200 ce. d'acétate d'é- thyle. On refroidit le mélange chaud à l'acétate d'éthyle et on recueille
EMI4.3
le (dl)-thréo-l-p-nitrophényl-2-acétamidopropane-1.3-diol cristallisé, puis on le sèche. Rendement 36 g., soit 70,8 %; point de fusion 164-166 C.
Si l'on applique le procédé ci-dessus mais en omettant les 4 g. de chlorure d'aluminium anhydre, le rendement n'est que de 49,2%.
<Desc/Clms Page number 5>
Exemple 2.
On ajoute progressivement, en agitant, 64,2 g. de (dl)-p-nitro-
EMI5.1
alpha-dichloracétamido-bêta-kydroxypropiophénone à une solution au reflux com- posée de 61,2 g. d'isopropylate d'aluminium en solution dans 1000 cc. d'iso- propanol anhydre. On fait bouillir le mélange au reflux pendant trois heures au total, au cours desquelles il s'élimine par distillation une petite quan- tité du mélange réactionnel. On ajoute 200 ce. d'eau à la solution chaude, on fait bouillir le mélange au reflux pendant 15 minutes, puis on filtre à chaud. On épuise le résidu au moyen de 1 litre d'isopropanol chaud à 80 % et on mélange filtrat et extrait. On chasse les solvants par distillation sous vide et on agite le résidu avec 300 ce. d'acétate d'éthyle chaud.
On refroi- dit le mélange à l'acétate d'éthyle et on recueille le (dl)-thréo-1-p-nitro- phényl-2-dichloracétamidopropane-1.3-diol cristallisé, de point de fusion de 152 C. Rendement : 24 g., soit 37 %.
Si, dans le procédé ci-dessus, on ajoute 4 g. de chlorure d'a- luminium anhydre à la solution d'isopropylate d'aluminium, on obtient 42,2
EMI5.2
g. de (dl -thréo-1-hrnitrophényl-2-dichloracétam3.dopropane-1.3-diol au lieu de 24 g. Le rendement pour cent passe donc de 37 à 65.
Exemple 3.
On ajoute lentement à un mélange au reflux formé de 45 g. d'i- sopropylate d'aluminium, 6,34 g. de bromure d'aluminium anhydre et 500 ce.
EMI5.3
d'isopropanol anhydre, 50,4 g. de (-12;-nitro-alpha-acétamido-bêta-droxy- propiophénone. On chauffe le mélange réactionnel et on l'agite pendant deux heures au cours desquelles on recueille environ 200 ce. de distillat. On ajoute 80 ce. d'eau au mélange réactionnel chaud et on le fait bouillir au reflux pendant 15 minutes. On filtre le mélange chaud et on lave le résidu au moyen de deux portions de 250 ce. d'isopropanol chaud à 80 %. On mélange filtrat et liqueurs de lavage et on chasse les solvants par distillation sous vide.
On chauffe le résidu solide jaune avec environ 200 ce. d'acétate d'éthyle, on refroidit le mélange et on recueille le (dl)-thréo-1-p-nitro- phényl-2-acétamidopropane-1.3-diol cristallisé, de point de fusion de 164- 166 C. Rendement, 31,3 g., soit 61,5 %.
Si l'on applique le procédé ci-dessus en omettant le bromure
EMI5.4
d'aluminium, le rendement en (gJJ -thréo-:L:il-ni tro-phényl-2-acétamidopropane- 1. 3-diol n'est que de 49,2%.
<Desc / Clms Page number 1>
PARKE, DAVIS & COMPANY, residing in DETROIT (E.U.A.).
PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (NITROPHENYL) -2-ACYLAMIDOPROPANE-1.3-DIOLS.
The present invention relates to a method of producing
EMI1.1
1 - nitrophenyl-2-acylaznidopropane-1.3-diols, and more particularly to an improved process for the production of threo-1E-nitrophenyl-2-acylamidopropane-1.3-diols from nitro-alpha-acylamido-beta-hydroxypropiophéno - nes.
The 1-L> -nitrophenyl-2-acylamidopropane-1.3-diole having the threo diastereoisomer form are important therapeutic products or intermediates in the manufacture of therapeutic products.
Chloramphenicol and its optical racemate are two examples of the many therapeutic products of this type, and (dl) -threo-1-p-nitrophenyl-2-acetamidopropane-1. 3-diol and (dl) -threo-1-p-nitrophenyl-2-benzamidopropane-1. 3-Diol are two examples of the many compounds of this class which are important intermediates in the manufacture of chloramphenicol and related therapeutic substances. We proposed to
EMI1.2
very many production processes for threo-1-B-nitrophenyl-2-acylamido-propane-1.3-diols. Many of these methods are of course only of theoretical interest.
Among the processes of industrial interest, the one which
EMI1.3
involves the reduction of p-nitro-alpha-acylamido-beta-bydroxypropiophenones using an oxidizable aluminum alkoxide in an anhydrous organic solvent is perhaps the most practical and important (Long et al., Journal of the American Chemical Society, vol 71, p. 2473-2475 (1949; ibid., Vol. 73, p. 481-482 (1951). Although this process gives a mixture of diastereomers mainly formed from the threo diastereoisomer desired, the yield of this compound never exceeds, for some unexplained reason, 50% of the theoretical yield and is usually 40 to 45%.
Further, although only small amounts of erythro diastereoisomers are formed in the process, it is generally necessary to effect some purification of the reduction product, which is naturally undesirable.
<Desc / Clms Page number 2>
The present invention proposes to provide a process for obtaining high yields of threo-1-E-nitrophenyl-2-acylamidopropane-1.3--
EMI2.1
diols by reduction of 12; -ni tro-alpha-acylanddo-beta-hydroxy-propiophenones using an oxidizable aluminum alkoxide in an anhydrous organic solvent, said threo derivatives containing a low or no proportion of erythro diastereoisomer.
This is achieved, and others that will appear in
EMI2.2
subsequently, by carrying out the reduction of 12; -nitro-alpha-acylamido-oota-hydro- xypropiophenones by means of an oxidizable aluminum alkoxide in an anhydrous organic solvent, in the presence of an aluminum halide , preferably aluminum chloride or bromide. Carrying out the reaction in the presence of an aluminum halide provides a 10 to 40% increase in yield, relative to the best yield obtainable hitherto in the absence of d-halide. aluminum as a catalyst. As far as can be determined, it does not occur or
EMI2.3
substantially no erythro-1-2-nitrophenyl-2-acylamidopropane-1.3-diol in the presence of aluminum halide as a catalyst.
To carry out the process according to the invention, approximately 0.05 to 0.2 mol of aluminum halide is used per mol of p-nitro-alpha-acylamido-beta-hydroxypropiophenone to be reduced. In general, the preferred amount of aluminum halide is about 0.1 to 0.15 mol per mol of compound.
EMI2.4
posed ketone to reduce. The yield of threo-1-p-nitro-phenyl-2-acylamidopropane-1.3-diol obtained when this preferred amount of aluminum halide is used is generally 30 to 40% greater than the optimum yield. capable of being obtained in the absence of catalyst. When 0.05 moles of aluminum halide per mole of ketone compound were used, the yield was about 10% higher than that obtained in the absence of a catalyst.
More than 0.2 moles of aluminum halide per mole of ketone compound can be used, if desired, but this is uneconomical since this excess of catalyst does not appear to improve the yield. The following table shows the effects exerted by the catalyst and its proportions on
EMI2.5
the yield obtained in the reduction of: Q-nitro-alpha-acylamido-beta-hy-droxypropiophenones using oxidizable aluminum alkoxides.
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
<tb>
Quantity <SEP> of <SEP> (dl) -p-nitro. <SEP> Quanté <SEP> of isopropylate <SEP> ce. <SEP> of iso- <SEP> Quantity <SEP> of <SEP> chloride <SEP> Yield <SEP> in <SEP> (dl) alpha-acetamido-beta-<SEP> of aluminum <SEP> used < SEP> propanol <SEP> aluminum <SEP> threo-1-p-nitrophenylhydroxypropiophenone <SEP> (solvent) <SEP> (catalyst) <SEP> 2-acetamidopropane-
<tb> to <SEP> reduce <SEP> 1.3-diol.
<tb> grams <SEP> month <SEP> grams <SEP> month <SEP> grams <SEP> month <SEP> grams <SEP>%
<tb> 15.12 <SEP> 0.06 <SEP> 18.36 <SEP> 0.09 <SEP> 210 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6.2 <SEP> 40.5
<tb> 15.12 <SEP> 0.06 <SEP> 18.36 <SEP> 0.09 <SEP> 230 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6.8 <SEP> 44.5
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 61.2 <SEP> 0.3 <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 49.2
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 40.8 <SEP> 0.2 <SEP> 500 (1) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 13.5 <SEP> 26, 8
<tb> 50.4 <SEP> 0,
2 <SEP> 45 <SEP> 0.22 <SEP> 500 <SEP> 1.34 <SEP> 0.01 <SEP> 27.5 <SEP> 54.5
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 45 <SEP> 0.22 <SEP> 500 <SEP> 2.67 <SEP> 0.02 <SEP> 32.6 <SEP> 64
<tb> 51 <SEP> 51 <SEP> 300 <SEP> 2.67 <SEP> 0.02 <SEP> 34 <SEP> 66
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 45 <SEP> 500 <SEP> 3 <SEP>, 0 <SEP> 35 <SEP> 66.7
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 61.2 <SEP> 0.3 <SEP> 500 <SEP> 4.0 <SEP> 0.03 <SEP> 36 <SEP> 70.8
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 40.8 <SEP> 0.2 <SEP> 500 <SEP> 5.3 <SEP> 0.04 <SEP> 35.5 <SEP> 69 , 8
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 61.2 <SEP> 0.3 <SEP> 500 <SEP> 13.4 <SEP> 0.1 <SEP> 35.4 <SEP> 69 , 7
<tb> 50.4 <SEP> 0.2 <SEP> 45 <SEP> 0.22 <SEP> 500 <SEP> 6.34 <SEP> 0.02) <SEP> 31.3 <SEP> 61, 6
<tb>
(1) + 250 cc. toluene (2) AlBr3 instead of A1C13
<Desc / Clms Page number 4>
The reaction can be carried out under various conditions.
The organic solvent used as the reaction medium is usually a lower aliphatic alcohol and preferably that which corresponds to the alkoxide. The use of alkoxides of secondary alcohols such as isopropanol and secondary butanol is preferable because these alkoxides oxidize more easily and therefore allow more moderate reaction conditions to be used. Generally, the reaction can be carried out within wide temperature limits, but in most cases preference is given to a temperature between about 20 and 125 ° C. Likewise, the amount of oxidizable aluminum alkoxide relative to the amount of ketone compound to be reduced can vary within fairly wide limits.
In most cases it is seldom necessary to use more than 3 equivalents of alkoxide but, if desired, an amount not exceeding one equivalent or up to 20 to 30 equivalents can be used. When an alkoxide derived from a secondary aliphatic alcohol is used in a solvent for the alcohol corresponding to the alkoxide, the preferred method of carrying out the reaction is to reflux the concomitant reaction mixture. holding an equivalent or slightly more of aluminum alkoxide and distilling off the oxidized alcohol (as a lower aliphatic ketone) as it forms in the reaction mixture.
The process according to the invention is generally applicable.
EMI4.1
is related to I2, -nitro-alpha.-acylamido-beta-hydroxypropiophenones and does not depend on the nature of the acyl group of the carboxylic acid present in the ketone raw material. It is thus possible to use in the present process p-nitro-alpha-acylamido-beta-hydroxypropiophenones in which the acyl group originates from lower aliphatic carboxylic acids, from these halogen acids, from their alkoxy derivatives, from benzoic acid, from benzoic acids containing alkyl, alkoxy, halogen or nitro substituents, etc.
Likewise, the optical configuration of the ketone raw material is not affected by the reduction, so that optically active acylamido diols can be produced using an optically active ketone compound as the raw material. It should therefore be understood that, unless otherwise indicated, the chemical names used in the present description should be taken in their generic sense, i.e. they refer to both the individual optical isomers and the racemates of the compounds. starting ketones and products obtained.
The following examples illustrate the present invention.
Example 1.
Add in portions, with stirring, over 50 minutes,
EMI4.2
50.4 g. of (-p-nitro-alpha-acetam3.do-beta-hydroxypropiophenone to a reflux-heated solution of 61.2 g of aluminum isopropoxide, 4 g of anhydrous aluminum chloride and 500 cc. of anhydrous isopropanol The yellow solution gradually turns dark red-brown during the addition, after which the mixture is heated under reflux for one hour during which the acetone is distilled off at the same time. The mixture is cooled slightly, 80 cc of water is added and the resulting mixture is stirred by boiling under reflux for 10 minutes.
The hot mixture was filtered and the insoluble aluminum hydroxide extracted with two 250 cc portions. 80% hot isopropanol, followed by a 150 cc portion. of hot isopropanol. The extracts are mixed with the filtrate of the reaction medium and the water and isopropanol are removed by vacuum distillation. The dry residue is ground and boiled under reflux for a few minutes with 200 cc. ethyl acetate. The hot mixture was cooled with ethyl acetate and collected.
EMI4.3
crystallized (dl) -threo-1-p-nitrophenyl-2-acetamidopropane-1.3-diol, then dried. Yield 36 g., Or 70.8%; melting point 164-166 C.
If the above process is applied but omitting the 4 g. of anhydrous aluminum chloride, the yield is only 49.2%.
<Desc / Clms Page number 5>
Example 2.
64.2 g are gradually added, with stirring. of (dl) -p-nitro-
EMI5.1
alpha-dichloroacetamido-beta-kydroxypropiophenone to reflux solution consisting of 61.2 g. of aluminum isopropylate dissolved in 1000 cc. anhydrous isopropanol. The mixture is boiled under reflux for a total of three hours, during which time a small amount of the reaction mixture is distilled off. Add 200 cc. of water to the hot solution, the mixture is boiled under reflux for 15 minutes, then filtered while hot. The residue is removed with 1 liter of hot 80% isopropanol and the filtrate is mixed and extracted. The solvents are removed by vacuum distillation and the residue stirred with 300 cc. hot ethyl acetate.
The mixture is cooled with ethyl acetate and the crystallized (dl) -threo-1-p-nitro-phenyl-2-dichloracetamidopropane-1.3-diol, melting point 152 ° C., is collected. 24 g., Or 37%.
If, in the above process, 4 g is added. of anhydrous aluminum chloride to the aluminum isopropylate solution, we obtain 42.2
EMI5.2
g. of (dl -threo-1-hrnitrophenyl-2-dichloracetam3.dopropane-1.3-diol instead of 24 g. The yield per cent therefore goes from 37 to 65.
Example 3.
Slowly added to a refluxed mixture formed from 45 g. Aluminum isopropoxide, 6.34 g. of anhydrous aluminum bromide and 500 cc.
EMI5.3
anhydrous isopropanol, 50.4 g. of (-12; -nitro-alpha-acetamido-beta-droxy-propiophenone. The reaction mixture is heated and stirred for two hours, during which time about 200 cc of distillate is collected. 80 cc of distillate is added. water to the hot reaction mixture and boiled under reflux for 15 minutes The hot mixture is filtered and the residue washed with two 250 cc portions of hot 80% isopropanol. The filtrate and washings are mixed. and the solvents are removed by vacuum distillation.
The yellow solid residue is heated with about 200 cc. of ethyl acetate, the mixture is cooled and the crystallized (dl) -threo-1-p-nitro-phenyl-2-acetamidopropane-1.3-diol, melting point 164-166 ° C., is collected. 31.3 g., Or 61.5%.
If the above procedure is applied omitting the bromide
EMI5.4
of aluminum, the yield of (gJJ -threo-: L: il-ni tro-phenyl-2-acetamidopropane-1.3-diol is only 49.2%.