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( "2r oàu it d'hydrogénation des hormones fall.ica7,.eu:g et leur 1 procédé de préparation"'
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L'invasion oonoerns un procède de préparation des pro- duits d'hydrogénation des hormones folliouleuses" Il consista à soumettre les hormones folli3u1euBes à l'action de oartains agents qui provoquent la réduction du groupe oétcàîqme, clei3 jor- monos à l'état d'aLcool seon:da3ra, Lors de omette ordration les hormones fixent deux atomes d'hydrogens. Le noyan boazoli- que existant dans les hormones, cl' a:prùa Butenandt,n'est pas hy- drogënë.
On'a constaté qu'il est possible de préparer des ocabi- naiacne de l'espèce en soumettant les matières premières, o'est-a-'dire les hormones foLliouleuses à 1'aQtion de lthydro-
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gêne oatalztiqufiment actif, à condition d'éviter la présence d'un excès considérable d'hydrogène. On a constaté ensuite qu'il était avantageux de se servir soit de solutions alcoo- liques fortement diluées des hormones, soit de catalyseurs de
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réduction à faible activité, c'est-à-dire de catalyseurs qui n'attaquent pas le noyau banzolique.
On peut aussi remplacer l'hydrogène oatalytiquement ac- tif par de l'hydrogène activé par d'autres moyens ou d'autres manières; par exemple,par de l'hydrogène, atomique ou de l'hy- drogène à l'état naissant tel que par exemple celui que l'on prépara en ajoutent un métal alcalin à des solutions alcooli- ques des hormones ou encore en faisant réagir des solutions de l'espèce' contenant des paillais d'aluminium amalgamés En présence de l'eau. On peut aussi réduire les solutions acides des hormones pas des métaux: appropriés ou employer n'importe quel autre procédé par lequel on réduit la groupe se tonique
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de l'hormone folliculeusa à l' état de groupe alcoolique seeon- daire.
On peut aussi préparer des produits"d'hydrog énati on des hormones folliouleuse dont la molécule contient m groupe d'alcool secondaire en faisant agir sur l'hormone, en. présence de catalyseurs d'hydrogénation, decombinaisons qui renferment de l'hydrogène et peuvent céder ce dernier en étant en même temps déshydrogénées. Ces combinaisons sont par exemple les
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benzo1.s hydrogénés, ia na,phtali# et leurs dérivés,tels que par exemple le c7ciohexanol, la tétraline et les corps analo- gues ou encore les hormones folliouleuses à haute hydrogénatiat qui renferment un noyau benzolique hydrogéné; ou l' i s ob orn éol, la pipéridine et autres c#lbinaisC.t1s de même genre.
On peut aussi transformer le groupe cétonique en-groupe alcoolique secondaire en faisant réagir les hormones avec des alcoolats; de cette manière le groupe sétonique est réduit en
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groupe alcoolique secondaire,tandis qu'en même temps 1 ' alo oo-
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lat s'oxyde.
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Un autre procédé de préparation de ses proouit's. dhyclro-.. gênât loo. consiste à réduire tout d'abord l'oxime de l'hormone on l'aminé correspondante et à soumettre cette dernière à température- élevée à l'action de nitrites. Dans ce cas aussi on obtient l'alcool secondaire.
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L'expression "hormone foilisuleuse" dans l'acception du présent mémoire et des revendications comprend toutes les
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combinaisons estr ogène s, qui provoquent les mêmes effets physiologiques que l'hormone foilieuleuse- de la formule 018 H22 02, D*autre s hormones folliculeuses, telles que le-s z\ , matières qui accompagnent l'hormone foLliouleuse 018 N22 p2 dans les huiles harmoniques brutes et qui diifërant' def la première par une plus faible teneur en hydrogène paument également servir de matière première. Ces combinaisons sont
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par exemple des produits de la formule C 18 B80 02 et 818 18 ; 08) décrits par Girard et ses ooilaborateurs dans les acmptes rendus de l'année 1931, pages 912 et 1022.
Elles diffèrent de l'hormone foiliculeuse par la présence dans leurs molécules d'une autre ou de deux autres liaisons doubles. Si l' on s oumat ces produits à l'action de l'hydrogène' de la màni é re; @ 1- d@s m s décrite on sature t out d'abord les doubles liaiscns,tandis que le noyau benzolique reste intact; ensnito, le groupe ce- tonique est réduit en groupe alcoolique secondaire et l'on arrive aux mêmes produits d'hydrogénation que ceux obtenus
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par l'hydrogénation de l'hormone folliculeuso do la formule 018 H22 02.
Les huiles d'hormones qui proviennent par exemple
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du placenta ou de diverses variétés d'urine.- par exemple de l'urine des animaux en gestation, partiovlîbrement des juments ou encore les préparations d'hormone dérivées de: ma'tji.ëres. végétales ou obtenues par synthèse, peuvent également être soumises au processus d'hydrogénation ci-dessus exposé.
L'expression "produits d'hydrogénation des hormones folli-
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ouleuses"dans l'acception du mémoire et des revendications comprend toutes les combinaisons que l'on obtient par l'hydro-
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génation des hormones fo.liculeuses dans lesquelles le noyau benzol ique n'est pas attaque, tandis que le groupe cétonique est transformé en groupe alcoolique secondaire. Cesnouvelles combinaisons diffèrent de la matière première par le fait qu'on
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dépit de l'ahee,.0a du groupe cétonique, elles possèdent une efficacité physiologique considérablement plus élevée que la matière première.
On peut de cette façon transformer la matière première
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très coûtause, c'est-à-dire les huile,s harmoniques brutes et produits analogues à peu de prix et simplement en produits dont Inefficacité thérapeutique et physiologique est considéra'
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ble. f test ainsi, par exemple, alors que l'hormone, falliculeuse normale a une activité de 4,5 à 5 millions d'unités souris par grann dans l'essai dtAllen-Doisy, l'hormone dihydrofoh liculeuse est à peu près 6 fois plus activer'est-a-dire qu'elle possède une efficacité d'environ 30 millions d'unités souris par gramme dans un essai effectué en suspension aqueu- se dans les mêmes conditions que celles de l'essai de l'hor-
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mone f o11 ic u1s usa.
Un autre avantage de l' invention est que l'odeur désagréa- ble des matières premières, disparaît presqu' entièrement sous l'effet de l'hydrogénation.
EXEMPLE 1.
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On dissout 1 gramme d'hormone folliculeuss ayant la formule 018 H22 02 dans 300 cm3 d'alcool.; on y ajoute 0,5 gr. d'un catalyseur au nickel obtenu selon le procédé courant à partir du carbonate de nickel par réduction prudente par '-l'hydrogène et ensuite on réduit par l'hydrogène sous uns
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pression d'environ 20 atm. et à une température de 120 pan- dant 2 heures. On sépare par filtration du catalyseur le li-
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quide obtenu et on isole le produit de la réduction en arro- sant avec de l'eau. Le produit brut est soumis à plusieurs
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recristallîsations par l'alcool en petite quantité pour être obtenu sous sa forme pure.
Il constitue alors de beaux petits : cristaux brillants semblables à des perles,dont le point de
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fus i on A de 168 à 1700. L'analyse de ae corps s d mna là for- mule 018 H84 02. La aaibinaism se dissout dans l'acide r>ulfu- riqua concentre de la même façon que la matière.,. première',
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c'est" a-dire en donnant une coloration jaune'; toutefois ,sa fluorescence- est différente surtout vue à la lamps de. Quartz d'analyse: elle est bleu clair En plus de ce produit, on en obtient un autre d'un p oint de fusion de 198 à 202 , qui est son isomère.
EXEMPLE 2.
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On dissout 1 gramme d'hormone fclliouleuse brute: et cris- tallisée dans 300 ssm3 de cyclohexauol; âpres, addition d'un ' gramme de oatalyaemr au nickel préalablement réduit, m. réduit à la température de 140 et sous une pression de- 40 atmosphè- res,par lthydrogène. Lorsque la fixation de l*'hydrogène est terminée, on cmoentre sous vide la solution en réaction dd barrass'ëe du catalyseur et on agite énergiquement avec une so- lution. aqueuse de potasse le résidu en solution éthérée, En traitant l'extrait alcalin par un asidat, on provoque la sépa- ration. d'un précipité blanc et cristallin qui fond à la tem- pérature de 190 à 1960 et qui accuse dans l'essai d,A7.len.poisy sur la souris castrée une efficacité de 25 millions d'unités souris par gramme,
EXEMPLE 3.
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On chauffe une solution de 1 gramme d'hormone follisuleu- se d'un point de fusion de 240 ( il s'agit ici d'un produit cristallisébrut tel qu'on l'obtient directement des, huilas hormoniques brunes et brutes) dans une quantité à peu près centuple d'alcool amylique jusqu'à ébullition douce.; ensuite,
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on y :introduit du sodium métallique découpe en petits froments à raison de 1 gramme.
La solution, qui, initialement, était jaunâtre, perd sa couleur au cours de la réaction, A la fin de cette dernière, le liquide en réaction se fige après re- fr oidissement pour donner une huile remplie de eristaux. On ajoute ensuite l'eau, on. acidifie,puis on eu,,pulsa l'alcool amylique p ar de la vapeur d'eau. Il reste al orune résine friable que l'on reprend par de l' éther. On soumet la solution éthérée à agitation avec une solution de soude caustique et l'on obtient en concentrant par la chaleur une résine brunâtre.
En traitant par un acide,on précipite de la solution alcaline une matière résineuse qui se solidifie petit à petit. Par su- blimation. sous vide élevé et reoristallisation, on en sép are une substance d'un point de fusion de 167 à 170 qui donne dans l'acide sulfurique une solution de couleur jaune-vert,,
Sous la lumière d'une lampe. d'analyse de Quartz, oette solution accuse la fluorescence bleue caractéristique de la dihydro- hormone folliculeuse.
EXEMPLE 4.
On dissout dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle saturée par l'eau 1 gramme, d'hormone folliculeuse et l'on soumet à agita- tion avec 'Un paillon, d'aluminium amalgamé. Lorsque la réactio est terminée, on évapora, la solution d'acétate d'éthyle et l'on épure le reliquat restant somme dans l'exemple 1. On obtient ainsi la même hormone' folliculeuse que dans l'exemple 3.
EXEMPLE 5.
On dissout 1 gramme d'hormone folliculeuse dans 100 cm3 d'acide acétique glacial et l'on y ajoute une trace de chlorure de palladium. On introduit ensuite de la poudre de zinc de bonne qualité en tous petits fragments en l'espace de deux heu- res et à proportion d'à peu près une quantité vingt fois plus considérable; on soumet alors à ébullition jusqu'à ce que la plus grande partie de la poudre de zinc soit dissoute. Après
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filtration de la solution., m précipita par l'eau et l'en dissout le produit de réaction résineux. obtenu, a:'à:J.-s...de l'al- cool.
Après avoir ajouté à la solution alcoolique une solu- tien' renfermarlt la même quantité de semi..oarba.zidOhlQrhradt dans J'alcool et la quantité correspondante dçao-étate de potassium, on laisse reposer pendant 48 heures, puis m se paie par filtration le semioarbazona de l'hormone- fal.lioUls:u6E1 diz fio ilement soluble qui s'est séparée.
On traite la liqueur
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mère par de l'eau pour précipiter le'produit de réduction à
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présent épuré et an lui fait subir une épuration, ocmplémen- taire par recriste-lisatîm, EXBK2LE 6, On dissout de 1 équil ine de la formule C18 B30 02 prépa-
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rée suivant les données de Gérard et se collaborateurs,
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comptes rendus 1931,912î022 par recristallisa tiarl d'une assez grande quantité d'hormones folliculeuse>s brutes, dans une quantité centuple d'a,1.cool; on y ajoute la m8me quantité
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de catalyseur au nickel, âpres quoi on fait agir dessus de
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l'hydrogène à la température de 100 et en autocla'va'. Après
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arrêt de la réaction, on sépare le catalyseur par filtration et en dilue avec de l'eau.
On obtient -on précipité duquel on:
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peut, par recristallisatiari, obtenir dans sa plus grande par- tia, de l'hormone dihyclrofoilioule use, ayant a cmms formule 018 IM4 02 et un point de fusion de 167 à l'OQ, Elle posséda toutes les propriétés du produit obtenu casformément à la demande de brevet Soh. 99330 IVa/12 Allemagne ), EXEl\#LE 7.
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On dissout un produit brut d'une efficacité de 60.000 à
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80.000 unités souris par gramme préparé à partir de 1 trine de j-oment en gestation,par concentration,par évapora tien et
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extraction par des solvants, dans l'alcool; on y ajoute en.. viron 10% en poids de catalyseur au niokel (préparé par pré-
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cipitatioa par le carbonate c'ia s oud9 cl$un mélange de sulfates
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de nickel et de cuivre et réduit à la température de 300 à 350 ) .
Ensuite, on fait passer en autoclave et à la température de
100 à 1200 de l'hydrogène jusqu'à ce que la vitesse de fixa- tion de ce dernier diminue nettement. On sépare an suite du catalyseur par filtration, après refroidissement, et on évapo- re l'alcool.. On obtient ainsi à peu près le même poids que celui de la matière première d'une huile brune dont l'effica- cité est 3 à 5 fois plus élevée que cette dernière.
EXEMPLE 8.
On dissout une préparation d'hormones brutes obtenue à partir de placenta par extraction par des solvants organiques et ayant une efficacité de 30.000 unités souris par gramme, dans de l'alcool amylique; après avoir ajouté du sodium métal- lique, on réduit à température d'ébullition. Lorsque on a in- troduit en sodium la moitiédu poids de la matière première, on termine la réaction en faisant passer de la vapeur d'eau et en expulsant de la sorte l'alcool amylique.A présent, on acidifia) et on extrait par l'éther pour débarrasser la prépa- ration d'hormone de l'eau et des. sels.
Après concentration, l'extrait ethéré donne une huile brune doit 1' odeur est nota- blement moins désagréable, que selle de la matiez, première et dont l'efficacité est trois fois plus consdérable que celle- ci; quant à la quantité de produit, elle, ne change pratique- ment pas.
On peut, de la même facon, opérer sur une préparation de tocoquinine obtenue ,par exemple, à partir de résidus de pression de noyaux de palme par extraction par m procédé con- nu. Dans ce cas également, on obtient une augmentation de l'ef- ficacité au triple ou au quadruple, tandis que la quantité de matière reste pratiquement constante.
EXEMPLE 9,
On dissout dans l'alcool 0,5 gr, de l'oxime d'hormone folliouleuse décrite par Butenandt et on chauffe' à ébullition.
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On introduit ensuite petit à petit 1 granme de sodium métal- lique coupe en petits morceaux dans la solution bouillante; lorsque la dissolution du sodium est terminée, en dilue avec
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de l'eau et l'on élimine l'alcool de la soltltiCl1l par acaeon- tration sous vide,, Sans isoler l'amine formée, on traite, par de l'acide chlorhydrique diluée on ajoute une solution de 0,25 gr. de nitrite de potassium dans l'eau et on porte à' ébullition; on extrait le produit de la réaction hors de; la solution acide par l'éther et après évaporation de. l'éther, il reste une masse faiblement colorée en brun.
En faisant
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reoristalliser, on obtient la dihy3raharmane fo1.li@u1au6SJ déjà décrite de la formule C18H2402 d'un point de fusion de 168 à 170 et possédant la fluorescence typique de la solu-
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tion sulfurique en ultra-viole t.
Exemple 10.
On Phauf fe à 2000 environ des quanti téa équimoléoulaires de cyc.lohexano1. et d'hormo.# fa1.1iauleuse, en agitait éner- giquemente dans un autoclave en présence d'environ 5% de leur poids de catalyseur d'hydrogénation. Le aommenaomoat de la réaction se traduit par une brusqus élévation de la pression à laquelle succède après quelque temps une diminution de pres- sion.
Après quelquesheures, on arrête la réaction, on sépare
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les produits de oelle-oi du catalyseur; on élimine par distillation sous vide le oyolohexanone! formé et le ogclohexa- hol qui n'a pas réagi; on précipite le résidu par dissolution
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dans l'alcool; on précipite- à l'état de semiaarbazana l'hor., mana folliculeuse qui n' a pas réagi et l'on épure la solution alcoolique par évaporât! on.
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On peut remplacer le oyoïQhexanol par d'autres combinai-. que, sons telles/.par exenlple, la tétrahyèironahtali:# ou même des hormones folliouieuBas plus fortement hy!.rogénées,qui renferment,par e;x:anple un noyau benzoliqua hydrogéné.
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Comme la transformation des hormones folliculeuses en leurs produits d'hydrogénation ne s'aooonpiit pas toujours ti
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quan/tivement et corme souvent les réactions se passent de manière qu'une partie de l'hormone n'est pas attaquée, en doit, pour éviter une hydrogénation trop poussée des produits dans
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lesquels le noyau banzoliqua est hydrogéné, généralement épu- rer les produits bruts. Une méthode très simple que l'on em- ploie avantageusement dans ce cas , consiste à faire réagir
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les produits cl' 7 herogênation bruts avec des agents de réac- tion cétoniques, otest-4-dire avec des combinaisons, qui àm- nent des produits de réaction insolubles ou éliminables d'au- tre manière dans l'hormone inchangée.
Une méthode de l'espèce est,,par exemple, celle décrite dans l'exemple 5; suivant celle-
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ci, on prépare la semi-carbazone de l'hormone folliculeuse non hydrogénée, qui se sépare par cristallisation de la solution en réaction.,tandis que les produits d'hydrogénatian restent en solution et peuvent en 'être isolés. On peut évidemment se
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servir d'autres agents de réaction cétoniquas, La présente in van ti on n'est pas limitée àux exemples donnés. On peut y apporter autant de change monts que l'en dé- sire, p our autant que l'on reste en harmonie aveo les princi- pes qui sont exposés dans le présent mémoire et dans lesre-
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vendicaticns qui suivent. 'RE1'ENDI 0ATIOK S.
1.-.Procédé de préparation de produits d'hydrogénation des hormones falliculeuses obtenues à partir de matière ani- male ou végétale ou Synthétiquement, caractérisé par le fait que l'on soumet les hormones aux méthodes employées usuelle- ment pour opérer la réduction des groupes s cétoniques en gr ou,
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:&>19'6., .' Bleo al secondaires, sans que le noyau benzolique de l'hormone soit attaqué.
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("2r where it hydrogenation of hormones fall.ica7, .eu: g and their 1 method of preparation" '
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The invasion oonoerns a process of preparation of the products of hydrogenation of follioulous hormones "It consisted in subjecting the folli3u1euB hormones to the action of oartains agents which cause the reduction of the oétcàîqme group, clei3 jormones to the state of Alcohol seon: da3ra, When omitted order, the hormones fix two hydrogen atoms.The boazolic nucleus existing in the hormones, cl 'a: pria Butenandt, is not hydrogenated.
It has been found that it is possible to prepare ocabinaiacne of the species by subjecting the raw materials, that is to say the foLlioulous hormones to the action of the hydro-
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oatalztiqufement active discomfort, provided that a considerable excess of hydrogen is avoided. It was subsequently found that it was advantageous to use either highly dilute alcoholic solutions of the hormones or
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low activity reduction, i.e. catalysts which do not attack the banzole nucleus.
The catalytically active hydrogen can also be replaced by activated hydrogen by other means or in other ways; for example, with hydrogen, atomic or hydrogen in the nascent state such as for example that which was prepared by adding an alkali metal to alcoholic solutions of hormones or by reacting solutions of the species' containing amalgamated aluminum straws In the presence of water. We can also reduce the acid solutions of hormones not metals: appropriate or use any other process by which the tonic group is reduced
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of the folliculeusa hormone in the state of a secondary alcoholic group.
It is also possible to prepare products of the hydrogenation of follicular hormones, the molecule of which contains a secondary alcohol group, by acting on the hormone, in the presence of hydrogenation catalysts, combinations which contain hydrogen and can yield the latter while being at the same time dehydrogenated These combinations are for example the
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hydrogenated benzo1.s, ia na, phthali # and their derivatives, such as, for example, c7ciohexanol, tetralin and the analogous bodies or else folliouleuse hormones with high hydrogenation which contain a hydrogenated benzolic nucleus; or i s ob orn eol, piperidine and other similar c # lbinaisC.t1s.
The ketone group can also be transformed into a secondary alcoholic group by reacting the hormones with alcoholates; in this way the setonic group is reduced to
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secondary alcoholic group, while at the same time the alo oo-
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lat oxidizes.
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Another method of preparing its products. dhyclro- .. annoyed loo. consists in first of all reducing the oxime of the corresponding hormone or amine and in subjecting the latter at high temperature to the action of nitrites. In this case also we obtain the secondary alcohol.
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The term "foilose hormone" as used herein and in the claims includes all
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estrogen combinations, which cause the same physiological effects as the foilieuleuse hormone of the formula 018 H22 02, other follicle hormones, such as the -s z \, materials which accompany the foLlioulous hormone 018 N22 p2 in unrefined harmonic oils which differ from the first by a lower hydrogen content also serve as raw material. These combinations are
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for example products of formula C 18 B80 02 and 818 18; 08) described by Girard and its collaborators in the accounts rendered for 1931, pages 912 and 1022.
They differ from the foilicular hormone by the presence in their molecules of one or two other double bonds. If one s oumat these products to the action of hydrogen 'of the maine; @ 1- d @ s m s described we first saturate the double bonds, while the benzolic nucleus remains intact; ensnito, the ce- tonic group is reduced to a secondary alcoholic group and the same hydrogenation products are obtained as those obtained
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by the hydrogenation of the follicle hormone of the formula 018 H22 02.
Hormone oils that come for example
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of the placenta or of various varieties of urine. - for example the urine of pregnant animals, partovlîbrement of mares or even hormone preparations derived from: ma'tji.ères. plants or obtained by synthesis, can also be subjected to the hydrogenation process described above.
The expression "hydrogenation products of follicle hormones
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oleuses "in the sense of the specification and of the claims includes all combinations which are obtained by hydro-
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generation of fo.liculous hormones in which the benzolic nucleus is not attacked, while the ketone group is transformed into a secondary alcoholic group. These new combinations differ from the raw material in that we
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despite the ahee, .0a of the ketone group, they possess a physiological efficiency considerably higher than the raw material.
In this way we can transform the raw material
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very expensive, that is to say, oil, crude harmonics and similar products at low cost and simply in products of which the therapeutic and physiological efficacy is considered.
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corn. f test thus, for example, while the normal fallicular hormone has an activity of 4.5 to 5 million mouse units per grann in the Allen-Doisy test, the licious dihydrofoh hormone is roughly 6 times more activated, that is to say that it has an efficiency of about 30 million mouse units per gram in an assay carried out in aqueous suspension under the same conditions as those of the hor-
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mone f o11 ic u1s usa.
Another advantage of the invention is that the unpleasant odor of the raw materials almost entirely disappears under the effect of the hydrogenation.
EXAMPLE 1.
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1 gram of follicular hormone having the formula 018 H22 02 is dissolved in 300 cm3 of alcohol .; 0.5 gr is added. of a nickel catalyst obtained by the current process from nickel carbonate by careful reduction with hydrogen and then reduced with hydrogen under a
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pressure of about 20 atm. and at a temperature of 120 for 2 hours. The li-
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quide obtained and the reduction product is isolated by sprinkling with water. The gross product is subjected to several
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recrystallizations by alcohol in small quantities to be obtained in its pure form.
It then constitutes beautiful small: shiny crystals similar to pearls, whose point of
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fusi on A from 168 to 1700. Analysis of the body s d mna there formulates 018 H84 02. The aaibinaism dissolves in r> ulfuriqua acid concentrates in the same way as matter. first ',
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that is, "giving a yellow coloration"; however, its fluorescence is different especially when seen on the analysis lamps. Quartz analysis: it is light blue In addition to this product, another one is obtained from a melting point of 198 to 202, which is its isomer.
EXAMPLE 2.
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1 gram of crude fibrous hormone is dissolved: and crystallized in 300 ssm3 of cyclohexauol; bitter, addition of one gram of previously reduced nickel oatalyaemr, m. reduced at a temperature of 140 and at a pressure of 40 atmospheres by hydrogen. When hydrogen uptake is complete, the reactive solution of the catalyst is evacuated in vacuo and stirred vigorously with solution. aqueous potassium hydroxide the residue in ethereal solution. Treating the alkaline extract with an asidate separates out. of a white and crystalline precipitate which melts at a temperature of 190 to 1960 and which shows in the test of A7.len.poisy on the castrated mouse an efficiency of 25 million mouse units per gram,
EXAMPLE 3.
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A solution of 1 gram of follicle hormone with a melting point of 240 (this is a crude crystalline product as obtained directly from brown and crude hormone oils) is heated in a about a hundredfold amount of amyl alcohol until a gentle boil .; then,
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we: introduced metallic sodium cut into small wheat at a rate of 1 gram.
The solution, which was initially yellowish, loses its color during the reaction. At the end of the reaction, the reaction liquid freezes after cooling to give an oil filled with eristals. Then add water, we. acidified, then we had, pulsa amyl alcohol by water vapor. There remains al orune a friable resin which is taken up in ether. The ethereal solution is subjected to stirring with a solution of caustic soda and, by heat-concentrating, a brownish resin is obtained.
By treating with an acid, a resinous material is precipitated from the alkaline solution which gradually solidifies. By sublimation. under high vacuum and reoristallization, a substance with a melting point of 167 to 170 is separated from it which gives in sulfuric acid a yellow-green solution,
Under the light of a lamp. Quartz analysis, this solution exhibits the characteristic blue fluorescence of follicular dihydro hormone.
EXAMPLE 4.
1 gram of follicle hormone is dissolved in 200 cc of water-saturated ethyl acetate 1 gram and stirred with a flask of amalgamated aluminum. When the reaction is complete, the ethyl acetate solution is evaporated and the remainder remaining is stripped off in Example 1. The same follicle hormone is thus obtained as in Example 3.
EXAMPLE 5.
1 gram of follicle hormone is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid and a trace of palladium chloride is added thereto. Good quality zinc powder is then introduced in very small pieces over a period of two hours and in a proportion of about twenty times the quantity; then boiling until most of the zinc powder is dissolved. After
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filtration of the solution, m precipitated with water and dissolved therein the resinous reaction product. obtained, a: 'to: J.-s ... of alcohol.
After adding to the alcoholic solution a solution containing the same quantity of semi..oarba.zidOhlQrhradt in alcohol and the corresponding quantity of potassium dçao-etate, it is left to stand for 48 hours, then m is paid by filtration the hormone semioarbazona- fal.lioUls: u6E1 diz fio illy soluble which separated.
We treat the liquor
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mother by water to precipitate the reduction product to
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present purified and year subjected to a purification, additional by recriste-lisatim, EXBK2LE 6, One dissolves 1 equilibrium of the formula C18 B30 02 prepa-
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rée according to data from Gérard and his collaborators,
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1931,9121022 records by recrystallized tiarl of a fairly large amount of crude follicle hormones, in a hundredfold amount of a, 1.cool; we add the same quantity
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of nickel catalyst, after which it is made to act above
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hydrogen at a temperature of 100 and in autocla'va '. After
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Stopping the reaction, the catalyst is filtered off and diluted with water.
We obtain precipitate from which we:
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can, by recrystallization, obtain in its greatest part, the hormone dihyclrofoilioule used, having a cmms formula 018 IM4 02 and a melting point of 167 at OQ, It possessed all the properties of the product obtained according to the Soh patent application. 99330 IVa / 12 Germany), EXEl \ #LE 7.
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A crude product with an efficiency of 60,000 to
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80,000 mouse units per gram prepared from 1 trine of j-oment in gestation, by concentration, by evaporation and
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extraction by solvents, in alcohol; about 10% by weight of niokel catalyst (prepared by pre-
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cipitatioa by carbonate c'ia s oud9 cl $ a mixture of sulphates
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of nickel and copper and reduced at temperature from 300 to 350).
Then, it is autoclaved and at the temperature of
100 to 1200 of hydrogen until the rate of hydrogen fixation decreases markedly. The catalyst is subsequently filtered off, after cooling, and the alcohol is evaporated. This gives approximately the same weight as that of the raw material of a brown oil, the efficiency of which is 3. to 5 times higher than the latter.
EXAMPLE 8.
A crude hormone preparation obtained from the placenta by extraction with organic solvents and having an efficiency of 30,000 mouse units per gram is dissolved in amyl alcohol; after adding metallic sodium, it is reduced to boiling temperature. When half the weight of the raw material has been introduced in sodium, the reaction is terminated by passing water vapor and thereby expelling the amyl alcohol. Now the acidification is carried out and the extraction is carried out with ether to rid the hormone preparation of water and. salts.
After concentration, the ethereal extract gives a brown oil, the odor of which is noticeably less disagreeable than the saddle of the raw material, and the efficiency of which is three times more considerable than the latter; as for the quantity of product, it hardly changes.
In the same way, it is possible to operate on a preparation of tocoquinine obtained, for example, from pressure residues of palm kernels by extraction by a known process. In this case, too, there is a triple or quadruple increase in efficiency, while the amount of material remains practically constant.
EXAMPLE 9,
Is dissolved in alcohol 0.5 g, of the follioulous hormone oxime described by Butenandt and heated 'to a boil.
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1 gran of metallic sodium, cut into small pieces, is then introduced little by little into the boiling solution; when sodium dissolving is complete, dilute it with
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water and the alcohol is removed from the solution by acaeon- tration in vacuo. Without isolating the amine formed, it is treated, with dilute hydrochloric acid, a solution of 0.25 g is added. potassium nitrite in water and brought to a boil; the product of the reaction is extracted from; the acidic solution with ether and after evaporation of. ether, there remains a faintly brown colored mass.
Doing
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reoristallize, we obtain the dihy3raharmane fo1.li@u1au6SJ already described of the formula C18H2402 with a melting point of 168 to 170 and having the typical fluorescence of the solution.
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sulfuric tion in ultra-violet t.
Example 10.
About 2000 equimoloular amounts of cyc.lohexano1 were produced. and hormone, stirred vigorously in an autoclave in the presence of about 5% by weight of hydrogenation catalyst. The start of the reaction results in a sudden rise in pressure which is followed after some time by a decrease in pressure.
After a few hours, we stop the reaction, we separate
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the products of the catalyst; oyolohexanone is removed by vacuum distillation! formed and the ogclohexahol which did not react; the residue is precipitated by dissolution
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in alcohol; we precipitate in the state of semiaarbazana the hor., follicular mana which has not reacted and the alcoholic solution is purified by evaporate! we.
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OyoïQhexanol can be replaced by other combinations. that, sounds such /. for example, tetrahyèironahtali: # or even folliouieuBas more strongly hy! .rogenated hormones, which contain, by e; x: anple a hydrogenated benzolic nucleus.
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As the transformation of follicle hormones into their hydrogenation products does not always suffice.
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often and often the reactions take place so that part of the hormone is not attacked, in order to avoid too much hydrogenation of the products in
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in which the banzoliqua nucleus is hydrogenated, usually purifying the crude products. A very simple method which is advantageously employed in this case consists in reacting
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the crude herogenation products with ketone reactants, ie with combinations, which result in reaction products insoluble or otherwise removable in the unchanged hormone.
One such method is, for example, that described in Example 5; following that-
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Herein, the semi-carbazone of the unhydrogenated follicle hormone is prepared, which crystallizes out of the reaction solution, while the hydrogenation products remain in solution and can be isolated therefrom. We can obviously
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The present invention is not limited to the examples given. You can make as many changes as you want, so long as you stay in harmony with the principles that are set out in this memoir and in the guidelines.
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vendicaticns that follow. 'RE1'ENDI 0ATIOK S.
1 .-. Process for the preparation of products of the hydrogenation of fallicular hormones obtained from animal or plant material or synthetically, characterized in that the hormones are subjected to the methods usually employed to effect the reduction of s ketone groups in gr or,
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: &> 19'6.,. ' Bleo al secondary, without the benzolic nucleus of the hormone being attacked.