BE1022523B1 - VACCINATION - Google Patents
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Abstract
Composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination.A vaccine composition comprising a VZV gE antigen truncated to remove the carboxy-terminal anchoring region, in combination with an adjuvant comprising a saponin, a TLR-4 agonist and liposomes, usable in a method to protect against or prevent herpes zoster (HZ or shingles) and / or postherpetic neuralgia for at least 4 years after vaccination.
Description
VACCINATIONVACCINATION
Domaine techniqueTechnical area
La présente invention concerne des méthodes destinées à protéger contre, et à prévenir l'herpès zoster (zona) ou la névralgie post-herpétique avec une efficacité élevée, en particulier chez les patients humains âgés et immunodéprimés.The present invention provides methods for protecting against and preventing herpes zoster (shingles) or post-herpetic neuralgia with high efficacy, particularly in elderly and immunocompromised human patients.
Contexte L'Herpès Zoster (HZ), également connu sous le nom de zona, est une maladie courante et souvent débilitante qui survient principalement chez les individus âgés ou immunodéprimés. Le zona est provoqué par la réactivation symptomatique du virus varicelle-zona (VZV) latent dans les ganglions racinaires dorsaux et les ganglions crâniens. Le virus est généralement acquis au cours de l'enfance sous forme de varicelle.Background Herpes Zoster (HZ), also known as shingles, is a common and often debilitating disease that occurs primarily in elderly or immunocompromised individuals. Shingles is caused by the symptomatic reactivation of latent varicella-zoster virus (VZV) in the dorsal root ganglia and the cranial ganglia. The virus is usually acquired during childhood in the form of chicken pox.
Le seul vaccin actuellement disponible ayant une efficacité démontrée contre le zona ou la névralgie post-herpétique est un vaccin atténué vivant à base de la souche VZV OKA, commercialisé sous le nom de Zostavax®. Au niveau de la population mondiale (> 60 ans), le Zostavax® a réduit l'incidence du zona de 51,3 % (valeur p < 0,001), bien que son efficacité diminue avec l'âge du vacciné. En particulier, l'efficacité vaccinale (EV) est tombée à 37,6 % chez les personnes dans les groupes les plus âgés ( > 7 0 ans) . Le Zostavax® est contre-indiqué chez les personnes présentant une immunodéficience due à une malignité, à l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou sous thérapie médicale immunosuppressive. (Zostavax®EMA SPC 2012 ; Oxman et al. NEJM 2005 ; Schmader et al. CID 2012) .The only vaccine currently available with proven efficacy against shingles or post-herpetic neuralgia is a live attenuated vaccine based on the VZV OKA strain, marketed as Zostavax®. At the level of the world population (> 60 years), Zostavax® reduced the incidence of shingles by 51.3% (p-value <0.001), although its effectiveness decreases with the age of the vaccinee. In particular, vaccine efficacy (EV) fell to 37.6% among people in the oldest groups (> 70 years). Zostavax® is contraindicated in people with immunodeficiency due to malignancy, human immunodeficiency virus (HIV) infection, or immunosuppressive medical therapy. (Zostavax®EMA SPC 2012, Oxman et al., NEJM 2005, Schmader et al., CID 2012).
Morrison V.A. et al. ont rapporté, concernant le déclin d'efficacité du Zostavax®, qu'il est de plus en plus limité au-delà de 5 à 8 'ans après la vaccination et n'est plus statistiquement significatif au-delà de 8 ans (Morrison et al. CID advance access publication 20 Novembre, 2014).Morrison V.A. et al. reported, regarding the decline in efficacy of Zostavax®, that it is increasingly limited beyond 5 to 8 years after vaccination and is no longer statistically significant beyond 8 years (Morrison and CID advance access publication 20 November, 2014).
Une composition vaccinale avec adjuvant contre le VZV de type sous-unités est décrite dans WO2006/094756. Leroux-Roels I. et al. (JID 2012:206 1280-1290) décrivent un essai clinique en phase I/II du vaccin avec adjuvant comprenant des sous-unités gE du VZV évaluant son innocuité et immunogénicité. A ce jour, aucun corrélât immunologique de protection n'a été identifié.A VZV adjuvanted vaccine composition of the subunit type is described in WO2006 / 094756. Leroux-Roels I. et al. (JID 2012: 206 1280-1290) describe a phase I / II clinical trial of the adjuvanted vaccine comprising VZV gE subunits assessing its safety and immunogenicity. To date, no protective immunological correlates have been identified.
Il existe toujours un besoin en termes de vaccination contre le zona à efficacité élevée à destination de toutes les populations à risque' et/ou présentant un profil de protection prolongée, ainsi qu'un profil d'innocuité favorable.There is still a need for high efficacy zoster vaccination for all populations at risk and / or having a prolonged protection profile, as well as a favorable safety profile.
Exposé de 1'inventionStatement of the invention
La présente invention concerne des méthodes de protection contre le zona ayant une efficacité et une durée de protection inégalées moyennant un nombre minimal d'administrations du vaccin.The present invention relates to methods of protection against shingles having an unprecedented effectiveness and protection time with a minimum number of administrations of the vaccine.
De plus, après l'immunisation d'individus humains contre le zona (HZ) ou la névralgie post-herpétique (NPH) à l'aide de la composition vaccinale, l'efficacité ne décline pas avec l'âge et reste exceptionnellement élevée aux âges avancés. Ces niveaux élevés d'efficacité restent en outre constamment élevés des années après l'immunisation. L'invention concerne par conséquent une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre, ou à prévenir le zona (herpès zoster - HZ) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination. L'invention concerne en outre une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes, utilisable dans une méthode destinée à protéger contre, ou à prévenir le zona (herpès zoster - HZ) et/ou la névralgie postherpétique comprenant l'étape d'administration de 2 doses de la composition vaccinale à un individu de plus de 70 ans. L'invention concerne également une méthode destinée à protéger contre, ou à prévenir le zona (herpès zoster - HZ) et/ou la névralgie post-herpétique pendant au moins 4 ans après la vaccination comprenant 1''étape d'administration à un individu humain d'une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine, un agoniste des TLR-4 et des liposomes.In addition, after immunization of human individuals with herpes zoster (HZ) or post-herpetic neuralgia (NPH) using the vaccine composition, efficacy does not decline with age and remains unusually high at advanced ages. These high levels of effectiveness also remain consistently high years after immunization. The invention therefore relates to a vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen for removing the carboxy-terminal anchoring region, in combination with an adjuvant comprising a saponin, a TLR-4 agonist and liposomes, for use in a method intended to protect against or prevent shingles (herpes zoster - HZ) and / or post-herpetic neuralgia for at least 4 years after vaccination. The invention further relates to a vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen for removing the carboxy-terminal anchoring region, in combination with an adjuvant comprising a saponin, a TLR-4 agonist and liposomes, usable in a method for protecting against or preventing shingles (herpes zoster - HZ) and / or postherpetic neuralgia comprising the step of administering 2 doses of the vaccine composition to an individual over 70 years of age. The invention also relates to a method for protecting against or preventing shingles (herpes zoster - HZ) and / or post-herpetic neuralgia for at least 4 years after vaccination comprising the step of administering to an individual of a vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxy-terminal anchoring region, in combination with an adjuvant comprising a saponin, a TLR-4 agonist and liposomes.
Description des dessinsDescription of the drawings
La Figure 1 représente schématiquement la conception de l'étude portant sur l'essai clinique décrit dans l'Exemple 1.Figure 1 schematically represents the design of the study relating to the clinical trial described in Example 1.
Description détailléedetailed description
La composition vaccinale selon l'invention comprend un antigène gE recombiné du VZV en combinaison avec un adjuvant. L'antigène gE du VZV selon la présente invention est la glycoprotéine gE (également connue sous le nom de gpl) du VZV ou un variant immunogène de celle-ci, tronquée pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale. La protéine gE de type sauvage ou complète se compose de 623 acides aminés comprenant un peptide signal, la partie principale de la protéine, une région d'ancrage hydrophobe (résidus 546-558) et une queue C-terminale. Selon un aspect, une troncature gE C-terminale du VZV (également appelée gE tronquée ou troncature gE) est utilisée, laquelle troncature élimine de 4 à 20 pourcent des résidus acides aminés totaux de l'extrémité carboxy-terminale, par ex. les résidus 547 à 623. Selon un autre aspect, la gE tronquée est, privée de sa région d'ancrage carboxy-terminale (convenablement environ les acides aminés 547 à 558 de la séquence de type sauvage). Dans un autre mode de réalisation, l'antigène gE du VZV est une gE tronquée comprenant la séquence de SEQ ID No : 1. L'antigène gE du VZV et ses variants sans ancrage (qui sont également des variants immunogènes) et leur production sont décrits dans EP0405867 et les références citées dans ce document [voir également Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicalla-zoster virus gpl (gE) glycoprotein Vaccine · 1994 12:1265-9]. EP0192902 décrit également gE et sa production.The vaccine composition according to the invention comprises a recombinant VZV gE antigen in combination with an adjuvant. The VZV gE antigen according to the present invention is the glycoprotein gE (also known as gpl) of VZV or an immunogenic variant thereof, truncated to remove the carboxy-terminal anchoring region. The wild-type or complete gE protein is composed of 623 amino acids comprising a signal peptide, the main portion of the protein, a hydrophobic anchoring region (residues 546-558) and a C-terminal tail. In one aspect, a C-terminal gE truncation of VZV (also referred to as truncated gE or truncation) is used, which truncation removes from 4 to 20 percent of the total amino acid residues of the carboxy terminus, e.g. residues 547 to 623. In another aspect, the truncated gE is deprived of its carboxy-terminal anchoring region (suitably about amino acids 547 to 558 of the wild-type sequence). In another embodiment, the VZV gE antigen is a truncated gE comprising the sequence of SEQ ID NO: 1. The VZV gE antigen and its non-anchored variants (which are also immunogenic variants) and their production are described in EP0405867 and references cited therein [see also Vafai A. Antibody binding sites on truncated forms of varicella-zoster virus gpl (gE) glycoprotein Vaccine · 1994 12: 1265-9]. EP0192902 also describes gE and its production.
La protéine gE tronquée est également décrite par Haumont et al. Virus Research (1996) vol 40, p. 199-204, incorporé ici dans sa totalité par référence. Une composition gE du VZV avec adjuvant utilisable selon la présente invention est décrite dans W02006/094756, à savoir une gE tronquée à son extrémité carboxyterminale en combinaison avec un adjuvant comprenant QS21, 3D-MPL et des liposomes contenant en outre un cholestérol. Leroux-Roels I. et al. (JID 2012:206 1280-1290) ont décrit un essai clinique de phase I/II évaluant le vaccin avec adjuvant de type à sous-unités gE tronquées du VZV.The truncated gE protein is also described by Haumont et al. Virus Research (1996) Vol 40, p. 199-204, incorporated herein in its entirety by reference. An adjuvant-compatible VZV gE composition according to the present invention is disclosed in WO2006 / 094756, that is a truncated gE at its carboxy terminus in combination with an adjuvant comprising QS21, 3D-MPL and liposomes additionally containing a cholesterol. Leroux-Roels I. et al. (JID 2012: 206-1280-1290) described a Phase I / II clinical trial evaluating the VZV truncated gE subunit-adjuvanted vaccine.
Tel qu'il est utilisé ici, le terme "variant" ou "variant immunogène" désigne un antigène qui est modifié par rapport à sa forme naturelle. Les variants selon la présente invention sont suffisamment similaires aux antigènes natifs pour retenir des propriétés antigéniques et restent capables d'induire une réponse immunitaire ayant des réactions croisées avec l'antigène natif. Un variant polypeptidique peut contenir un certain nombre de substitutions, de préférence des substitutions conservatives, (par exemple, 1 à 50, tel que 1 à 25, en particulier, 1 à 10, et notamment 1 résidu(s) acide aminé peut/peuvent être altéré(s)) comparativement à la séquence de référence. De manière convenable, ces substitutions ne se produisent pas dans la région d'un épitope majeur, et n'ont par conséquent pas d'impact significatif sur les propriétés immunogènes de l'antigène. Les variants protéiques peuvent également inclure ceux dans lesquels des acides aminés supplémentaires sont insérés comparativement à la séquence de référence, ces insertions pouvant, par exemple, se produire à 1-10 positions (telles qu'à 1-5 positions, convenablement à 1 ou 2 positions, en particulier à 1 position) et pouvant, par exemple, impliquer l'addition de 50 acides aminés ou moins à chaque position (comme 20 ou moins, en- particulier 10 ou moins, notamment 5 ou moins) . De manière convenable, ces insertions ne se produisent pas dans la région d'un épitope, et n'ont par conséquent pas d'impact significatif sur les propriétés immunogènes de l'antigène. Un exemple d'insertion comprend une courte extension de résidus histidine (par ex., 2 à 6 résidus) pour faciliter l'expression et/ou la purification de l'antigène en question. Les variants comprennent également ceux dans lesquels des acides aminés ont été délétés comparativement à la séquence de référence, ces délétions pouvant, par exemple, se produire à 1-10 positions (telles qu'à 1-5 positions, convenablement à 1 ou 2 positions, .en particulier à 1 position) et pouvant, par exemple, impliquer la délétion de 20 acides aminés ou moins à chaque position (comme 10 ou moins, en particulier 5 ou moins, notamment 2 ou moins). De manière convenable, ces délétions ne se produisent pas dans la région d'un épitope, et n'ont par conséquent pas d'impact significatif sur les propriétés immunogènes de l'antigène. L'homme du métier saura qu'un variant protéique particulier peut comprendre des substitutions, des délétions et des additions (ou une combinaison quelconque de celles-ci). Les variants présentent de préférence une identité d'au moins environ 70 %, de manière plus préférée une identité d'au moins environ 80 % et de manière préférée entre toutes une identité d'au moins environ 90.% (telle que d'au moins environ 95 %, au moins environ 98 % ou au moins environ 99 %) à la séquence de référence associée. Des exemples d'algorithmes qui permettent de déterminer l'identité de séquences et la similarité de séquences en pourcentage sont les algorithmes BLAST et BLAST 2.0, qui sont décrits dans Altschul et al., Nue. Acids Res. 25:3389-3402 (1977) et Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990), respectivement. Le fait qu'un variant donné déclenche une réponse immunitaire ou pas peut être mesuré par un dosage immunologique approprié tel qu'un dosage ELISA ou la cytométrie de flux. 1As used herein, the term "variant" or "immunogenic variant" refers to an antigen that is modified from its natural form. The variants according to the present invention are sufficiently similar to the native antigens to retain antigenic properties and remain capable of inducing an immune response having cross-reactions with the native antigen. A polypeptide variant may contain a number of substitutions, preferably conservative substitutions, (for example, 1 to 50, such as 1 to 25, especially 1 to 10, and especially 1 amino acid residue (s) may be altered) compared to the reference sequence. Suitably, these substitutions do not occur in the region of a major epitope, and therefore do not have a significant impact on the immunogenic properties of the antigen. Protein variants may also include those in which additional amino acids are inserted relative to the reference sequence, such inserts may, for example, occur at 1-10 positions (such as at 1-5 positions, suitably at 1 or 2 positions, particularly at 1 position) and which may, for example, involve the addition of 50 amino acids or less at each position (such as 20 or less, especially 10 or less, especially 5 or less). Conveniently, these insertions do not occur in the region of an epitope, and therefore do not have a significant impact on the immunogenic properties of the antigen. An example of insertion includes a short extension of histidine residues (eg, 2-6 residues) to facilitate the expression and / or purification of the antigen in question. Variants also include those in which amino acids have been deleted as compared to the reference sequence, such deletions may, for example, occur at 1-10 positions (such as at 1-5 positions, conveniently at 1 or 2 positions in particular at 1 position) and which may, for example, involve deletion of 20 amino acids or less at each position (such as 10 or less, especially 5 or less, especially 2 or less). Conveniently, these deletions do not occur in the region of an epitope, and therefore do not have a significant impact on the immunogenic properties of the antigen. One skilled in the art will appreciate that a particular protein variant may include substitutions, deletions, and additions (or any combination thereof). The variants preferably have an identity of at least about 70%, more preferably an identity of at least about 80%, and most preferably an identity of at least about 90%. at least about 95%, at least about 98% or at least about 99%) to the associated reference sequence. Examples of algorithms for determining sequence identity and percent sequence similarity are the BLAST and BLAST 2.0 algorithms, which are described in Altschul et al., Nue. Acids Res. 25: 3389-3402 (1977) and Altschul et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990), respectively. Whether a given variant triggers an immune response or not can be measured by an appropriate immunoassay such as ELISA or flow cytometry. 1
La quantité d’antigène gE de VZV choisie est la quantité qui induit une réponse immunoprotectrice sans effets secondaires négatifs, significatifs chez les vaccinés typiques. Cette quantité variera selon l’antigène spécifique qui est utilisé et la façon dont il est présenté. Généralement, chaque dose devrait comprendre de 1 à 1000 pg de protéine, comme par exemple de 2 à 100 pg, ou de 5 à 60 pg. Quand l’antigène gE du VZV est utilisé, alors selon un aspect de 25 à 100 pg de gE peuvent être utilisés chez l’homme, comme par exemple de 40 à 100 pg de gE pour un usage humain, selon un aspect environ 25 pg, environ 50 pg ou environ 100 pg de gE, convenablement, 25, 50 ou 100 pg de gE. Dans un mode de réalisation préféré, l’antigène gE du VZV est utilisé à une dose de 50 pg. L’adjuvant selon l'invention comprend un agoniste des TLR-4, et une saponine dans une formulation liposomale.The amount of VZV antigen selected is the amount that induces an immunoprotective response without negative side effects, significant in typical vaccinates. This amount will vary depending on the specific antigen that is used and the way it is presented. Generally, each dose should comprise from 1 to 1000 μg of protein, such as from 2 to 100 μg, or from 5 to 60 μg. When the VZV gE antigen is used, then in an aspect of 25 to 100 μg of gE can be used in humans, such as for example 40 to 100 μg of gE for human use, in an aspect of about 25 μg. , about 50 μg or about 100 μg of gE, suitably 25, 50 or 100 μg of gE. In a preferred embodiment, the VZV gE antigen is used at a dose of 50 μg. The adjuvant according to the invention comprises a TLR-4 agonist, and a saponin in a liposomal formulation.
Par "formulation liposomale", on entend que la saponine et l'agoniste des TLR-4 sont formulés avec des liposomes. Dans le cadre de la présente invention, les liposomes contiennent un lipide neutre, par exemple une phosphatidylcholine, qui est de manière convenable non cristalline à température ambiante, par exemple une phosphatidylcholine de jaune d'œuf, une dioléoyl-phosphatidylcholine (DOPC) ou une dilauryl-phosphatidylcholine. Dans un mode de réalisation préféré, les liposomes selon la présente invention contiennent une DOPC. Les liposomes peuvent également contenir un lipide chargé qui augmente la stabilité de la structure liposome-QS21 des liposomes composés de lipides saturés. Dans ces cas-là, la quantité de lipide chargé est convenablement de 1 à 20 % p/p, de préférence de 5 à 10 %.By "liposomal formulation" is meant that the saponin and the TLR-4 agonist are formulated with liposomes. In the context of the present invention, the liposomes contain a neutral lipid, for example a phosphatidylcholine, which is conveniently non-crystalline at room temperature, for example an egg yolk phosphatidylcholine, a dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) or a dilauryl phosphatidylcholine. In a preferred embodiment, the liposomes according to the present invention contain a DOPC. The liposomes may also contain a charged lipid which enhances the stability of the liposome-QS21 structure of liposomes composed of saturated lipids. In such cases, the amount of lipid loaded is suitably from 1 to 20% w / w, preferably from 5 to 10%.
La saponine est fournie sous sa composition la moins réactogène où elle est désactivée à l'aide d'un stérol exogène. Les stérols convenables comprennent le β-sitostérol, le stigmastérôl,'T'ergostérol, 1'ergocalciférol et le cholestérol. Dans un mode de réalisation particulier, la composition de l'adjuvant comprend un cholestérol à titre de stérol. Ces stérols .sont bien connus dans la technique, par exemple le cholestérol est décrit dans le Merck Index, llème Ed., page 341, en tant que stérol naturellement présent dans la graisse animale. Il existe plusieurs formes particulières de compositions moins réactogènes dans lesquelles QS21 est désactivé par un cholestérol exogène. La structure saponine/stérol est formulée dans une formulation liposomale. Des procédés permettant d'obtenir des structures saponine/stérol dans une formulation liposomale sont décrits dans WO 96/33739, en particulier l'Exemple 1. Le rapport du stérol au phospholipide est de 1 à 50 % (mol/mol), convenablement de 20 à 25 %.Saponin is provided in its least reactive composition where it is deactivated with an exogenous sterol. Suitable sterols include β-sitosterol, stigmasterol, ergosterol, ergocalciferol and cholesterol. In a particular embodiment, the composition of the adjuvant comprises cholesterol as sterol. These sterols are well known in the art, for example cholesterol is described in the Merck Index, 11th ed., Page 341, as a sterol naturally present in animal fat. There are several particular forms of less reactogenic compositions in which QS21 is deactivated by exogenous cholesterol. The saponin / sterol structure is formulated in a liposomal formulation. Methods for obtaining saponin / sterol structures in a liposomal formulation are described in WO 96/33739, particularly Example 1. The ratio of sterol to phospholipid is 1 to 50% (mol / mol), suitably 20 to 25%.
Une saponine particulièrement convenable pour une utilisation dans la présente invention est Quil A et ses dérivés. Quil A est une préparation de saponine isolée de l'arbre sud-américain Quillaja Saponaria Molina qui a été décrite pour la première fois par Dalsgaard et al. en 1974 ("Saponin adjuvants", Archiv., .für ....die gesamte Virusforschung, Vol. 44, Springer Verlag, Berlin, p. 243-254) comme ayant une activité adjuvante.A particularly suitable saponin for use in the present invention is Quil A and its derivatives. Quil A is a saponin preparation isolated from the South American tree Quillaja Saponaria Molina which was first described by Dalsgaard et al. in 1974 ("Saponin adjuvants", Archiv., .für .... die gesamte Virusforschung, Vol 44, Springer Verlag, Berlin, pp. 243-254) as having adjuvant activity.
Des fractions purifiées de Quil A qui conservent cette activité adjuvante sans la toxicité du Quil A ont été isolées par HPLC (EP 0 362 278), par exemple QS7 et QS21 (également connues sous les noms de QA7 et QA21) . QS21 est une saponine naturelle dérivée de l'écorce de Quillaja saponaria Molina, qui induit typiquement des cellules T cytotoxiques (CTL) CD8 + , des cellules Thl et une réponse prédominante en anticorps IgG2a et est une saponine préférée dans le cadre de la présente invention.Purified fractions of Quil A that retain this adjuvant activity without the Quil A toxicity were isolated by HPLC (EP 0 362 278), for example QS7 and QS21 (also known as QA7 and QA21). QS21 is a natural saponin derived from the bark of Quillaja saponaria Molina, which typically induces CD8 + cytotoxic T cells (CTL), Th1 cells and a predominant IgG2a antibody response and is a preferred saponin in the context of the present invention. .
Quand la fraction de saponine active est QS21, le rapport QS21:stérol sera typiquement de l'ordre de 1:100 à 1:1 (p/p), convenablement entre 1:10 et 1:1 (p/p), et de préférence de 1:5 à 1:1 (w/w). -Du stérol en excédent est avantageusement présent, le rapport QS21:stérol étant d’au moins 1:2 (p/p). Dans un mode de réalisation, le rapport QS21: stérol est de 1:5 (p/p) . De manière convenable, le stérol est le cholestérol.When the active saponin fraction is QS21, the QS21: sterol ratio will typically be in the range of 1: 100 to 1: 1 (w / w), suitably 1:10 to 1: 1 (w / w), and preferably from 1: 5 to 1: 1 (w / w). Sterol in excess is advantageously present, the ratio QS21: sterol being at least 1: 2 (w / w). In one embodiment, the ratio QS21: sterol is 1: 5 (w / w). Suitably, the sterol is cholesterol.
La composition aqueuse d’adjuvant comprend un agoniste des TLR-4. Un exemple convenable d’agoniste des TLR-4 est un lipopolysaccharide, convenablement un dérivé non toxique du lipide A, en particulier le lipide A monophosphorylé ou plus particulièrement le lipide A monophosphorylé 3-désacylé (3D-MPL) .The aqueous adjuvant composition comprises a TLR-4 agonist. A suitable example of a TLR-4 agonist is a lipopolysaccharide, suitably a nontoxic derivative of lipid A, particularly monophosphorylated lipid A or more particularly 3-deacylated monophosphoryl lipid A (3D-MPL).
Le 3D-MPL est commercialisé sous le nom de MPL par GlaxoSmithKline Biologicals N.A., et est désigné dans le présent document sous les noms de MPL ou 3D-MPL, voir, par exemple, les brevets US Nos. 4 436 727 ; 4 877 611 ; 4 866 034 et 4 912 094. Le 3D-MPL favorise avant tout les réponses en cellules T CD4+ ayant un phénotype IFN-γ (Thl). Il peut être produit selon les procédés décrits dans GB 2 220 211 A. Chimiquement c'est un mélange de lipide A monophosphorylé 3-désacylé avec 4, 5 ou 6 chaînes acylées. Dans les compositions selon la présente invention, un 3D-MPL à petites particules peut être utilisé pour préparer la composition d'adjuvant aqueuse. Le 3D-MPL à petites . particules a une taille de particules telle qu'il peut être stérilisé par filtration sur membrane de 0,22 pm. Ces préparations sont décrites dans W094/21292. De préférence, un 3D-MPL réduit en poudre est utilisé pour préparer les compositions d'adjuvant aqueuses selon la présente invention. D'autres agonistes des TLR4 qui peuvent être utilisés sont les alkylphosphates de glucosaminide (AGP) tels que ceux décrits dans WO 98/50399 ou le brevet US No. 6 303 347 (des procédés de préparation des AGP sont également décrits), convenablement RC527 ou RC529 ou les sels pharmaceutiquement acceptables d'AGP décrits dans le brevet US No. 6 764 840. Certains AGP sont des agonistes des TLR-4, d'autres des antagonistes des TLR-4. Dans la présente invention, 1 'utilisation dJun agoniste des TLR-4 est envisagée. D'autres ligands des TLR-4 convenables sont ceux décrits dans WO 2003/011223 et dans WO 2003/099195, tels que le composé I, le composé II et le composé III décrits aux pages 4-5 de W02003/011223 ou aux pages 3-4 de WO2003/099195 et en particulier les composés décrits dans W02003/011223 comme ER803022, ER803058, ER803732, ER804053, ER804057, ER804058, ER804059, ER804442, ER804680, et ER804764. Par exemple, un ligand des TLR-4 convenable est ER804057.3D-MPL is marketed as MPL by GlaxoSmithKline Biologicals N.A., and is referred to herein as MPL or 3D-MPL, see, for example, US Pat. 4,436,727; 4,877,611; 4,866,034 and 4,912,094. 3D-MPL primarily promotes CD4 + T cell responses having an IFN-γ (Th1) phenotype. It can be produced according to the methods described in GB 2 220 211 A. Chemically it is a mixture of monophosphorylated lipid A 3-deacylated with 4, 5 or 6 acylated chains. In the compositions according to the present invention, a small particle 3D-MPL may be used to prepare the aqueous adjuvant composition. 3D-MPL small. particles has a particle size such that it can be sterilized by 0.22 μm membrane filtration. These preparations are described in WO94 / 21292. Preferably, a powdered 3D-MPL is used to prepare the aqueous adjuvant compositions according to the present invention. Other TLR4 agonists that can be used are glucosaminide alkylphosphates (AGP) such as those described in WO 98/50399 or US Pat. No. 6,303,347 (processes for preparing AGP are also described), suitably RC527. or RC529 or the pharmaceutically acceptable salts of AGP described in US Pat. No. 6,764,840. Some AGPs are TLR-4 agonists, others are TLR-4 antagonists. In the present invention, the use of a TLR-4 agonist is contemplated. Other suitable TLR-4 ligands are those described in WO 2003/011223 and in WO 2003/099195, such as compound I, compound II and compound III described on pages 4-5 of WO2003 / 011223 or on pages 3-4 of WO2003 / 099195 and in particular the compounds described in WO2003 / 011223 such as ER803022, ER803058, ER803732, ER804053, ER804057, ER804058, ER804059, ER804442, ER804680, and ER804764. For example, a suitable TLR-4 ligand is ER804057.
La composition d'adjuvant aqueuse comprend à la fois une saponine et un agoniste des TLR4. Dans un exemple spécifique, la composition d'adjuvant aqueuse comprend QS21 et 3D-MPL.The aqueous adjuvant composition comprises both a saponin and a TLR4 agonist. In a specific example, the aqueous adjuvant composition comprises QS21 and 3D-MPL.
Un agoniste des TLR-4 tel' qu'un lipopolysaccharide comme 3D-MPL peut être utilisé en des quantités entre 1 et 100 pg par dose humaine de composition d'adjuvant. 3D-MPL peut être utilisé à raison d'environ 50 pg, par exemple entre 40-60 pg, convenablement entre 45-55 pg ou entre 49 et 51 pg ou 50 pg. Dans un autre mode de réalisation, la dose humaine de la composition d'adjuvant contient le 3D-MPL à raison d'environ 25 pg, par exemple entre 20-30 pg, convenablement entre 21-29 pg ou entre 22-28 μg ou entre 23 et 27 pg ou entre 24 et 26 pg, ou 25 pg.A TLR-4 agonist such as a lipopolysaccharide such as 3D-MPL can be used in amounts between 1 and 100 μg per human dose of adjuvant composition. 3D-MPL can be used at about 50 μg, for example between 40-60 μg, suitably between 45-55 μg or between 49 and 51 μg or 50 μg. In another embodiment, the human dose of the adjuvant composition contains 3D-MPL at about 25 μg, for example, between 20-30 μg, suitably between 21-29 μg or between 22-28 μg or between 23 and 27 pg or between 24 and 26 pg, or 25 pg.
Une saponine, telle que QS21, peut être utilisée en des quantités entre 1 et 100 pg par dose humaine de composition d'adjuvant. QS21 peut être utilisée à raison d'environ 50 pg, par exemple entre 40-60 pg, convenablement entre 45-55 pg ou entre 49 et 51 pg ou 50 pg. Dans un autre mode de réalisation, la dose humaine de la composition d'adjuvant contient QS21 à raison d'environ 25 pg, par exemple entre 20-30 pg, convenablement entre 21-29 pg ou entre 22-28 pg ou entre 23 et 27 pg ou entre 24 et 26 pg, ou 25 pg.A saponin, such as QS21, can be used in amounts between 1 and 100 μg per human dose of adjuvant composition. QS21 can be used at about 50 μg, for example between 40-60 μg, suitably between 45-55 μg or between 49 and 51 μg or 50 μg. In another embodiment, the human dose of the adjuvant composition contains QS21 at a level of about 25 μg, for example, between 20-30 μg, suitably between 21-29 μg or between 22-28 μg or between 23 and 25 μg. 27 pg or between 24 and 26 pg, or 25 pg.
Le rapport en-poids de l'agoniste des TLR-4 à la saponine · est convenablement entre 1:5 et 5:1, convenablement de 1:1. Par exemple, quand -3D-MPL est présent en une quantité de 50 ou 25 pg, alors convenablement la saponine QS21 peut également être présente en une quantité de 50 ou 25 pg par dose humaine de composition d'adjuvant aqueuse. WO2013/041572, en particulier les exemples 3 et 4, décrit en outre des procédés de production d'une préparation en vrac de liposomes - de type liposomes DOPC contenant en outre du cholestérol et du 3D-MPL, destinée à être en outre mélangée à une saponine QS21, pour obtenir ainsi un adjuvant pouvant être utilisé selon la présente invention.The weight ratio of the TLR-4 agonist to saponin is suitably 1: 5 to 5: 1, suitably 1: 1. For example, when -3D-MPL is present in an amount of 50 or 25 μg, then the saponin QS21 may also be present in an amount of 50 or 25 μg per human dose of aqueous adjuvant composition. WO2013 / 041572, in particular examples 3 and 4, furthermore discloses methods for producing a liposome bulk preparation - of the DOPC liposome type additionally containing cholesterol and 3D-MPL, intended to be furthermore mixed with a saponin QS21, to thereby obtain an adjuvant that can be used according to the present invention.
Le schéma des immunisations peut comprendre plusieurs doses de la composition vaccinale. Dans un mode de réalisation selon l'invention, au moins 2 doses de la composition vaccinale sont administrées à l'individu. Dans un autre mode de réalisation, la vaccination consiste en 2 doses de composition vaccinale, à savoir qu'après une vaccination initiale à deux doses, l'individu ne reçoit aucune autre administration de la composition vaccinale pendant au moins 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. ans. La composition est typiquement administrée par voie intramusculaire, bien que des voies alternatives, par ex., intradermique ou sous-cutanée puissent être considérées. L'intervalle entre l'administration de plusieurs (ou 2) doses du vaccin peut varier entre 1 semaine et environ 1 an (à . savoir 12 mois), ou entre 1 mois et 1 an, ou entre 1 et 3 mois, ou entre 2 et 12 mois, ou entre 2 et 6 mois. Dans un mode de réalisation l'intervalle est de 2, 6 ou 12 mois. En particulier, l'intervalle est de 2 mois. En particulier également, l'intervalle est de 12 mois. En variante, l'intervalle est de 1 an.The immunization schedule may comprise several doses of the vaccine composition. In one embodiment of the invention, at least 2 doses of the vaccine composition are administered to the individual. In another embodiment, the vaccination consists of 2 doses of vaccine composition, namely that after an initial two-dose vaccination, the individual receives no further administration of the vaccine composition for at least 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. years. The composition is typically administered intramuscularly, although alternative routes, eg, intradermal or subcutaneous may be considered. The interval between the administration of several (or two) doses of the vaccine may vary between 1 week and about 1 year (ie 12 months), or between 1 month and 1 year, or between 1 and 3 months, or between 2 and 12 months, or between 2 and 6 months. In one embodiment the interval is 2, 6 or 12 months. In particular, the interval is 2 months. In particular also, the interval is 12 months. Alternatively, the interval is 1 year.
La composition vaccinale selon l'invention est utilisée en vaccination, à savoir pour protéger contre, ou prévenir la réactivation de l'herpès zoster (HZ), également appelé zona , et/ou* de -la névralgie post-herpétique (NPH) chez l'homme. Dans un mode de réalisation, la composition vaccinale est utilisée pour protéger contre ou prévenir l'incidence du zona. Quand l'herpès zoster (HZ)survient, alors la sévérité du zona est convenablement réduite comparativement à un individu non vacciné (à savoir, amélioration du zona) . En plus, quand le zona survient, d'autres syndromes pathologiques peuvent se développer tels que la névralgie post-herpétique (NPH). Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation dans le but de protéger contre ou prévenir l'incidence de la névralgie postherpétique. Quand la NPH survient, alors sa sévérité est convenablement réduite comparativement à un individu non vacciné (à savoir, amélioration de la NPH). L'utilisation ou la méthode de protection selon la présente invention (vaccination) engendre des efficacités exceptionnellement élevées. Dans un mode de réalisation, l'efficacité de la vaccination est exprimée sous forme de réduction de l'occurrence du zona au sein d'une population ayant reçu la composition vaccinale comparativement au placebo. L'efficacité de la vaccination en termes de réduction de l'occurrence du zona au sein d'une population comparativement au placebo est de 60 % ou plus, convenablement de 70 % ou plus, convenablement de 80 % ou plus, convenablement de 85 % ou plus, convenablement de 90 % ou plus, convenablement de 95 % ou plus, voire même de 97 % ou plus. Dans des modes de réalisation particuliers, l'efficacité est de 80 % ou plus, ou l'efficacité est de 90 % ou plus.The vaccine composition according to the invention is used in vaccination, namely for protecting against or preventing the reactivation of herpes zoster (HZ), also called shingles, and / or * of post-herpetic neuralgia (NPH) in the man. In one embodiment, the vaccine composition is used to protect against or prevent the incidence of shingles. When herpes zoster (HZ) occurs, then the severity of shingles is appropriately reduced compared to an unvaccinated individual (ie, shingles improvement). In addition, when shingles occur, other pathological syndromes may develop such as post-herpetic neuralgia (NPH). In another embodiment, the invention relates to use for the purpose of protecting against or preventing the incidence of postherpetic neuralgia. When NPH occurs, then its severity is appropriately reduced compared to an unvaccinated individual (ie, improved NPH). The use or the method of protection according to the present invention (vaccination) generates exceptionally high efficiencies. In one embodiment, the effectiveness of vaccination is expressed as a reduction in the occurrence of herpes zoster in a population that received the vaccine composition compared to placebo. The effectiveness of vaccination in reducing the occurrence of herpes zoster in a population compared to placebo is 60% or more, suitably 70% or more, suitably 80% or more, appropriately 85% or more, suitably 90% or more, suitably 95% or more, or even 97% or more. In particular embodiments, the efficiency is 80% or more, or the efficiency is 90% or more.
Dans un mode de réalisation, l'efficacité est exprimée sous forme de réduction de l'occurrence de la névralgie postherpétique au sein d'une population ayant reçu la composition vaccinale comparativement au placebo. L'efficacité de la vaccination en termes'·· de réduction de l’occurrence de la N PH au sein d'une population comparativement au placebo est de 70 % ou plus, convenablement de 80 % ou plus, convenablement de 85 % ou plus, convenablement de 90 % ou plus, convenablement de 95 % ou plus, ou, convenablement de 97 % ou plus.In one embodiment, efficacy is expressed as a reduction in the occurrence of postherpetic neuralgia in a population that received the vaccine composition compared to placebo. The effectiveness of vaccination in terms of reducing the occurrence of N PH in a population compared to placebo is 70% or more, suitably 80% or more, suitably 85% or more suitably 90% or more, suitably 95% or more, or suitably 97% or more.
De plus, on a découvert de manière surprenante que l'efficacité selon la présente invention est exceptionnellement élevée chez toutes les populations cibles. Contrairement au déclin usuel de l'efficacité du vaccin chez les sujets ayant un système immunitaire défaillant, l'efficacité de la vaccination à l'aide de la composition vaccinale selon la présente invention est exceptionnellement élevée chez toutes les populations cibles, même chez les individus de plus de 70 ans.In addition, it has been surprisingly found that the efficacy of the present invention is exceptionally high in all target populations. In contrast to the usual decline in vaccine efficacy in subjects with defective immune systems, the effectiveness of vaccination with the vaccine composition of the present invention is exceptionally high in all target populations, even in individuals. over 70 years old.
Les populations cibles particulières considérées selon la présente invention sont les individus humains > 50 ans, > 60 ans, > 70 ans, entre 50 et 59 ans, ou, entre 60 et 69 ans ; et plus particulièrement, les sujets considérés s.ont ceux de > 70 ans, tels que > 71 ans, par ex. > 72 ans, tels que > 73 ans, par ex. > 74 ans, tels que > 75 ans, par ex. > 80 ans ou > 81 ans. Dans un mode de réalisation particulier, la population cible comprend les individus humains de plus de 70 ans. D'autres populations particulières sont les populations ou les individus immunodéprimés,, tels que les patients positifs au VIH ou les patients souffrant du SIDA, les patients greffés par ex. les patients ayant subi une greffe rénale ou une greffe de cellules hématopoïétiques, les patients souffrant de malignités hématologiques, les patients porteurs de tumeurs solides ou les patients souffrant potentiellement par ailleurs d'une immunodéficience acquise par ex. les patients recevant ou enrôlés pour recevoir une thérapie immunosuppressive, telle qu'une chimiothérapie ou radiothérapie.The particular target populations considered according to the present invention are human individuals> 50 years old,> 60 years old,> 70 years old, between 50 and 59 years old, or between 60 and 69 years old; and more particularly, the subjects considered are those of> 70 years of age, such as> 71 years old, e.g. > 72 years old, such as> 73 years, eg. > 74 years, such as> 75 years old, eg. > 80 years old or> 81 years old. In a particular embodiment, the target population comprises human individuals over 70 years of age. Other particular populations are immunocompromised populations or individuals, such as HIV positive patients or AIDS patients, eg transplant patients. patients who have undergone renal transplantation or hematopoietic cell transplantation, patients with hematological malignancies, patients with solid tumors, or patients who may otherwise have acquired immunodeficiency e. patients receiving or enrolled to receive immunosuppressive therapy, such as chemotherapy or radiotherapy.
De plus, on a découvert de manière surprenante que 1'efficacité selon la présente invention est prolongée pendant au moins 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ans après la vaccination, à savoir après la dernière administration d'une · dose de la composition vaccinale administrée à l'individu. Dans un mode de réalisation, la protection ou la prévention est fournie pendant au moins 5 ans après la vaccination. Dans un autre mode de réalisation, la protection ou la prévention est fournie pendant au moins 8 ans après la vaccination. Dans un autre mode de réalisation encore, la protection ou la prévention est fournie pendant au moins 10 ans après la vaccination.In addition, it has surprisingly been found that the effectiveness according to the present invention is prolonged for at least 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 years after the vaccination, namely after the last administration of a dose of the vaccine composition administered to the individual. In one embodiment, protection or prevention is provided for at least 5 years after vaccination. In another embodiment, protection or prevention is provided for at least 8 years after vaccination. In yet another embodiment, protection or prevention is provided for at least 10 years after vaccination.
Les modes de réalisation préférés selon l'invention comprennent : - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxyterminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus de 70 ans ou plus pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des ' individus de plus de 70 ans pendant au moins 5 ans.Preferred embodiments of the invention include: - A vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxyterminal anchoring region or a derivative thereof, in combination with an adjuvant comprising a QS21 saponin, a 3D -MPL and liposomes containing cholesterol usable in a method for protecting against or preventing herpes zoster (HZ or shingles) and / or post-herpetic neuralgia in individuals 70 years of age or older for at least 5 years. A vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxy-terminal anchoring region or a derivative thereof, in combination with an adjuvant comprising a QS21 saponin, a 3D-MPL and liposomes containing usable cholesterol in a method for protecting against or preventing herpes zoster (HZ or herpes zoster) and / or post-herpetic neuralgia in individuals over 70 years of age for at least 5 years.
- Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à p'rotéqer contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus immunodéprimés pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxyterminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus de 50 ans ou plus réduisant l'incidence du zona d'au moins 80 % pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxyterminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus de plus de 7 0 ans réduisant l'incidence du zona d'au moins 80 % pendant au moins 5 ans. - Une composition vaccinale comprenant un antigène gE du VZV tronqué pour éliminer la région d'ancrage carboxy-terminale ou un dérivé de celui-ci, en combinaison avec un adjuvant comprenant une saponine QS21, un 3D-MPL et des liposomes contenant du cholestérol utilisable dans une méthode destinée à protéger contre ou à prévenir l'herpès zoster (HZ ou zona) et/ou la névralgie post-herpétique chez des individus immunodéprimés réduisant l'incidence du zona d'au moins 80 % pendant au moins 5 ans.A vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxy-terminal anchoring region or a derivative thereof, in combination with an adjuvant comprising a QS21 saponin, a 3D-MPL and liposomes containing usable cholesterol in a method for controlling or preventing herpes zoster (HZ or zoster) and / or post-herpetic neuralgia in immunocompromised individuals for at least 5 years. A vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxyterminal anchoring region or a derivative thereof, in combination with an adjuvant comprising a QS21 saponin, a 3D-MPL and liposomes containing cholesterol usable in a a method to protect against or prevent herpes zoster (HZ or shingles) and / or post-herpetic neuralgia in individuals 50 years of age or older reducing the incidence of shingles by at least 80% for at least 5 years . A vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxyterminal anchoring region or a derivative thereof, in combination with an adjuvant comprising a QS21 saponin, a 3D-MPL and liposomes containing cholesterol usable in a a method for protecting against or preventing herpes zoster (HZ or shingles) and / or post-herpetic neuralgia in individuals over 70 years of age who reduce the incidence of shingles by at least 80% for at least 5 years years. A vaccine composition comprising a truncated VZV gE antigen to remove the carboxy-terminal anchoring region or a derivative thereof, in combination with an adjuvant comprising a QS21 saponin, a 3D-MPL and liposomes containing usable cholesterol in a method for protecting against or preventing herpes zoster (HZ or herpes zoster) and / or post-herpetic neuralgia in immunosuppressed individuals reducing the incidence of shingles by at least 80% for at least 5 years.
Les modes de réalisation particulièrement préférés sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode 1 fournit une protection pendant au moins 8 ans après la vaccination. Les modes de réalisation plus particulièrement préférés sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode fournit une protection pendant au moins 10 ans après la vaccination.Particularly preferred embodiments are the above preferred embodiments in which method 1 provides protection for at least 8 years after vaccination. More preferred embodiments are the above preferred embodiments wherein the method provides protection for at least 10 years after vaccination.
Les modes de réalisation particulièrement préférés également sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode réduit l'incidence du zona d'au moins 90 %.Also particularly preferred embodiments are the above preferred embodiments in which the method reduces the incidence of shingles by at least 90%.
Les modes de réalisation plus particulièrement préférés sont les modes de réalisation préférés ci-dessus dans lesquels la méthode réduit l'incidence du zona d'au moins 95 %.More preferred embodiments are the above preferred embodiments wherein the method reduces the incidence of shingles by at least 95%.
Les modes de réalisation encore plus particulièrement préférés sont chacun des modes de réalisation préférés et particulièrement préférés ci-dessus dans lesquels l'antigène gE du VZV a la séquence de SEQ ID No : 1 et est présent à une dose de 50 pg, et dans lesquels QS21 et 3D-MPL sont également présents à une dose de 50 pg.Still more preferred embodiments are each of the above preferred and particularly preferred embodiments wherein the VZV gE antigen has the sequence of SEQ ID NO: 1 and is present at a dose of 50 μg, and which QS21 and 3D-MPL are also present at a dose of 50 μg.
La présente invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent.The present invention is illustrated by the following nonlimiting examples.
Exemple 1 L'exemple 1 décrit un essai de vaccination clinique randomisé de phase III, multicentrique, contrôlé par placebo, en aveugle pour l'observateur pour évaluer l'efficacité, l'innocuité, et l'immunogénicité prophylactiques du vaccin gE/ASOle de GSK Biologicals quand il est administré par voie intramusculaire sur un schéma de 0-2 mois à des adultes de 50 ans et plus.Example 1 Example 1 describes a multicentre, randomized, placebo-controlled, randomized, placebo-controlled clinical vaccination trial for the observer to evaluate the prophylactic efficacy, safety, and immunogenicity of the gE / ASOle vaccine. GSK Biologicals when administered intramuscularly on a 0-2 month schedule to adults 50 years of age and older.
La population de l'étude comprend des hommes et des femmes sans pathologies caractéristiques des patients sévèrement immunodéprimés dans les tranches d'âges de 50-59 ans, 60-69 ans, 70-79 ans et > 80 ans. Les strates 70-79 ans et > 80 ans ont été combinées pour"les analyses primaires. La répartition d'environ 20-25 % de la cohorte > 70 ans dans celle des personnes > 80 ans a garanti que cette population particulièrement vulnérable est représentée de manière adéquate.The study population includes both men and women without pathologies characteristic of severely immunocompromised patients in the age groups 50-59, 60-69, 70-79 and> 80 years of age. Strata 70-79 and> 80 years old were combined for "primary analyzes." The distribution of about 20-25% of the cohort> 70 years in the age group> 80 years guaranteed that this particularly vulnerable population is represented adequately.
Le vaccin-candidat contre le zona testé dans cet essai est un vaccin recombinant avec adjuvant à gE du VZV. Une solution salée est utilisée à titre de témoin négatif (placebo) dans l'étude pour évaluer le profil d'efficacité et d'innocuité du vaccin-candidat contre le zona.The candidate vaccine against shingles tested in this trial is a recombinant vaccine with VZV gE adjuvant. A saline solution was used as a negative control (placebo) in the study to evaluate the efficacy and safety profile of the candidate vaccine against shingles.
Les objectifs de l'essai de vaccination clinique comprenaient l'évaluation de l'efficacité du vaccin à prévenir le zona, mesurée par la réduction du risque de zona, comparativement au placebo chez les sujets dans chacune des tranches d'âges suivantes : 50-59 ans, 60-69 ans et > 70 ans.The objectives of the clinical vaccination trial included evaluating the effectiveness of the vaccine in preventing shingles, as measured by the risk reduction for herpes zoster, compared to placebo in subjects in each of the following age groups: 59 years old, 60-69 years old and> 70 years old.
La conception de l'étude est illustrée sur la Figure 1. L'étude comprenait deux groupes de traitement, un groupe placebo et un groupe à vaccin. Le groupe placebo a reçu une solution de NaCl à titre de témoin. La solution de NaCl était fournie dans des flacons monodoses (0,5 mL/dose) contenant 150 mM de NaCl par dose de 0,5 mL. Le groupe à vaccin a reçu le vaccin de l'étude. Chaque dose de 0,5 mL du vaccin de l'étude contenait 50 μg d'antigène gE du VZV, 50 pg de 3D-MPL, 50 μg de QS21, et des liposomes (DOPC + cholestérol) . Le vaccin de l'étude était fourni dans 2 flacons, l'un contenant l'antigène gE du VZV, l'autre le système adjuvant AS01B. • Le Système Adjuvant AS01B est fourni sous forme d'une formulation liquide dans des flacons monodoses, chaque flacon contenant au moins 0,5 mL d'adjuvant. Une dose de 0,5 mL de formulation AS01B contient 50 pg de 3D-MPL et 50 pg de QS21 mélangés à des liposomes. Le système adjuvant a été formulé selon le procédé de préparation décrit dans les exemples 3 et 4 de WO 2013/041572. • L'antigène gE du VZV était un gE tronqué ayant la séquence de SEQ ID No : 1. L'a-ntigène a été obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 2 de W02006/094756. L'antigène gE de VZV était fourni sous une forme lyophilisée dans des flacons monodoses. Chaque flacon contenait 62,5 pg de gE recombinant purifié et des excipients de formulation. Par conséquent, quand les 62,5 pg de gE du VZV dans chaque flacon ont été reconstitués avec tout le volume de l'adjuvant AS01B, chaque dose de vaccin contenait 50 pg d'antigène gE du VZV par dose de 0,5 mL de vaccin reconstitué.The design of the study is illustrated in Figure 1. The study included two treatment groups, a placebo group and a vaccine group. The placebo group received a NaCl solution as a control. The NaCl solution was provided in single dose vials (0.5 mL / dose) containing 150 mM NaCl per 0.5 mL dose. The vaccine group received the vaccine from the study. Each 0.5 mL dose of the vaccine in the study contained 50 μg of VZV gE antigen, 50 μg of 3D-MPL, 50 μg of QS21, and liposomes (DOPC + cholesterol). The study vaccine was provided in 2 vials, one containing VZV gE antigen and the other AS01B adjuvant system. • The AS01B Adjuvant System is supplied as a liquid formulation in single-dose vials, each vial containing at least 0.5 mL of adjuvant. A 0.5 mL dose of AS01B formulation contains 50 μg of 3D-MPL and 50 μg of QS21 mixed with liposomes. The adjuvant system was formulated according to the preparation method described in Examples 3 and 4 of WO 2013/041572. The VZV gE antigen was a truncated gE having the sequence of SEQ ID NO: 1. The α-antigen was obtained according to the method described in Example 2 of WO2006 / 094756. The VZV gE antigen was provided in freeze-dried form in single dose vials. Each vial contained 62.5 μg of purified recombinant gE and formulation excipients. Therefore, when the 62.5 μg of VZV gE in each vial were reconstituted with AS01B adjuvant volume, each dose of vaccine contained 50 μg of VZV gE antigen per 0.5 ml dose. reconstituted vaccine.
Le schéma de vaccination était de deux doses du vaccin de l'étude ou de solution salée témoin pour le groupe à vaccin et le groupe placebo, respectivement, la première dose au mois 0 (visite 1) et la seconde au mois 2 (visite 2). Le vaccin a été administré par voie intramusculaire.The vaccination schedule was two doses of the study vaccine or control saline for the vaccine group and the placebo group, respectively, the first dose in month 0 (visit 1) and the second in month 2 (visit 2 ). The vaccine was administered intramuscularly.
Les sujets éligibles ont été randomisés dans les groupes à vaccin/placebo dans un rapport (vaccin:placebo) de 1:1. Les sujets ont été stratifiés par âge : 50-59 ans ; 60-69 ans ; 7079 ans et h 80 ans dans un rapport d'environ 8:5:3:1. Les strates 70-79 ans et h80 ans ont été combinées pour les analyses primaires. L'analyse primaire d'efficacité du zona a eu lieu quand la condition suivante s'est trouvée satisfaite : au moins 196 cas , de zona confirmés sont cumulés dans la cohorte vaccinée totale modifiée (mTVc) . La cohorte mTVC est la cohorte primaire pour l'analyse de l'efficacité qui exclut de l'analyse de l'efficacité les sujets de la cohorte TVc qui n'ont pas reçu la seconde vaccination ou qui ont développé un cas confirmé de zona dans le mois ayant suivi la seconde vaccination.Eligible subjects were randomized to vaccine / placebo groups in a ratio (vaccine: placebo) of 1: 1. Subjects were stratified by age: 50-59 years; 60-69 years; 7079 years and 80 years in a ratio of about 8: 5: 3: 1. Strata 70-79 years and 80 years were combined for primary analyzes. The primary efficacy analysis for shingles occurred when the following condition was satisfied: at least 196 cases of confirmed herpes zoster were accumulated in the modified total vaccine cohort (mTVc). The mTVC cohort is the primary cohort for efficacy analysis that excludes from the efficacy analysis those subjects in the TVc cohort who did not receive the second vaccination or who developed a confirmed case of herpes zoster in the month following the second vaccination.
Le Tableau 1 indique le nombre de sujets de la cohorte mTVc inclus dans l'analyse primaire.Table 1 shows the number of subjects in the mTVc cohort included in the primary analysis.
Les cas suspectés de zona ont été confirmés de deux façons : 1. Par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) :Suspected cases of herpes zoster have been confirmed in two ways: 1. Polymerase Chain Reaction (PCR):
Des échantillons de lésions de grattage ont été collectés auprès des sujets cliniquement diagnostiqués comme cas suspectés de zona. Les échantillons ont été transférés chez GSK Biologicals ou dans un laboratoire validé désigné par GSKScratch lesion samples were collected from subjects clinically diagnosed as suspected cases of shingles. The samples were transferred to GSK Biologicals or a validated laboratory designated by GSK
Biologicals par des procédures normalisées et validées à des fins de diagnostic de zona en laboratoire par PCR. 2. Par un comité de confirmation de zona :Biologicals by standardized and validated procedures for diagnostic purposes of shingles in laboratory PCR. 2. By a confirmation committee of shingles:
Tous les cas suspectés de zona ont été soumis à un Comité de confirmation de zona (HZAC). Le comité HZAC a classé tous les cas soumis en "zona" ou "non-zona". Toutefois la classification du Comité n'a servi à définir un cas final uniquement quand le cas n'a pas pu être confirmé ou exclu par PCR, par ex., quand tous les échantillons provenant d'un sujet donné étaient inadéquats, ou quand aucun échantillon pour un sujet donné n'était disponible. Par conséquent, les résultats de PCR définitifs, si disponibles, ont déterminé l'attribution finale des cas de zona. Dans ces cas-là, la classification du Comité HZAC n'a pas contribué à la décision de détermination des cas de zona.All suspected cases of herpes zoster have been submitted to a Confirmation Committee for Herpes Zoster (HZAC). The HZAC Committee classified all cases submitted as "shingles" or "non-shingles". However, the classification of the Committee was used to define a final case only when the case could not be confirmed or excluded by PCR, eg when all samples from a given subject were inadequate, or when none sample for a given subject was available. Therefore, the final PCR results, if available, determined the final allocation of cases of shingles. In these cases, the classification of the HZAC Committee did not contribute to the decision to determine cases of shingles.
Le comité HZAC comptait de trois à cinq médecins experts en zona. Les membres du comité, participant à cette étude en tant qu'investigateur, n'évaluaient pas les cas à partir de leur propre site de l'étude. Ils étaient "aveugles" vis-à-vis des affectations de traitement. Pour chaque cas, il était demandé à chaque membre du comité HZAC de déterminer sur un plan clinique si le cas était un zona ou pas sur la base d'une revue des informations cliniques disponibles (par ex., résumé des évaluations du grattage et de la douleur, photographies numériques du grattage du sujet, et notes d'évolution clinique). Un cas suspecté de zona était considéré comme un "zona" si les membres du comité HZAC étaient d'accord à l'unanimité ; sinon, il était classé "non-zona". Comme décrit ci-dessus, l'affectation des cas par le comité HZAC n'était considérée comme affectation de cas final uniquement si des résultats de PCR définitifs n'étaient pas disponibles.The HZAC committee consisted of three to five expert zoster doctors. The members of the committee, participating in this study as an investigator, did not evaluate the cases from their own study site. They were "blind" to treatment assignments. In each case, each HZAC member was asked to clinically determine whether the case was shingles or not based on a review of available clinical information (eg, summary of scraping and pain, digital photographs of the subject's scratching, and notes of clinical course). A suspected case of shingles was considered a "shingles" if HZAC members agreed unanimously; otherwise, it was classified as "non-shingles". As described above, case assignment by the HZAC Committee was considered final case assignment only if definitive PCR results were not available.
Le Tableau 2 indique le résultat de l'analyse d'efficacité primaire du zona.Table 2 shows the result of the primary efficacy analysis of shingles.
N = nombre de sujets inclus dans chaque groupe n = nombre de sujets ayant au moins un cas confirmé de zona (herpès zoster - HZ) n/T (pour 1000) = Taux d'incidence de sujets signalant au moins un événement par an LL, UL = Limites de confiance à 95 % Basse (LL) et Haute (UL) LISTE DES SEQUENCES <110> Glaxosmithkline biologicals <T20> vaccin <160> 1 <170> FastSEQ pour Windows Version 4.0 <210> 1 .N = number of subjects included in each group n = number of subjects with at least one confirmed case of shingles (herpes zoster - HZ) n / T (per 1000) = Incidence rate of subjects reporting at least one event per year LL , UL = 95% confidence limits Low (LL) and High (UL) SEQUENCE LIST <110> Glaxosmithkline biologicals <T20> vaccine <160> 1 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1.
<211> 546 <212> PRT <213> gE tronquée du VZV <400> 1<211> 546 <212> PRT <213> truncated gE of VZV <400> 1
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly 15 10 15Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly 15 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val 20 25 30Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Isle Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val 20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn 35 40 45Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Asp Asp Asp Asp Asp Leu Asp Asp Asp 35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp 50 55 60Ser Val Tyr Glu Pro Tire Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp 50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro 65 70 75 80Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Asp Asp Asn Ser Pro 65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His 85 90 95Tyr Isle Trp Pro Arg Asn Asp Asp Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His 85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gin Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu 100 105 110Glu His His Gly Val Tyr Asn Gin Gly Arg Gly Asp Asp Gly Glu 100 100 110
Arg Leu Met Gin Pro Thr Gin Met Ser Ala Gin Glu Asp Leu Gly Asp 115 120 125Arg Leu Met Gin Pro Thr Gin Met Ser Ala Gin Asp Glu Leu Gly Asp 115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His 130 135 140Asp Thr Gly Ile His Val Pro Ile Leu Leu Asn Gly Asp Asp Arg His 130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gin Arg Gin Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly 145 150 155 160Lys Val Asn Val Asp Asp Gin Arg Gin Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly 145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gin Gly Gin Arg Leu Ile Glu Val Ser Val 165 170 175Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gin Gly Gin Arg Leu Isle Glu Val Ser Val 165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gin Arg Ile Tyr 180 185 190Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Ala Arg Ala Pro Gin Island Arg Tyr Island 180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys 195 200 205Gly Val Arg Tyr Thr Glu Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys 195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gin His Ile Cys Leu Lys His Thr 210 215 220Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Island Gin His Island Cys Leu Lys His Thr 210 215 220
Thr Cys Phe Gin Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr 225 230 235 240Thr Cys Phe Gin Asp Val Val Asp Asp Asp Val Cys Ala Glu Asn Thr 225 230 235 240
Lys Glu Asp Gin Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gin Gly Lys Lys 245 250 255Lily Glu Asp Gin Leu Ala Glu Isle Ser Tyr Arg Phe Gin Gly Lily Lys 245 250 255
Glu Ala Asp Gin Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp 260 265 270Glu Ala Asp Gin Pro Trp Val Val Asn Island Thr Thr Thr Leu Phe Asp 260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val 275 280 285Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Glu Island Pro Gly Val Leu Lys Val 275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gin Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg 290 295 300Leu Arg Thr Glu Lilies Gin Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg 290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys 305 310 315 320Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys 305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gin Pro 325 330 335Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gin Pro 325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser 340 345 350Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser 340 345 350
Val Gly Asp Thr "Phe Ser Leu Ala'-Met His I.-eu Gl π Tyr Lys Ile His 355 360 365Val Gly Asp Thr "Phe Ser Leu Ala'-Met His I.-eu Gl π Tyr Lys Island His 355 360 365
Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp 370 375 380Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Val Pro Ile Asp 370 375 380
Pro Thr Cys Gin Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro 385 390 395 400Pro Thr Cys Gin Pro Met Arg Leu Tyr Ser Ser Cys Leu Tyr His Pro 385 390 395 400
Asn Ala Pro Gin C,ys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr 405 410 415Asn Ala Pro Gin C, ys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr 405 410 415
Ser Pro His Leu Ala Gin Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gin Asn Cys 420 425 430Ser Pro His Leu Ala Gin Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gin Asn Cys 420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met 435 440 445Glu His Ala Asp Asn Tire Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Island Ser His Met 435 440 445
Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys 450 455 460Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys 450 455 460
Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val 465 470 475 480Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Gly Leu Tyr Val Phe Val Val 465 470 475 480
Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr 485 490 495Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tire Thr Thr Val Val Ser Thr 485 490 495
Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr 500 505 510Val Asp His Phe Val Asn Ala Island Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr 500 505 510
Ala Gly Gin Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val 515 520 525Ala Gly Pro Gin Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Thr Island Pro Val 515 520 525
Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp Thr Gly Gly 530 535 540Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Isle Arg Tyr Ala Ala Thr Trp Gly Gly 530 535 540
Leu Ala 545Leu Ala 545
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