AT506681B1 - Charakterisierung von physiko-chemischen eigenschaften eines feststoffes - Google Patents

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Description

österreichisches Patentamt AT 506681 B1 2010-02-15
Beschreibung
CHARAKTERISIERUNG VON PHYSIKO-CHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN EINES FESTSTOFFES
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Charakterisierung von physikochemischen Eigenschaften eines Feststoffes.
[0002] Die Charakterisierung (Bestimmung) von physiko-chemischen Eigenschaften eines Feststoffes, beispielsweise jene, einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, ist ein wichtiges Anliegen, beispielsweise um eine gleichbleibende Qualität bei der Herstellung des Feststoffes, und, im Pharmabereich, beispielsweise Bioäquivalenz bei der Verabreichung eines festen Wirkstoffes in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zu gewährleisten.
[0003] Es ist bekannt, zur Charakterisierung einer chemischen Eigenschaft eines Feststoffes, beispielsweise einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Nah-Infrarot-Spektroskopie einzusetzen und entsprechende Untersuchungsgeräte befinden sich auf dem Markt.
[0004] Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass mit Hilfe einer einzigen Messung gleichzeitige mehrere Charakterisierungsmerkmale eines Feststoffes ermittelt werden können.
[0005] In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren Bestimmung der Charakterisierungsmerkmale Partikelgröße, Porosität und/oder spezifischer Oberfläche einer festen, insbesondere pharmazeutischen, Zusammensetzung unter Verwendung naher Infrarot-Spektroskopie dar, das dadurch gekennzeichnet ist, dass [0006] i) ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, insbesondere dass die feste Zusammensetzung mit monochromatischem Licht bestrahlt und die Transmission, Diffuse Reflexion oder Transflexion, insbesondere die Diffuse Reflexion des Lichtes gemessen wird, [0007] ii) die gemessenen Daten mit Werten aus Kalibrationstabellen, die vor der Bestimmung für oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung erstellt wurden, verglichen werden, und [0008] iii) aus dem Vergleich die Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung bestimmt werden, [0009] wobei gleichzeitig, insbesondere mit Hilfe einer einzigen Messung, zumindest zwei der oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
[0010] Ein Feststoff gemäß vorliegender Erfindung schließt eine feste Zusammensetzung, beispielsweise eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest einen Wirkstoff neben zumindest einem Hilfsstoff enthält, ein wobei der Feststoff Tabletten, Pulver oder Granulate umfasst.
[0011] Die Grundlagen der Nah-Infrarot-Spektroskopie (NIRS) sind bekannt. Die Anregung der Moleküle erfolgt in der NIRS in einem Wellenlängenbereich zwischen 780 und 2500 nm bzw. einem Wellenzahlbereich von 4000 bis 12800 cm'1. Dieser Wellenlängenbereich, bzw. Wellenzahlbereich, ist gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt.
[0012] So ist in EP 0 760 476 eine Methode für invasive Messungen mittels NIRS an einem tierischen oder menschlichen Gewebe beschrieben.
[0013] Die Energieintensität der Infrarotstrahlung ist zu gering, um die aus der ultravioletten und sichtbaren Strahlung bekannten Arten der elektronischen Übergänge hervorzurufen. Daher beschränkt sich die Absorption infraroter Strahlung weitestgehend auf Moleküle, deren verschiedene Schwingungs- und Rotationszustände nur geringe Energiedifferenzen aufweisen. Voraussetzung für die Absorption von Infrarotstrahlung ist eine Gesamtänderung des Dipolmomentes infolge seiner Schwingungs- oder Rotationsenergie, wodurch es möglich ist, dass das alternierende elektrische Feld der Strahlung mit dem Molekül in Wechselwirkung tritt und eine Veränderung der Amplitude seiner Bewegung hervorruft. Bei geringerer Energiezufuhr als jene, 1/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 die für die Schwingungsanregung notwendig ist, können die Moleküle lediglich zur Rotation angeregt werden, d.h. im Bereich des mittleren und nahen Infrarots werden Molekülschwingungen und im fernen Infrarot Molekülrotationen angeregt. Die Absorptionsbanden im Nah-Infrarot (4000 - 12800 cm"1) setzen sich aus Oberschwingungen und Kombinationen von Schwingungszuständen (Grundschwingungen), die im mittleren Infrarot-Bereich angeregt werden, zusammen. Daher sind die entsprechenden Absorptionskoeffizienten von Substanzen im Nah-Infrarot im Allgemeinen um einige Größenordnungen kleiner als die auftretenden Banden im mittleren Infrarot.
[0014] Das Messprinzip in der NIRS ist, dass das, von der Lichtquelle ausgesandte, Licht mit Hilfe eines Monochromators auf die bestimmte Wellenlänge eingestellt wird und die Probe, z.B. ein Feststoff, mit diesem Licht bestrahlt wird, wobei eine Wechselwirkung des Lichtes mit der Probe erfolgt.
[0015] Die Messung kann auf verschiedene Arten erfolgen, sodass es sinnvoll ist, in einem Vorexperiment den besten Meßmodus zu bestimmen.
[0016] -> Meßmodus 1 - Lichtleiter: Der Lichtleiter ist sehr flexibel anwendbar und sowohl für Flüssigkeits- sowie auch für Feststoffbestimmungen einsetzbar.
[0017] -► Meßmodus 2 - Küvette: Mit Hilfe einer Küvette, welche in einen Küvettenkanal eingeführt wird, können nur flüssige Stoffe gemessen werden. Ein Vorteil der Küvette besteht allerdings darin, dass auch relativ kleine Probenvolumina gemessen werden können.
[0018] Zur NIRS Messung können verschiedenen Messtechniken, wie Transmission, diffuse Reflexion, Transflexion angewendet werden.
[0019] Bei der Transmission durchdringt der Lichtstrahl die Probe und wird dabei abgeschwächt. Nach dem Austreten aus der Probe wird der Lichtstrahl detektiert. Diese Technik wird vorwiegend bei Messungen mit einer Küvette angewendet.
[0020] Diffuse Reflexion kommt hauptsächlich bei Pulvern und Feststoffen mit rauer Oberfläche zum Einsatz. Durch diese Art der Reflexion wird ein Teil des einfallenden Lichtes über Oberflächenunebenheiten und aufgrund physikalischer Probeneigenschaften reflektiert. Ein Teil dringt in die Probe ein, wird dort teilweise absorbiert und anschließend durch Streuprozesse im Inneren wieder an die Oberfläche reflektiert.
[0021] Als Transflexion bezeichnet man eine Kombination aus Transmission und diffuser Reflexion. Die Probe wird vom Lichtstrahl durchdrungen und anschließend diffus reflektiert. Der abgeschwächte Lichtstrahl durchdringt die Probe erneut und gelangt so wieder durch den Lichtleiter zum Detektor.
[0022] Gemäß vorliegender Erfindung wird bevorzugt die Transmission, Diffuse Reflexion oder Transflexion, insbesondere die Diffuse Reflexion des Lichtes gemessen.
[0023] Vor der eigentlichen NIRS Messung ist es empfehlenswert, eine geeignete Probenvorbereitungsmethode auszuarbeiten, um maximale Präzision und Reproduzierbarkeit der darauffolgenden spektroskopischen Messung zu ermöglichen.
[0024] Beispielsweise bei der NIRS Messung verschiedener fester Zusammensetzungen von Amoxicillin Trihydrat, wie sie als Arzneimittel angewendet werden, wurde gefunden, dass Parti-kelagglomerate vorliegen können, was Messfehler bzw. Fehlinterpretationen bezüglich der zu bestimmenden Parameter, zur Folge haben kann.
[0025] In einem solchen Fall empfiehlt es sich daher, die festen Zusammensetzungen in einem Nicht-Lösungsmittel zu suspendieren. Im Falle von Amoxicillin Trihydrat hat sich als Nicht-Lösungsmittel Chloroform, das im Nah-Infrarotbereich nur geringe Eigenabsorptionen aufweist als besonders geeignet herausgestellt, wobei die Messung in diffuser Reflexion erfolgte.
[0026] Gemäß vorliegender Erfindung wird die durch die NIRS erhaltene Information verwendet, um mit Hilfe mathematischer, statistischer, multivariater Methoden und der Chemometrie (chemometrische Softwaretools) ein qualitatives und quantitatives Modell des Feststoffes zu 2/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 erstellen.
[0027] Gemäß vorliegender Erfindung werden gleichzeitig zumindest zwei, beispielsweise drei oder mehr Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt, wobei physiko-chemische Eigenschaften von Feststoffen chemische und physikalische Charakterisierungsmerkmale umfassen beispielsweise physikalische Charakterisierungsmerkmale, beispielsweise zwei, insbesondere drei, physikalische Charakterisierungsmerkmale, wie Partikelgrösse, spezifische Oberfläche und Porosität. Die Bestimmung physikalischer Charakterisierungsmerkmale gemäß vorliegender Erfindung kann nach geeigneten, z.B. bekannten Methoden erfolgen, oder wie hierin beschrieben, wobei vorzugsweise aber mindestens zwei, insbesondere drei, physikalische Charakterisierungsmerkmale gleichzeitig bei einer einzigen NIRS-Messung ermittelt werden.
[0028] Gemäss vorliegender Erfindung umfasst ein chemisches Charakterisierungsmerkmal des Feststoffes eine qualitative und quantitative Bestimmung des Wirkstoffes, eine qualitative und quantitative Bestimmung des Restlösungsmittelgehaltes, insbesondere des Wassergehaltes und, im Falle einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung zusätzlich eine qualitative und quantitative Bestimmung deren Gesamtzusammensetzung.
[0029] Die Bestimmung solcher chemischer Charakterisierungsmerkmale gemäß vorliegender Erfindung kann mit Hilfe geeigneter Methoden, beispielsweise gemäß bekannter Methoden erfolgen, wobei in einer Ausführungsform der Erfindung mindestens zwei chemische Charakterisierungsmerkmale gleichzeitig bei einer einzigen NIRS-Messung ermittelt werden.
[0030] In einer andern Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden zumindest ein chemisches und zumindest ein physikalisches Charakterisierungsmerkmal mit Hilfe einer einzigen Messung ermittelt (bestimmt).
[0031] Gemäß vorliegender Erfindung werden neben der Nah-Infrarot-Spektroskopie mathematische, statistische und multivariate Methoden und chemometrische Softwaretools zur Bestimmung der Charakterisierungsmerkmale eingesetzt.
[0032] Die Kombination von NIRS mit mathematischen, statistischen und multivariaten Methoden und chemometrischer Softwaretools kann nach geeigneten Methoden erfolgen, z.B. computertechnisch. Dazu können anhand bekannter und gemessener Werte erst Kalibrationstabellen, qualitative und quantitative, die den verschiedenen Charakterisierungsmerkmalen des Feststoffes entsprechen, erstellt werden, die dann als Grundlage für die Bestimmung unbekannter Proben mittels Vergleichs der jeweils gemessenen Werte dienen.
[0033] Die NIRS einer Probe und deren Auswertung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist beispielsweise in Fig. 1 schematisch dargestellt.
[0034] Dabei wird von der Lichtquelle (Light Source) ausgesandtes Licht, mit Hilfe eines Monochromators auf die bestimmte Wellenlänge eingestellt und es erfolgt die Bestrahlung und Wechselwirkung mit der Probe (Sample). Es erfolgt die Messung sowohl des durchgestrahlten, als auch des diffus reflektierten Lichtes mit Hilfe entsprechender Detektoren (Detector Transmit-tance, Detector Diffuse Reflectance). Die im durchgestrahlten bzw. reflektierten Licht enthaltene physiko-chemische Information wird verwendet, um mit Hilfe mathematischer, statistischer, multivariater Methoden (Multivariate Data Analysis) und der Chemometrie (Chemometrics) (Determination of Physico-chemical Parameters) qualitative und quantitative Angaben über physikalische und chemische Eigenschaften (Physical, Chemical Properties) der Probe (Sample) zu bestimmen.
[0035] Ein Verfahren gemäß vorliegender Erfindung wird außerhalb eines lebenden Organismus (nicht invasiv) durchgeführt.
[0036] Gemäss vorliegender Erfindung kann man im Rahmen der quantitativen Analyse neben der Partikelgröße auch noch die spezifische Oberfläche simultan bestimmen, was mit der Bildanalyse nicht möglich ist. Weiters kann man, falls gewünscht, gemäss vorliegender Erfindung noch andere Parameter simultan bestimmen. 3/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 [0037] Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Methode stellt die Möglichkeit dar, in Rahmen einer einzigen durchgeführten Messung gleichzeitig auch eine qualitative Analyse durchzuführen.
[0038] Außerdem kann mit Hilfe eines Verfahrens gemäß vorliegender Erfindung im Routinebetrieb durch die Verkürzung des Arbeitsaufwandes eine drastische Kostensenkung erreicht werden.
ABBILDUNGEN
[0039] Fig. 1 zeigt die NIRS einer Probe und deren Auswertung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden vorliegender Erfindung.
[0040] Fig. 2 zeigt ein Nah-Infrarot Absorptionsspektrum des Amoxicillin Trihydrat (Wellenzahl in cm"1 gegen Absorption).
[0041] In Fig. 2 bedeuten
[0042] 1:: Chemische Formel Ci6H19N305S
HO
[0043] 2: v aromatisches CH sym. + asym. + v aromatisches C-C
[0044] 3: v aromatisches CH + δ aromatisches CH
[0045] 4: v NH + δ CH
[0046] 5: v OH + v aromatisches C-C
[0047] 6: v CH + v CO
[0048] 7: 2x Amid I + Amid III
[0049] 8: v NH sym. + Amid III
[0050] 9: v OH + δ OH
[0051] 10: v OH + δ CH
[0052] 11: CH Dehnung erste Oberschwingung [0053] 12. NH Dehnung erste Oberschwingung [0054] 13. CH Dehnung zweite Oberschwingung [0055] Fig. 3 zeigt in einem zweidimensionalen Faktorplot die ersten beiden Hauptkomponenten (PC 1, PC 2) welche die 2 einflussreichsten Unterscheidungsmerkmale der Proben gemäß Tabelle 1 im Beispiel widerspiegeln.
[0056] In Fig. 3 bedeuten [0057] 14:: AMOX-Ill (Amox. TH, Spez, O.: 2,0 m2/g, x(50,3) =17,1 pm) [0058] 15: AMOX-II (Amox. TH, Pulv., Spez, O.: 2,7 m2/g, x(50,3) = 16,1 pm) [0059] 16: AMOX-V (Amox. TH, Antibioticos., Spez, O.: 1,8 m2/g, x(50,3) = 29,0 pm) [0060] 17: AMOX-IV (Amox. TH, Antobioticos gemahlen, Spez. O: 2,4 m2/g, x(50,3) = 19,5 pm) 4/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 [0061] 18: AMOX-I (Amox. TH (Oman), Spez. 0: 2,8 m2/g, x(50,3) = 8,7 pm) [0062] Fig. 4 zeigt einen 2D-Faktor Plot jede Probe gemäß Tabelle 1 im Beispiel (Darstellung in einem unabhängigen Cluster) [0063] Fig. 5 zeigt ein Regressionsmodell zur Bestimmung der Partikelgröße und zeigt die geringe Abweichung von der gemäß der Kalibravorhergesagten Partikelgröße zur, gemäß vorliegender Erfindung ermittelten Partikelgröße.
[0064] Fig. 6 zeigt ein Regressionsmodell zur Bestimmung der spezifischen Oberfläche und zeigt eine Abweichung von der vorhergesagten spezifischen Oberfläche zur, gemäß vorliegender Erfindung ermittelten spezifischen Oberfläche.
[0065] Fig. 7 zeigt ein erstelltes Kalibrationsmodell anhand der ermittelten x(50,3) Partikelgrößen von 3 Fraktionen (sehr fein, fein und grob) des AMOXI-Ill.
[0066] Fig. 8 zeigt das Einmessen 6 unbekannter Proben in ein Kalibrationsmodell gemäß Fig. 7.
[0067] Im folgenden Beispiel wird die vorliegende Erfindung anhand des Wirkstoffes Amoxicllin Trihydrat, das in verschiedenen festen, pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, wobei die Partikelgrösse und die spezifische Oberfläche der Partikel anhand einer einzigen NIRS Messung bestimmt wird, erläutert.
BEISPIEL
1. PROBEN
[0068] Fünf verschiedene, feste pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff Amoxicillin Trihydrat (AMOX-I bis AMOX-V) enthalten, werden der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen.
[0069] Die Proben weisen die in Tabelle 1 angegebenen, Referenzwerte auf.
[0070] In Tabelle 1 ist „x(5o,3) pm" (in den Abbildungen auch als "x(50,3)" bezeichnet) ein Maß für die Partikelgrösse in pm, in der 80 % der Partikel die Partikelgrössenverteilung aufweisen, die unter „80 % pm" und 68 % der Partikel die Partikelgrössenverteilung aufweisen, die unter „68 % pm" in Tabelle 1 angeführt ist; und [0071] "Spez. OF m2/g" ist die spezifische Oberfläche der Partikel in m2 pro g. TABELLE 1
Probe Xso,3 pm 80 % pm 68 % pm Spez. OF m2/g AMOX-I 8,7 5,6-11,9 6,3-11,2 2,871 AMOX-II 16,1 9,5-22,8 11,0-21,3 2,491 AMOX-I II 17,1 9,7 - 24,4 11,3-22,8 2,409 AMOX-IV 29,0 17,5-40,5 20,1 -37,9 1,792 AMOX-V 19,6 8,4-30,7 10,9-28,2 [0072] Die Proben werden in Chloroform suspendiert, die erhaltenen Suspensionen werden jeweils über einen definierten Zeitraum getrocknet und mit monochromatischem Licht einer Wellenlänge, die dem Nah-Infrarot entsprucht, bestrahlt. Die Messung wird mittels eines horizontalen Probenmesstisches in Diffuser Reflexion durchgeführt.
2. AUSWERTUNG DER ERHALTENEN MESSWERTE
[0073] Es wird sowohl ein qualitatives als auch ein quantitatives Modell erstellt. Dabei soll das qualitative Modell eine Bestätigung dafür liefern, dass das ausgewählte und etablierte Analy- 5/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 sensystem eine exakte Differenzierung verschiedener Partikelgrößen ermöglicht. Die präzise Bestimmung der Partikelgrössen erfolgt schließlich anhand des quantitativen Modells.
2.A QUALITATIVES MODELL UND QUALITATIVE ANALYSE
[0074] Qualitative Untersuchungen werden verwendet, um die vorhandenen physikalischen Unterschiede der Proben zu ermitteln und die Charakteristika der Nah-Infrarot Spektren durch Zuordnung der auftretenden Absorptionsbanden zu interpretieren. Fig. 2 zeigt ein Infrarot Absorptionsspektrum des Amoxicillin Trihydrat.
[0075] Es wird mit Hilfe chemometrischer Software ein Clustermodell, welches auf Hauptkomponentenanalyse (PCA) basiert, erstellt. Dieses Modell ermöglicht eine Differenzierung und Klassifizierung der Proben. Bevor Proben quantifiziert werden, wird festgestellt, ob und in welcher Weise sich die Proben voneinander unterscheiden bzw. ein Zusammenhang sichtbar ist.
[0076] Der zweidimensionale Faktorplot in Fig. 3 zeigt die ersten beiden Hauptkomponenten (PC 1, PC 2) welche die 2 einflussreichsten Unterscheidungsmerkmale der Proben widerspiegeln. Anhand PC 1 kann eine Aussage bezüglich der spezifischen Oberflächen gemacht werden, d.h. von links nach rechts nimmt die spezifische. Oberfläche (Spez. OF m2/g) der einzelnen Proben zu.
[0077] Weiters kann jede Probe in einem unabhängigen Cluster dargestellt werden (Fig. 4), was wiederum zeigt, dass ausreichende spektrale Unterschiede der gemessenen Proben auftreten.
[0078] Daraus resultiert, dass jede Probe ein charakteristisches Spektrum aufweist. Anhand dieses Modells könnten nun unbekannte Proben klassifiziert werden. Der Q-Wert gibt die Güte der Kalibration an, d.h. wenn Q = 1 kann man davon ausgehen dass das Modell sehr präzise und robust ist. Für das im vorliegenden Fall berechnete Clustermodell wurde ein Q-Wert von 0.955664 erreicht, was für die hohe Güte des Modells steht.
[0079] Die Kalibrierparameter für die qualitative Analyse sind wie folgt: [0080] Spectra Resolution [0081] Spectra y-Unit [0082] Wavelengths Project Set [0083] Wavelengths Calibration Set [0084] Number of Data Pretreatments [0085] Data Pretreatment Sequence [0086] Method [0087] Max Iterations [0088] Mean Centering [0089] Number of Primary Factors [0090] Secondary/Calibration Factors [0091] Residual Blow Up [0092] Loading Blow Up [0093] Radii Blow Up [0094] Radii Formula [0095] Max C-Set Spectra Residual [0096] Min C-Set Spectra Residual 12 1/cm Reflectance 4008-9996. (total 500/500) 4008-9996 [1/cm] (total 500/500) 1 1. Normalization by Closure*, 4008-9996
Cluster 3000 yes 2 1-2. (total 2/2) 2 1 2 2 0.00252629 0.000922151 [0097] Validation Parameter Residual Blow Up 2 6/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 [0098] Max Allowed Residual for Calibration 0.00505259 [0099] Min Allowed Residual for Calibration 0.000461075 [00100] Q-Value 0.955664 [00101] und weiterhin in Tabelle 2 angeführt. TABELLE 2
Property OverView Num Cluster C num Spec V num Spec U num Spec Total Sum 5 32 16 2 AMOX-I 1 6 4 0 AMOX-V 1 7 3 0 AMOX-IV 1 6 3 1 AMOX-II 1 7 3 0 AMOX-I II 1 6 3 1
2.B QUANTITATIVES MODELL UND QUANTITATIVE ANALYSE
[00102] Mit den vorhandenen Referenzwerten werden quantitative Kalibrationsmodelle erstellt, jedes Spektrum wird also mit den dazugehörigen Referenzwerten „verknüpft". Das sogenannte Kalibrationsset (Spektren, welche für die Kalibrierung verwendet werden) wird durch ein unabhängiges zweites Testset (Spektren welche zum Testen der Kalibrierung verwendet werden) validiert, um die Güte (Genauigkeit, Robustheit) des Modells zu prüfen. Für die Partikelgrössenkalibrierung wird der x50,3 Wert herangezogen, da die Partikelgrössen in einem relativ großen Bereich streuen. Für die Kalibrierung kann nur ein Wert herangezogen werden. Für die Partikelgrössenbestimmung wurde ein geringer Vorhersagefehler (SEP) von 0.597033 pm [siehe Fig. 5) erzielt und für die Bestimmung der spez. Oberfläche ein SEP von 0.0131379 nrr/g (siehe Abb. 6).
[00103] Die Kalibrierparameter für die quantitative Analyse sind in Tabelle 3 angegeben. TABELLE 3
Spectra Resolution 12 1/cm Spectra y-Unit Reflectance Wavelengths Project Set 4008-9996. (total 500/500) Wavelengths Calibration Set 4440-9000. [1/cm] (total 381/500) Number of Data Pretreatments 1 Data Pretreatment Sequence 1. Normalization by Closure*. 4440-9000 Method PCR Max Iteractions 3000 Mean Centering yes Number of Primarv Factors 13 Secondary/Calibration Factors 1-5 (total 5/13) Blow Up Parameter Residual Blow Up 2 7/20 AT506 681 B1 2010-02-15 österreichisches
Patentamt
Loading Blow Up 1 Max C-Set Spectra Residual 0.000488967 Min C-Set Spectra Residual 0.000231276 Validation Parameter Residual Blow Up 2 Max Allowed Residual of Claibration 0.000977934 Min Allowed Residual of Calibration 0.000115638 Q-Value 0.91736 x(50,3) Spez. Oberfläche C-Set Bl AS -7.35E-14 4.02E-16 V-Set Bl AS -0.281336 0.00474587 C-Set SEE 0.595439 0.00868188 V-Set SEE (SEP) 0.597033 0.0131379 Consistency 99.7329 66.0827 C-Set Regression Coefficient 0.995733 0.999748 V-Set Regression Coefficient 0.996558 0.999481 C-Set Regression Intercept 0.153812 0.00118507 V-Set Regression Intercept 0.792677 -0.0118856 C-Set Regression Slope 0.991484 0.999496 V-Set Regression Slope 0.97077 1.00301 [00104] Im Falle der spez. Oberfläche konnte ein präzises, lineares Modell berechnet werden, im Gegensatz dazu lässt ein relativ hoher SEP viel Spielraum bezüglich präziser Partikelgrössenvorhersagen aufgrund eines sehr weiten Streubereichs der Referenzwerte. Von den jeweiligen Proben wurden nach Erstellung der Kalibrationsmodelle nochmals Suspensionen angefertigt und in die Modelle „eingemessen“, um die Vorhersagegenauigkeit bezüglich Partikelgrössenvorhersagen zu prüfen; Ergebnisse für die Kalibrationsspektren siehe Tabelle 4. Ergebnisse für Testspektren siehe Tabelle 5. TABELLE 4
Spectra name Predicted Oric inal No. Residual x(50,3) Spez. OF x(50,3) Spez. OF AMOX-V 1 0.0004327 19.0577 2.389 19.5 2.4 AMOX-V 2 0.0004014 19.6101 2.3878 19.5 2.4 AMOX-V 3 0.0004379 19.3625 2.3966 19.5 2.4 AMOX-V 4 0.0007138 19.1877 2.3928 19.5 2.4 AMOX-V 5 0.0004694 19.9505 2.3985 19.5 2.4 AMOX-V 6 0.0003877 19.2335 2.4028 19.5 2.4 AMOX-V 7 0.0007579 18.6182 2.4072 19.5 2.4 AMOX-V 8 0.000412 19.5954 2.4034 19.5 2.4 AMOX-V 9 0.0003869 18.5579 2.4189 19.5 2.4 AMOX-V 10 0.0007138 19.1412 2.4156 19.5 2.4 8/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15
Spectra name Predicted Oric inal No. Residual x(50,3) Spez. OF x(50,3) Spez. OF AMOX-IV 11 0.0009231 25.1817 1.7961 29 1.8 AMOX-IV 12 0.0002313 27.1728 1.7997 29 1.8 AMOX-IV 13 0.0007996 29.2928 1.7856 29 1.8 AMOX-IV 14 0.0002968 28.3608 1.8037 29 1.8 AMOX-IV 15 0.0002672 29.9933 1.7918 29 1.8 AMOX-IV 16 0.0008211 29.1793 1.8107 29 1.8 AMOX-IV 17 0.0003861 29.3019 1.8033 29 1.8 AMOX-IV 18 0.0003049 29.6043 1.8039 29 1.8 AMOX-IV 19 0.0007938 29.4378 1.8025 29 1.8 AMOX-IV 20 0.0003865 29.5728 1.8028 29 1.8 AMOX-Ill 21 0.0007949 18.6243 1.9412 17.1 2 AMOX-Ill 22 0.0007228 17.9997 1.9656 17.1 2 AMOX-Ill 23 0.0003941 18.0071 1.9775 17.1 2 AMOX-Ill 24 0.0004826 17.2519 1.9891 17.1 2 AMOX-Ill 25 0.0007027 17.789 1.9846 17.1 2 AMOX-Ill 2.60E+01 4.88E-04 16.858 2.0094 17.1 2 AMOX-Ill 27 0.0004127 17.1729 2.0014 17.1 2 AMOX-Ill 28 0.0006583 18.1145 1.9925 17.1 2 AMOX-Ill 29 0.0004589 16.7933 2.0102 17.1 2 AMOX-Ill 30 0.0004542 17.0256 2.0098 17.1 2 AMOX-I 31 0.0006506 9.4331 2.7775 8.7 2.8 AMOX-I 32 0.000489 8.4475 2.7973 8.7 2.8 AMOX-I 33 0.0004644 8.2963 2.8042 8.7 2.8 AMOX-I 34 0.0006379 9.4711 2.792 8.7 2.8 AMOX-I 35 0.0004736 8.324 2.8095 8.7 2.8 AMOX-I 36 0.0003338 9.6727 2.7908 8.7 2.8 AMOX-I 37 0.000601 9.6265 2.795 8.7 2.8 AMOX-I 38 0.000392 9.0399 2.8018 8.7 2.8 AMOX-I 39 0.0004578 9.4636 2.7925 8.7 2.8 AMOX-I 40 0.0006073 9.5093 2.795 8.7 2.8 AMOX-I I 41 0.0004849 16.091 2.6973 16.1 2.7 AMOX-I I 42 0.000393 15.7236 2.6988 16.1 2.7 AMOX-I I 43 0.0005896 16.1334 2.6943 16.1 2.7 AMOX-I I 44 0.0004064 16.848 2.6869 16.1 2.7 9/20 AT506681 B1 2010-02-15 österreichisches
Patentamt
Spectra name Predicted Oric inal No. Residual x(50,3) Spez. OF x(50,3) Spez. OF AMOX-II 45 0.0004353 16.2314 2.7001 16.1 2.7 AMOX-II 46 0.0005588 15.9229 2.7015 16.1 2.7 AMOX-II 47 0.0003961 15.6978 2.7022 16.1 2.7 AMOX-II 48 0.0004208 15.9795 2.7062 16.1 2.7 AMOX-II 49 0.0005603 15.5448 2.7118 16.1 2.7 AMOX-II 50 0.0004833 15.7022 2.7129 16.1 2.7 TABELLE 5
Spectra name Predicted Original No. Residual x(50,3) Spez. OF x(50,3) Spez. OF AMOX-V 51 0.0010663 16.732 2.4108 0 0 AMOX-V 52 0.0011755 16.7647 2.4052 0 0 AMOX-V 53 0.0010522 17.2179 2.396 0 0 AMOX-II. 54 0.0010074 19.0514 2.6152 0 0 AMOX-II. 55 0.0009163 19.0026 2.6176 0 0 AMOX-II 56 0.0010531 19.4773 2.6073 0 0 AMOX-Ill 57 0.0009268 13.9986 2.1036 0 0 AMOX-Ill 58 0.0010453 14.7551 2.1031 0 0 AMOX-Ill 59 0.0011162 13.7514 2.1219 0 0 AMOX-IV 60 0.0013135 20.8677 2.0082 0 0 AMOX-IV 61 0.0012667 21.7486 2.0142 0 0 AMOX-IV 62 0.0012254 20.8216 2.0248 0 0
2.C VERGLEICH DER QUANTITATIVEN NIRS-ANALYSE MIT DEN ERGEBNISSEN DER BILDANALYSE
[00105] Vergleicht man die erhaltenen NIRS Ergebnisse von anderen Amoxycillin Trihydrat Proben mit jenen Ergebnissen, die aus der bildgebenden Analyse gemäß dem Stand der Technik erhalten werden, stellt man fest, dass die x(50,3)-Werte sehr gut übereinstimmen, wie aus Tabelle 6 ersichtlich ist. TABELLE 6
Probennummer NIRS-Werte Bildanalyse x(50,3) x(50,3) 80% von bis AMOX-VI 15.8 11.7 5 18.4 AMOX-VII 9.7 9.2 3.1 15.2 AMOX-VI II 17.2 10.9 4.7 17.2 AMOX-IX 6.5 11.7 5 18.4 AMOX-X 22.7 21.0 10.5 31.4 AMOX-XI 21.5 26.3 12.1 40.4 10/20 österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15
2.D WEITERE UNTERSUCHUNGEN BETREFFEND DIE PARTIKELGRÖSSE
[00106] Aufgrund der zu ungenauen Partikelgrössenreferenzwerte werden für diese Untersuchungen verschiedene erhaltene Partikelgössenfraktionen einkalibriert. Dies hat den Vorteil, dass genauere Referenzwerte zur Verfügung stehen und somit auch ein präziseres Kalibrationsmodell entwickelt werden kann.
[00107] Für die Kalibrierung verwendete Proben: [00108] AMOX-III -> Fraktion sehr fein [00109] AMOX-III -» Fraktion fein [00110] AMOX-III -»· Fraktion grob [00111] Die jeweiligen Fraktionen werden in CHCI3 suspendiert, anschließend wird die Suspension getrocknet und analysiert. Es kann dabei eine sehr präzise Kalibrierung erstellt werden, siehe z.B. Fig. 7.
[00112] Mit Hilfe der Kalibrierung gelingt in weiterer Folge die Bestimmung unbekannter Proben (AMOX-VI bis AMOX-XI), die verschiedene feste pharmazeutische Zusammensetzungen mit Amoxicillikn Trihydrat als Wirkstoff darstellen. Ergebnisse siehe Fig. 8 und Tabelle 7. TABELLE 7
Spectra Name Outlier Outlier Outlier Predicted No Residual Residual Loading Property Partikelgröße [pml AMOX-VI 1 0.1575873 X X 15.7941 AMOX-VI I 2 0.1820489 X X 9.7166 AMOX-VI II 3 0.4071692 X X 17.2138 AMOX-IX 4 0.0681675 X X X 6.4518 AMOX-X 5 0.153371 X X 22.6597 AMOX-XI 6 0.1141766 X X 21.4794 [00113] Gemäß Fig. 7 konnte somit ein sehr präzises Vorhersagemodell berechnet werden. Um das Modell unter realen Bedingungen zu testen wurden 6 unbekannte Proben in das Modell eingemessen. Ein Vorhersagefehler (SEP) von nur 0.174401 pm zeigt die Vorhersagegenauigkeit des Modells bezüglich unbekannter Proben. Durch genauere Angaben der Partikelgrössenreferenzwerte konnte in diesen Untersuchungen der SEP im Vergleich zu den vorherigen Untersuchungen von 0.597033 pm auf 0.174401 pm verringert werden. 11 /20

Claims (4)

  1. österreichisches Patentamt AT506 681 B1 2010-02-15 Patentansprüche 1. Verfahren zur Bestimmung der Charakterisierungsmerkmale Partikelgröße, Porosität und/oder spezifischer Oberfläche einer festen, insbesondere pharmazeutischen, Zusammensetzung unter Verwendung naher Infrarot-Spektroskopie, dadurch gekennzeichnet, dass i) ein Feststoff der Nah-Infrarot-Spektroskopie unterworfen wird, insbesondere dass die feste Zusammensetzung mit monochromatischem Licht bestrahlt und die Transmission, Diffuse Reflexion oder Transflexion, insbesondere die Diffuse Reflexion des Lichtes gemessen wird, ii) die gemessenen Daten mit Werten aus Kalibrationstabellen, die vor der Bestimmung für oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung erstellt wurden, verglichen werden, und iii) aus dem Vergleich die Charakterisierungsmerkmale der festen Zusammensetzung bestimmt werden, wobei gleichzeitig, insbesondere mit Hilfe einer einzigen Messung, zumindest zwei der oben angegebenen Charakterisierungsmerkmale des Feststoffes ermittelt werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine feste, pharmazeutische Zusammensetzung Tabletten, Pulver und Granulate umfasst.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Wellenlängenbereich von 780 nm bis 2500 nm gemessen wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren außerhalb eines lebenden Organismus (nicht invasiv) durchgeführt wird. Hierzu 8 Blatt Zeichnungen 12/20
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