<Desc/Clms Page number 1>
Die vorliegende Erfindung betrifft Kristalle einer Verbindung, die als synthetisches Zwischenprodukt für Cephalosporin-Antibiotika zur Verwendung als antibakterielle Mittel (z. B. die in den ungeprüften japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 149682/1987, 238589/1989, 14586/1991 und 338332/1992 beschriebenen usw. ) dienen, sowie deren Herstellung.
Stand der Technik Beispiel 13 der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 149682/1987 offenbart eine Cephatosponn-Antibiotikaverbindung der Formel ()))
EMI1.1
(nachstehend als Verbindung B bezeichnet) und deren Herstellung
Bezugsbeispiel 1 der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 238589/1989 offenbart auch, dass Verbindung B, wie nach dem in Beispiel 13 der ungeprüften japanischen Patentveroffentlichung Nr 149682/1987 beschriebenen Verfahren erhalten, amorph ist und dass durch Kristallisieren der amorphen Form aus destilliertem Wasser Kristalle der Verbindung B erhalten wurden.
Weiters offenbaren die Beispiele 1 bis 14 der ungeprüften japanischen Patentverbffent1ichung Nr. 238589/1989, dass aus diesen Kristallen der Verbindung B Kristalle des Acetonsolvatationsprodukts, des Methanolsolvatationsprodukts, des Ethanolsolvatationsprodukts und des N, N-Dimethylformamidsolvatationsprodukts des Hydrochloridsalzes von Verbindung B erhalten wurden.
Die US-A-3. 531. 481 beschreibt die Herstellung von Cephalexin-monohydrat-Kristallen durch Ausfällung von Cephalexin aus einer wässrigen Lösung eines Salzes davon bei einer Temperatur von zumindest 58 C.
Fig. 1 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsmuster (Cu, 40 kV, 50 mA) des in Beispiel 1 erhaltenen HCI-Salzes von 7ss-Arnino-3- [ (imidazo [1, 2-b] pyridazinium-1-y)) methy)] ceph-3-em-4- carboxylat (7-ACP. HCI). Die Abszisse gibt den Beugungswinkel (28) und die Ordinate die Peakintensität an.
Fig. 2 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsspektrum (Cu, 40 kV, 50 mA) des in Beispiel 2 erhaltenen HI-Salzes von 7ss-Amino--3[(imidzo[1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl]ceph-3-em-4- carboxylat (7-ACp. HI). Die Abszisse gibt den Beugungswinkel (28) und die Ordinate die Peakintensität an.
Fig. 3 zeigt ein Röntgen-Pulverbeugungsspektrum (Cu, 40 kV, 50 mA) des in Bezugsbeispiel 7 erhaltenen 2HCI-Salzes von 7ss-Amino-3-[(imidazo[1,2-b]pyridazinium-1yl)methyl]ceph-3-em-4-carboxylat (7-ACP-2HCl). Die Abszisse gibt den Beugungswinkel (28) und die Ordinate die Peakintensität an.
Fig. 4 zeigt Kurven des zeitlichen Verlaufs der Gleichgewichts-Feuchtigkeitsabsorption bei 25 C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (r. L.) für eine Probe von etwa 3 g jedes der in Beispiel 1 erhaltenen 7-ACP. HCI-Kristalle, der in Beispiel 2 erhaltenen 7-ACP. HI-Kristalle und des in Bezugsbeispiel 7 erhaltenen nichtkristallinen 7-ACP. 2HCI-Pulvers. Die Abszisse gibt die Zeit und die Ordinate die Menge an absorbierter Feuchtigkeit (Gewichtszunahme) pro Gramm 7-ACP an.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Im Hinblick auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindung B, die hervorragende antibakterielle Wirkung zeigt, hat die Anmelderin der vorliegenden Erfindung bereits die japanische Patentanmeldung Nr. 91373/1996 eingereicht. Als synthetisches Zwischenprodukt für Verbindung
<Desc/Clms Page number 2>
B ist in diesem Herstellungsverfahren eine Verbindung der Formel ()) :
EMI2.1
(nachstehend als Verbindung A oder 7-ACP bezeichnet) wichtig.
Die Handhabung von Verbindung A, wie in amorpher Form erhalten, ist wegen seiner beträchtlichen Hygroskopie schwierig. Im allgemeinen ist es unmöglich, im vorhinein abzuschätzen, ob Verbindungen in kristalliner Form erhalten werden oder nicht, und selbst wenn Kristallisation möglich ist, variieren die einsetzbaren Kristallisationsverfahren zwischen einzelnen Verbindungen stark. Und bei manchen Verbindungen ist die Kristallisation oft unmöglich, oder selbst wenn es möglich ist, sie zu kristallisieren, ist es sehr schwierig, die ersten Kristalle zu erhalten. Weiters sind die Eigenschaften der erhaltenen Kristalle vor der Kristallisation nicht abzuschätzen und sind erst nach der Kristallisation bekannt.
Das gleiche gilt für CephalosporinAntibiotika, die obige, in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 238589/1989 beschriebene erfolgreiche Kristallisation stellt einen Glucksfall dar. Verbindung A, der Gegenstand der vorliegenden Anmeldung, unterscheidet sich in ihrer Struktur stark von Verbindung B, wie in dieser Patentveröffentlichung beschrieben ; es gibt keine erfolgreichen Fälle, in denen Verbindung A in kristalliner Form erhalten wurde. Vor diesem Hintergrund besteht das Ziel der vorliegenden Erfindung darin, leicht handhabbare und stabile Kristalle von Verbindung A bereitzustellen.
In Anbetracht dieser Umstände haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldunggegenstandes umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung B, die hervorragende antibakterielle Wirkung aufweist, wie oben angeführt, mit einfacher Durchführung und in grossem, industriellem Massstab zu entwickeln, und haben ein Verfahren zur Kristallisation von Verbindung A mit hoher Reinheit, hoher Ausbeute und hoher Effizienz gefunden. Die Erfinder haben auch festgestellt, dass die so erhaltenen Kristalle von Verbindung A aufgrund ihrer extrem geringen Hygroskopie unerwarteterweise während der Lagerung sehr stabil und wegen ihrer verbesserter Filtrierbarkeit leicht zu reinigen und handzuhaben sind.
Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes haben auf Basis dieser Ergebnisse weitere Untersuchungen durchgeführt und die vorliegende Erfindung entwickelt. Demgemäss betrifft die vorliegende Erfindung : (1) Kristalle von Mineralsäuresalzen einer Verbindung der Formel (t) :
EMI2.2
(2) Kristalle gemäss (1), worin die Mineralsäure eine Monomineralsäure ist, (3) Kristalle gemäss (1), worin die Mineralsäure Salzsäure oder lodwasserstoffsäure ist, (4) Salzsäure-Kristalle gemäss (1), deren charakteristische Peaks im Röntgen-Pulverbeugungsmuster in einem Gitterabstand (d) von 5, 6 ; 5, 4 ; 4, 3 ; 4, 2 ; 3, 7 ; 2, 8 liegen, (5) Salzsäure-Kristalle gemass (1), deren charakteristische Peaks im Röntgen-Pulverbeugungsmuster in einem Gitterabstand (d) von 5, 0 ; 4, 6 ; 3, 6 ;
3, 4 ; 2, 8 liegen,
<Desc/Clms Page number 3>
(6) ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen eines Mineralsäuresalzes der Verbindung der Forme ! ()), weiches das Einstellen des pH-Werts der Lösung des Mineralsäuresalzes der Verbindung der Formel (I) auf einen pH-Wert etwa beim isoelektrischen Punkt des Salzes umfasst, (7) die Verwendung von Kristallen eines Mineralsäuresalzes der Verbindung der Formel (I) zur Herstellung einer Cephemverbindung oder eines Salzes davon, und (8) die Verwendung gemäss (7), worin die Cephemverbindung oder ein Salz davon eine Verbindung der Formel (11) :
EMI3.1
oder ein Salz davon ist.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im Detail beschrieben.
Verbindung A, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, kann beispielsweise nach dem in den nachstehenden Bezugsbeispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Der Begriff "Kristalle", wie hierin verwendet, ist als Kristall definiert, der aus der Verbindung von Verbindung A und Mineralsäure in einem Verhältnis von etwa 1 Molekül zu 1 Molekül (über lonenbindung) resultiert.
Bei den Kristallen gemäss vorliegender Erfindung ist ein bevorzugtes Beispiel für die Mineralsäure der Verbindung A eine Monomineralsäure.
Beispiele für die Mineralsäure sind Halogenwasserstoffsäuren, schwefelhältige Säuren und stickstoffhältige Säuren.
Zu den Halogenwasserstoffsäuren zählen beispielsweise Salzsäure, lodwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure und lodwasserstoffsäure bevorzugt werden.
Zu den schwefelhältigen Säuren zählen beispielsweise Schwefelsäure und Schwefel- säureanyhdrid, wobei Schwefelsäure bevorzugt wird, usw.
Zu den stickstoffhaltigen Säuren zählen beispielsweise Salpetersäure und salpetrige Säure, wobei Salpetersäure bevorzugt wird, usw
Die gemäss vorliegender Erfindung eingesetzte Mineralsäure ist vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, mehr bevorzugt Salzsäure oder lodwasserstoffsäure, und insbesondere wird lodwasserstoffsäure bevorzugt.
Die Kristalle gemäss vorliegender Erfindung enthalten vorzugsweise 1 Molekül einer Halogenwasserstoffsäure (vorzugsweise Salzsäure oder lodwasserstoffsäure, mehr bevorzugt lodwasserstoffsÅaure) pro Molekül Verbindung A.
Typischerweise umfassen bevorzugte Beispiele für die Kristalle gemäss vorliegender Erfindung Salzsäure mit den charakteristischen Peaks im Röntgen-Pulverbeugungsmuster in Gitterabständen (d) von 5, 6 ; 5, 4 ; 4, 3 ; 4, 2 ; 3, 7 ; 2, 8, und lodwasserstoffsäure mit den charakteristischen Peaks im Röntgen-Pulverbeugungsmuster in Gitterabständen (d) von 5, 0 ; 4, 6 ; 3, 6 ; 3, 4 ; 2, 8, wobei lodwasserstoffsäure mehr bevorzugt wird.
Das Herstellungsverfahren für die Kristalle gemäss vorliegender Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass der pH der Lösung von Verbindung A oder eines Salzes davon auf einen pHWert etwa beim isoelektrischen Punkt eingestellt wird und die Kristallisation in einem organischen Lösungsmittel und/oder Wasser erfolgt
In diesem Fall kann Verbindung A oder ein Salz davon ein amorphes Pulver von Verbindung A oder eines Salzes davon, eine wässrige Lösung, die durch Entfemen des Grossteils der Verunreinigungen aus einem Synthesereaktionsgemisch für Verbindung A nach einem allgemein bekannten Verfahren, wie z. B.
Extraktion oder Säulenchromatographie, erhalten wird, ein Pulver, das aus Ausfällung durch Vermischen der Lösung mit einem Lösungsmittels, in dem Verbindung A
<Desc/Clms Page number 4>
schwerlöslich ist, resultiert, ein Pulver, das aus Einengen zur Trockene oder Lyophilisierung der Lösung resultiert, oder dergleichen sein,
Die pH-Einstellung erfolgt, indem der pH des MineralsÅauresalzes von Verbindung A auf einen pH-Wert etwa bei seinem isoelektrischen Punkt, d. h. einen pH von etwa 1, 5 bis 3, 5, vorzugsweise einen pH von 1, 8 bis 3, 2, mehr bevorzugt einen pH von 1, 8 bis 3, 0, eingestellt wird.
Geeignete Säuren zur pH-Einstellung umfassen Mineralsäuren, z. B. Salzsäure und lod- wasserstoffsäure ; geeignete Basen zur pH-Einstellung umfassen organische Amine, wie z. B.
Triethylamin und Tributylamin, und wässrige Lösungen anorganischer Basen, wie z. B.
Natriumcarbonat und Natriumhydroxid
Die Temperatur während der pH-Einstellung beträgt normalerweise etwa-10 C bis 40 C, vorzugsweise 0-30 C, mehr bevorzugt 0-10 C. Temperaturen von unter-10 C sind aufgrund der Notwendigkeit des Kühlens im Hinblick auf Ausrüstung und Durchführung von Nachteil, Temperaturen von über 40 C sind aufgrund der Zersetzungsreaktion von Verbindung A vom Standpunkt der Qualität und der Kosten nicht wünschenswert.
Die Temperatur wahrend der Kristallisation beträgt normalerweise etwa-10 C bis 40 C, vorzugsweise 0-30 C, mehr bevorzugt 0-10 C.
Beispielsweise kann, wenn in der wässrigen Lösung von Verbindung A oder eines Salzes davon eine ausreichende Menge (d. h zumindest ein Äquivalent zur Menge an Verbindung A) an lodionen vorhanden ist, Verbindung A durch Filtration, Zentrifugieren oder dergleichen direktohne Zugabe von organischem Losungsmittel nach der pH-Einstellung-in Form von Hydroiodid-Kristallen Isoliert werden. Wenn in der wässrigen Lösung von Verbindung A oder eines Salzes davon keine ausreichende Menge (d. h. zumindest ein Äquivalent zur Menge an Verbindung A) an lodionen vorhanden ist, kann durch Kristallisation durch (tropfenweise) Zugabe eines organischen Lösungsmittels das Mineralsäuresalz von Verbindung A in Form von Kristallen isoliert werden.
Für die Kristallisation geeignete organische Lösungsmittel sind wasserlösliche Lösungsmittel, worin die gewünschte Verbindung A oder ein Salz davon schwerlöslich ist, wie z. B. Aceton, Nitrile (z. B. Acetonitril) und Alkohole (z. B. Isopropylalkohol), wovon Aceton bevorzugt wird.
Die Zutropfdauer des organischen Lösungsmittels beträgt normalerweise etwa 5 min bis 2 h, vorzugsweise etwa 10 bis 30 min. Die Alterungszeit für die gewünschten Kristalle beträgt normalerweise etwa 10 min bis 2 h, vorzugsweise etwa 30 bis 60 min.
Das Herstellungsverfahren für die Kristalle gemäss vorliegender Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf einige spezifische Fälle beschrieben.
(i) Im Fall von Kristallen des Hydrochloridsalzes von Verbindung A.
Eine wässrige Lösung von Verbindung A oder deren Hydrochloridsalz, die zuvor - falls erforderlich mittels Säulenchromatographie usw. gereinigt wurde, wird mit Salzsäure oder einer Base auf einen pH von etwa 2, 8 eingestellt, gefolgt von allmählicher Zugabe eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels, in dem das Hydrochloridsalz von Verbindung A schwerlöslich ist, um Kristalle abzutrennen. Die wässrige Lösung des Hydrochloridsalzes von Verbindung A mit eingestelltem pH-Wert kann Lyophilisierung usw. unterzogen und, falls erforderlich, dann erneut in Wasser gelöst werden. Diese Kristalle werden durch Filtration, Zentrifugieren oder dergleichen gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch Kristalle des Hydrochloridsalzes von Verbindung A erhalten werden.
(ii) Im Fall von Kristallen des Hydroiodidsalzes von Verbindung A : Wenn in einer wässrigen Lösung von Verbindung A oder einer wässrigen Lösung, die durch Entfemen des Grossteils der Verunreinigungen aus einem Synthesereaktionsgemisch für Verbindung A durch Extraktion usw. erhalten wird, lotionen in einem Anteil vorhanden sind, der gleich der Menge an Verbindung A oder grösser als diese ist, beginnen sich die gewünschten Kristalle des Hydroiodidsalzes von Verbindung A abzutrennen, wenn Salzsäure oder lodwasserstoffsäure zugegeben wird, um den pH-Wert auf etwa 2, 0 bis 3, 0 einzustellen. Nach einer Reifung werden diese Kristalle auf allgemein bekannte Weise, wie z. B. Filtration oder Zentrifugieren, gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, was Kristalle des Hydroiodidsalzes von Verbindung A ergibt.
<Desc/Clms Page number 5>
Es zeigte sich, dass die gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Kristalle des Mineralsäuresalzes von Verbindung A 1 Mol der Mineralsäure pro Mol der Verbindung A aufweisen, wie durch allgemein bekannte quantitative Analyseverfahren, wie z. B. Titration oder lonenchromatographie, ermittelt ; durch Polarisationsmikroskopie, Röntgenbeugungsspektrometrie usw. kann gezeigt werden, dass sie Kristallform aufweisen und es sich nicht um ein nichtkristallines (amorphes) Pulver handelt, wie durch Infrarotabsorptionsspektrometrie-Analyse ermittelt.
Die gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Kristalle des Mineralsäuresalzes von Verbindung A zeigen keine Hygroskopie, ihre Handhabung ist sehr einfach, und sie sind während der Lagerung sehr stabil
Die Mineralsäure-Kristalle der Verbindung A gemäss vorliegender Erfindung sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener Cephemverbindungen (CephalosporinAntibiotika), wie z. B Verbindung B oder ein Salz davon.
Beispielsweise ist Verbindung A, der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein nützliches Zwischenprodukt fur die Herstellung eines Cephalosporin-Antibiotikums der Formel (111) :
EMI5.1
das einer Acylierung an Position 7 unterzogen werden kann, um das gewünschte Cephalosporin- Antibiotikum zu erzeugen Bei der durch R1 dargestellten Acylgruppe handelt es sich um eine auf dem Gebiet der Cephalosporin-Antibiotika gebräuchliche Acylgruppe. Solche Acylgruppen umfassen beispielsweise die Gruppe der Formel (IV).
EMI5.2
worin R1 eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist ; R2 ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist, wobei die Gruppe in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 149682/1987 beschrieben wird.
Die Acylierung an Position 7 ist vorteilhaft, weil die gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Kristalle des Mineralsäuresalzes von Verbindung A keine Hygroskopie zeigen, obwohl einige eingeführte Aylgruppen die Reaktion in einem nichtwässrigen System erforderlich machen.
Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Arbeitsbeispiele, Bezugsbeispiete usw. detaillierter beschrieben, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
HPLC-Bedingungen :
Detektor : UV-Absorptionsphotometer, 254 nm Säule : Nucleosil 100-5C18, 4, 6 mm 0 x 150 mm (hergestellt von GL Sciences Inc., Japan) mobile Phase : Gemisch aus 0, 01 m Natrium-1-hexansulfonat-Lösung (pH 2, 7) und Methanol (Volumsverhältnis = 95 5) Durchflussgeschwindigkeit :
1, 0 ml/min
In den nachstehenden Arbeits-und Bezugsbeispieten wurde Röntgen-Pulverbeugungsanalyse
<Desc/Clms Page number 6>
unter Verwendung eines Röntgen-Pulverbeugungsanalyzers (Modell RU-200BV, hergestellt von RIGAKU) unter den folgenden Messbedingungen durchgeführt
EMI6.1
<tb>
<tb> Lampenkolben <SEP> Cu
<tb> Röhrenspannung <SEP> 40 <SEP> kV
<tb> Röhrenstromstarke <SEP> 50 <SEP> mA <SEP>
<tb> Monochromator <SEP> verwendet
<tb> Lichteintrittsschlitz <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> mm <SEP>
<tb> Goniometer <SEP> : <SEP> Vertikalgoniometer, <SEP> 1 <SEP> Achse
<tb> Abtastbreite <SEP> 0, <SEP> 0200 <SEP>
<tb> Abtastgeschwindigkeit <SEP> 6, <SEP> 00 /min <SEP>
<tb> Divergenzschlitz <SEP> 1 <SEP> 0
<tb> Streuungsschlitz <SEP> l'
<tb> Lichteintrittschlitz <SEP> :0,30 <SEP> mm
<tb> Befestigung <SEP> :
<SEP> Standard-Probenhalterung <SEP>
<tb>
Bei dem in den nachstehenden Bezugsbeispielen usw verwendeten Ausgangsmaterial 7Aminocephalosporansäure (nachstehend als 7-ACA bezeichnet) kann es sich um ein im Handel erhältliches Produkt handeln (z. B. hergestellt von Cheil Jedang, Antibioticos oder Biochemie).
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von Trimehylsilyl-(6R,7R)-7-(trimethylsilyl)amino-3-acetoxymethylceph-3- em-4-carboxylat
EMI6.2
Zu einer Suspension von 28, 2 g (100 mMo 7-ACA (hergestellt von Ceil Jedang, Reinheit 96, 7%) in 190 ml 1, 2-Dichlorethan, 63 ml (300 mMol, 3, 0 Äqu. ) wurden Hexamethyldisilazan (nachstehend als HMDS bezeichnet) und 0, 1 ml (2 mMol 0,02 Äqu. ) Schwefelsäure zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 min und darauffolgendem Rückflusserhitzen für 2 h bei erhöhter Temperatur, was eine gelbliche, transparente Lösung ergab.
Eine Aliquote dieser Lösung wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, um das Lösungsmittel und überschüssiges
HMDS abzudestillieren und einen festen Rückstand zu erhalten Mittels'H-NMR-Spektralanalyse dieses Rückstands wurde die Herstellung der Titelverbindung bestätigt.
'H-NMR (DMSO-de) : 8 0. 06 (s, 9H, -N-Si (CH3h), 0. 30 (s, 9H, -C02Si (CH3h), 2. 03 (s, 3H, -COCH3), 3,52, 3.56 (d, 2h, -SCH2-), 4.72-5,04 (m, 4H,-CH20C0-, Cr,-H, C7-H)
Herstellung von Trimethylsilyl-(6R,7R)-7-(trimethylsilyl)amino-3-iodmethylceph-3-em-4carboxylat
EMI6.3
<Desc/Clms Page number 7>
Die oben beschriebene, gelbliche, transparente Lösung, d h das Reaktionsgemisch aus Trimethylsilyl- (6R, 7R) -7 - (trimethylsilyl) amino-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat in 1, 2Dichlorethan, wurde auf 5-10oC gekühlt ;
eine Lösung von 180 mMol (1, 8 Äqu. ) lodtrimethylsilan (nachstehend als TMSI bezeichnet) in 1, 2-Dichlorethan wurde zugegeben, gefolgt von dreistündigem Rühren bei etwa 10 C, was eine dunkel-orangefarbene Suspension ergab. Eine Aliquote dieser Suspension wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, um das Lösungsmittel abzudestillieren, was einen festen Rückstand ergab. Mittels'H-NMR- Spektralanalyse dieses Rückstands wurde die Herstellung der Titelverbindung bestätigt
EMI7.1
bezeichnet) (nachstehend als Verbindung (5) bezeichnet)
EMI7.2
Zur oben beschriebenen dunkel-orangefarbenen Suspension, d.
h. der Suspension von Trimethylsilyl-(6R,7R)-7-(trimethylsilyl)amino-3-iodmethylceph-3-em-4-carboxylat in 1, 2Dichlorethan, wurden 37,0g (300 mMol, 3, 0 Äqu.) trockenes Imidazopyridazin (Reinheit 96, 6%) zugegeben ; die resultierende Aufschlämmung wurde bei 35 C 4 h lang gerührt, woraufhin HPLCAnalyse zeigte, dass die Titelverbindung in einer Ausbeute von 79, 6% (bezogen auf 7-ACA, das gleiche gilt unten) erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 2
Herstellung von Verbindung (5)
EMI7.3
Zu einer Suspension von 28, 1 g (100 mMol) 7-ACA (Reinheit 97, 0%) in 190 ml 1, 2Dichlorethan wurden 63 ml (300 mMol, 3, 0 Äqu.) HMDS und 1, 0 ml (8 mMol, 0, 08 Äqu.) BF3 (C2HshO zugegeben, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur und darauffolgendem 2-stündigem Rückflusserhitzen bei erhöhter Temperatur, was eine gelbliche, transparente Lösung ergab. Diese Lösung wurde auf 5-10 C gekühlt ; eine Lösung von 180 mMol (1, 8 Äqu.) TMSI in 1, 2-Dichlorethan wurde zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Rühren bei etwa 10 C, was eine dunkel-orangefarbene Suspension ergab.
Zu dieser Suspension wurden 37, 0 g (300 mMol, 3, 0 Äqu.) trockenes Imidazopyridazin (Reinheit 96, 6%) zugegeben ; die resultierende Aufschlämmung wurde 4 h lang bei 35 C gerührt, woraufhin HPLC-Analyse zeigte, dass Verbindung (5) in einer Ausbeute von 73, 5% erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 3
Herstellung von Verbindung (5)
Zu einer Suspension von 2, 81 g (10, 0 mMol) 7-ACA (Reinheit 97, 0%) in 19 ml 1, 2Dichlorethan wurden 6, 3 ml (30 mMol, 3, 0 Äqu.) HMDS und 27 mg (0, 2 mMol, 0, 02 Äqu) AICI3 (wasserfrei) zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 min und darauffolgendem 2-stündigem Rückflusserhitzen bei erhöhter Temperatur, was eine Lösung ergab. Diese Lösung
<Desc/Clms Page number 8>
wurde auf 5-10 C gekühlt; eine Lösung von 18 mMol (1, 8 Äqu) TMSI in 1, 2-Dichlorethan wurde zugegeben, gefolgt von Rühren bei etwa 10 C für 3 h, was eine Suspension ergab.
Zu dieser Suspension wurden 3, 70 g (30 mMol, 3, 0 Äqu.) trockenes Imidazopyridazin (Reinheit 96, 6%) zugegeben; die resultierende Aufschlämmung wurde bei 35 C 4 h lang gerührt, woraufhin HPLCAnalyse zeigte, dass Verbindung (5) in einer Ausbeute von 68, 0% erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 4
Herstellung von Verbindung (5)
Zu einer Suspension von 5, 63 g (20, 0 mMol) 7-ACA (Reinheit 96, 7%) in 38 ml 1, 2Dichlorethan wurden 12, 6 ml (60 mMol, 3, 0 Äqu.) HMDS und 53 mg (0, 4 mMoi, 0, 02 Äqu.) (NH4) 2S04 zugegeben, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 30 min und darauffolgendem Rückflusserhitzen für 2 h, was eine Lösung ergab Diese Lösung wurde auf 5-10'C gekühlt ; eine Lösung von 36 mMol (1, 8 Äqu.) TMSI in 1, 2-Dichlorethan wurde zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Rühren bei etwa 10 C was eine Suspension ergab.
Zu dieser Suspension wurden 7, 40 g (60 mMol, 3, 0 Äqu. ) trockenes Imidazopyridazin (Reinheit 96, 6%) zugegeben ; die resultierende Aufschlämmung wurde bei 35 oC 4 h lang gerührt, woraufhin HPLC-Analyse zeigte, dass Verbindung (5) in einer Ausbeute von 71, 9% erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 5
Herstellung von Verbindung (5)
Zu einer Suspension von 5, 63 g (20, 0 mMol) 7-ACA (Reinheit 96, 7%) in 38 ml 1, 2Dichlorethan wurden 12, 6 ml (60 mMol, 3, 0 Äqu.) HMDS und 0,03 ml (0,46 mMol, 0,023 Äqu) Methansulfonsäure zugegeben, gefolgt von 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur und
EMI8.1
zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Rühren bei etwa 10 C. Zu dieser Suspension wurden 7, 40 g (60 mMol, 3, 0 Äqu.) trockenes Imidazopyridazin (Reinheit 96, 6%) zugegeben ; die resultierende Aufschlammung wurde bei 35 C 4 h lang gerührt, woraufhin HPLC-Analyse zeigte, dass Verbindung (5) in einer Ausbeute von 73, 3% erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 6
Herstellung von Verbindung (5)
Nach dem Suspendieren von 28, 2 g (100 mMol) 7-ACA (Reinheit 96, 7%) in 190 ml Dichlormethan wurden 63 ml (300 mMol, 3, 0 Äqu.) HMDS und 0, 1 ml (2 mMol, 0, 02 Äqu.) Schwefelsäure zugegeben, gefolgt von 4-stündigem Rückflusserhitzen bei erhöhter Temperatur. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf 5-10 oC gekühlt ; eine Lösung (51, 5 ml) von 180 mMol (1,8 Äqu. ) TMSI in Dichlorethan wurde zugegeben, gefolgt von 3-stündigem Rühren bei etwa 10 C.
Eine Lösung mit einem Nettogewicht von 41,7 g trockenes Imidazopyridazin (350 mMol, 3, 5 Aqu.) in 27 ml Dichlormethan wurde zugegeben, gefolgt von 4-stündigem Rühren bei 35 C wodurch Verbindung (5) in einer Ausbeute von 80, 4% erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 7
Herstellung von 7ss-Amino--3[(imidzo[1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl]ceph-3-em-carboxylatmonohydroiodid (7-ACP. HI)
Zu einer Lösung von Verbindung (5), wie nach dem im obigen Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahren hergestellt, wurden 490 ml Dichlormethan zugegeben, gefolgt vom Abkühlen auf unter 10 C. Während die Temperatur unter 100C gehalten wurde, wurden 40, 4 ml (2, 0 Äqu. ) Methanol zugegeben, gefolgt von 15-minütigem Rühren ; 44, 9 g (2, 0 Äqu. ) 57%-ige lodwasserstoffsäure wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 min zugetropft.
Nachdem die Mischung auf unter 5 C abgekühlt und 1 h lang gekühlt worden war, wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 110 ml kaltem Methanol. 220 ml
<Desc/Clms Page number 9>
kaltem Methanoi/Wasser (1 : 1) und 110 ml kaltem Methanol gewaschen. Der Niederschlag wurde dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 48, 7 g (Gehalt 47, 3%, Nettogewicht 23, 0 g, Ausbeute bezogen auf 7-ACA 69, 5%) 7-ACP. HI erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 8
Herstellung des Dihydrochlorid- Salzes von 1-[(6R,7R)-7-Amino-2-carboxy-8-oxo-5-thiz 1-azabicyclo[4,20]oct-2-en-3-yl]methyl]imidazo[1,2-b]pyridaziniumhydroxid (auch als 7ss-Amino-3- [(imidazo[1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl]ceph-3-em-4-carboxylat-dihydrochlorid bezeichnet) (7 -ACP. 2HCI)
Nach dem Lösen in 300 ml Wasser wurden 39, 5 g (100 mMol) Desacetylcephalosporin CNatriumsalz (DCPC. Na) auf unter 5 oe gekühlt und mit 10 Gew.-%-iger, wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9, 3 eingestellt.
Während die Temperatur auf unter 100C gehalten wurde, wurden 17, 5 g (110 mMol, 1, 1 Äqu) Phenylchlorcarbonat über einen Zeitraum von 70 min zugetropft ; bis zur pH-Konstanz wurde die Losung durch Zugabe von 10 Gew.-%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung zwischen pH 9, 0 und 9, 6 gehalten. Nach der Zugabe von 240 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde das Gemisch auf unter 5 oC abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2, 5 eingestellt, gefolgt von Extraktion mit 150 m) Dichlormethan.
Nach Zugabe von 76, 2 ml THF wurde die wässrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2, 5 eingestellt, gefolgt von einer zweiten Extraktion mit 126 ml Dichlormethan Die organischen Schichten wurden vereinigt, 19, 3 ml THF wurden zugegeben, gefolgt von der Abkühlung auf unter-20 C, um das Wasser frieren zu lassen, und darauffolgender Filtration, um das Gemisch zu entwässern. Das gefrorene Produkt wurde mit 42, 1 ml THF gewaschen, das zuvor auf -20 oC gekühlt worden war.
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, 21, 8 ml (170 mMol, 1,7 Äqu) Triethylamin und 102.9 ml Dichlormethan wurden zugegeben, woraufhin das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert wurde, wodurch (6R,7R)-7-[(R)-5-Phenoxycarbonylamino-5carboxyvaleramido]-3-hydroxymethyl-8-oxo-5-thiz-1-azabicyclo [4.20]oct-2-en-carbonsäure (DPCC) erhalten wurde
Zur DPCC wurden 35,7 g Imidazopyridazin und 200 ml Dichlormethan zugegeben, gefolgt von azeotroper Entwässerung. Dem resultierenden trockenen Produkt wurden 200 ml Dichlormethan zugegeben, emeut gefolgt von azeotroper Entwässerung Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt.
Zum so erhaltenen trockenen Produkt wurde Dichlormethan bis zu einem Gesamtgewicht von 180 g zugegeben, gefolgt von Abkühlung auf-25 C bis-20 C Nach dem Zutropfen von 36, 0 g (1, 80 mMol, 1, 8 Äqu. ) 2-Ethoxy-1, 3, 2-benzodioxaphosphor-2-oxid (EPPA) über einen Zeitraum von 10 min erfolgte über 3 h bei-20 C eine Reaktion, gefolgt von 30minütigem Altem bei einer erhöhten Temperatur von 0 C, wodurch 1-[ (6R, 7R) -7-[ (R) -5- Phenoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.20]oct-2-en 3-yl]methyl]-imidazo [1, 2-b] pyridaziniumhydroxid (PCCP) erhalten wurde.
Zum PCCP wurden 300 ml Dichlormethan und 17,8 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von 15-minütigem Rühren bei 5-15 C, woraufhin 87, 0 mlDimethylanilin und 230 ml Dichlormethan zugegeben wurden, gefolgt von Abkühlen auf unter -45 C. Während die Temperatur bei-30 C gehalten wurde, wurden 61,2 ml Propionylchlord über einen Zeitraum von 5 min zugetropft, gefolgt von 1-stündiger Reaktion, woraufhin eine zuvor auf -40 oC gekühlte Suspension von 75, 2 g Phosphorpentachlorid in 123,8 ml Dichlormethan zugegeben wurde, gefolgt von 90-minütiger Reaktion bei-30 C. Dem fertigen Reaktionsgemisch wurden 374 ml Dichlormethan zugegeben, gefolgt von Abkühlung auf -30 oC, woraufhin 600 ml Isobutanol rasch zugegeben wurden,
gefolgt von 1-stündiger Reaktion bei erhöhter Temperatur von 35 C Der abgesetzte Niederschlag wurde unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert und mit 300 ml Dichlormethan gewaschen, woraufhin er unter reduziertem Druck getrocknet wurde, wodurch 42, 4 g eines Pulvers (amorph) des 7-ACP-HCl erhalten wurden.
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
7-ACP-Gehalt 49, 2%8. 70, 9. 00 (SH, Imidazopyridazin-H) Cr-Gehalt (lonenchromatographie) : 17, 0% (theoretischer Wert für 7-ACP. 2HCI : 17, S%) Anhand des Röntgen-Pulverbeugungsmusters (in Fig 3 gezeigt) und Beobachtungen mittels Polarisationsmikroskop wurde diese Substanz als amorph identifiziert.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von Kristallen des HCI-Salzes von 1- [ (6R, 7R)-7-Amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4. 2. 0]oct-2-en-3-yl]methyl]imidazo[1, 2-b]pyridaziniumhydroxid (auch als 7ss-Amino-3- [(imidazol[1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl]ceph-3-em-4-carboxylat-monohydrochlorid bezeichnet) (7-ACP. HCI) 667 g des im obigen Bezugsbeispiel 8 erhaltenen 7-ACP-2HCl-Pu 2HCI-Pulvers wurden in 3, 67 I Methanol gelöst;
188,7 g Tibutylamin wurden über einen Zeitraum von 30 min zugetropft Der abgesetzte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit 1,21 Methanol gewaschen, woraufhin er unter reduziertem Druck getrocknet wurde Dieses trockene Produkt wurde in 2, 4 I Wasser gelöst und Säulenchromatographie unter Verwendung von 8 ! eines Adsorptionsharzes (SP-207, Mitsubishi Chemical Corporation, Japan) zur Elution mit 0, 01 n Salzsäure unterzogen.
Nach dem Einstellen der Hauptfraktion auf pH 2, 8 mittels 1 n Natriumhydroxid wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert, gefolgt von Lyophilisierung des Filtrats Dieses Iyophilisierte Produkt wurde in 1, 2 I Wasser gelöst; 5,4 1 Aceton wurden zugetropft, gefolgt von 1-stündigem Rühren, um Kristallisation zu bewirken Die abgesetzten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 600 ml eines Aceton-Wasser-Gemisches (45 : 10) und 600 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 13S, 4 g Kristalle des HCI-Salzes von 7ACP erhalten wurden
7-ACP-Gehalt : 79, 6% (Reinheit als 7-ACP.
HCI 88, 4%)
Schmelzpunkt (Zers.) : 171, 3OC
EMI10.1
3. 348.69,8,98 (5H,Imidazopyridazin-H)
Cl-Gehalt (Ionenchromatographie); 8,9% (theoretischer Wert für 7-ACP HCI : 9, 6%)
Anhand des Röntgen-Pulverbeugungsmusters (in Fig 1 gezeigt) und Beobachtungen mittels Polarisationsmikroskop wurde diese Substanz als kristallin identifiziert.
Beispiel 2
Herstellung von Kristallen des HI-Salzes von 1-[(6R,7R)-7-Amino-2-carboxy-8-oxo-5-thiz-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]imidazo[1,2-b]pyridaziniumhydroxid (auch als 7ss-Amino-3- [(imidazol[1,2-b]pyridazinium-1-yl)methyl]ceph-3-em-4-carboxylat-monoiodid bezeichnet) (7-ACP. HI)
Eine Lösung von Verbindung (5), wie im obigen Bezugsbeispiel 6 erhalten, wurde auf unter 5 C abgekühtt ; 27, 5 m ! Methano) wurden zugegeben, gefolgt von 15-minütigem Rühren, woraufhin 223 ml Wasser zugegeben wurden.
Während die Temperatur unter 10 C gehalten wurde, wurde eine 10%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft, um das Gemisch auf pH 7 einzustellen, woraufhin das Gemisch zur Phasentrennung stehengelassen wurde, wodurch eine wässrige Lösung von 7-ACP erhalten wurde. Diese wässrige Lösung wurde Säulenchromatographie unter Elution mit 3% Methanol unterzogen, wobei 200 ml eines Adsorptionsharzes verwendet wurden (SP-207, Mitsubishi Chemical Corporation, Japan). Nach dem einstellen der Hauptfraktion mit 75%-iger lodwasserstoffsäure auf pH 2, 8 und Rühren bei 10 C über 1 h wurden die abgesetzten Kristalle durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 110 ml kaltem Wasser und 165 ml kaltem Methanol gewaschen.
Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch 14, 6 g Kristalle des HI-Salzes von 7-ACP erhalten wurden.
7-ACP-Gehalt : 69, 2% (Reinheit als 7-ACP. HI 95, 9%)
Schmelzpunkt (Zers.) : 171, 2 C
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
Anhand des (in Fig 2 gezeigten) Röntgen-Pulverbeugungsmusters und mittels Beobachtungen mit dem Polarisationsmikroskop wurde die Substanz als kristallin identifiziert.
Beispiel 3
Herstellung von 7-ACP. HI-Kristallen 16, 5 g 7-ACP 2HCI-Pulver wurden in 220 ml Wasser gelöst ; diese Lösung wurde durch Zutropfen einer 15%-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung bei unter 10 C auf pH 7 eingestellt.
Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Substanzen wurde das Filtrat zweimal mit 200 ml Dichlormethan gewaschen; die wässrige Schicht wurde durch Zutropfen von 57%-iger lodwasserstoffsäure auf pH 2, 8 eingestellt. Nach dem Rühren der resultierenden Mischphase für 1 h lang bei unter 10 C wurden die abgesetzten Kristalle durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 150 ml kaltem Wasser und 150 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 14, 7 g Kristalle des HI-Salzes von 7-ACP erhalten wurden
Beispiel 4
Herstellung von 7-ACP. HI-Kristallen
25, 2 g Pulver aus 7-ACP. 2HCI wurden in 150 ml Wasser gelöst ; diese Lösung wurde durch Zutropfen 15%-iger wässriger Natriumcarbonatlösung bei unter 10 C auf pH 7 eingestellt.
Es wurde Säulenchromatographie unter Elution mit 3% Methanol und Verwendung von 200 ml Adsorptionsharz (SP-207, Mitsubishi Chemical Corporation, Japan) durchgeführt ; die Hauptfraktion wurde durch Zutropfen von 57%-iger lodwasserstoffsäure auf pH 2, 8 eingestellt.
Nach 1-stündigem Rühren bei unter 10 C wurden die abgesetzten Kristalle durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 100 ml kaltem Wasser und 100 ml kaltem Methanol gewaschen.
Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 14, 6 g Kristalle des Ht- Salzes von 7-ACP erhalten wurden.
Beispiel 5
Herstellung von 7-AC-Hl-Kristallen
Eine Lösung von Verbindung (5), wie im obigen Bezugsbeispiel 6 erhalten, wurde auf unter 5'C abgekühlt ; 27, 5 ml Methanol wurden zugegeben, gefolgt von 15-minütigem Rühren. 223 ml kaltes Wasser wurde zugegeben, und dann wurde, während die Temperatur unter 10 oC gehalten wurde, 10%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft, um das Gemisch auf pH 7, 8 0, 2 einzustellen, woraufhin das Gemisch zur Phasentrennung stehengelassen wurde, was eine wässrige Lösung von 7-ACP ergab.
Diese wässrige Lösung wurde mit 167 ml kaltem Dichlormethan gewaschen ; die wässrige Schicht wurde durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure vorübergehend auf einen pH von unter 1, 0 eingestellt, gefolgt vom Einstellen auf pH 2, 0 0, 2 durch Zutropfen von 10%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Nach dem Rühren des resultierenden Gemischs über 1 h bei unter 10 C wurden die abgesetzten Kristalle durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 100 ml kaltem Wasser und 165 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 39, 0 g (Gehalt 60, 0%, Nettogewicht 23, 4 g, Ausbeute bezogen auf 7-ACA 70, 6%) Kristalle des HI-Salzes von 7-ACP erhalten wurden.
Beispiel 6
Herstellung von 7-ACP. HI-Kristallen
Eine Lösung von Verbindung (5), wie im obigen Bezugsbeispiel 6 erhalten, wurde auf unter 5 C abgekühlt; 27,5 ml Methnaol wurden zugegeben, gefolgt von 15-minütigem Rühren. Nach Zugabe von 223 ml Wasser, wurde, während die Temperatur unter 10'C gehalten wurde, eine 10%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft, um das Gemisch auf pH 7 einzustellen,
<Desc/Clms Page number 12>
woraufhin das Gemisch zur Phasentrennung stehengelassen wurde, wodurch eine wässrige Lösung von 7-ACP erhalten wurde.
Diese wässrige Lösung wurde mit 167 ml Dichlormethan gewaschen ; die wässrige Schicht wurde durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (35%-ig) auf pH 2, 0 eingestellt Nach dem Rühren des resultierenden Gemischs über 1 h bei unter 100C wurden die abgesetzten Kristalle durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 110 ml kaltem Wasser und 165 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 39, 9 g (Gehalt 57, 5%, Nettogewicht 23, 0 g, Ausbeute bezogen auf 7-ACA 69, 4%) Kristalle des HI-Salzes von 7-ACP erhalten wurden.
Beispiel 7
Herstellung von 7-ACP-HI-Kristallen
7, 5 ml Dichlormethan wurden zu einer Lösung von Verbindung (5), wie im obigen Bezugsbeispiel 6 erhalten, zugegeben und auf unter 5'C gekühlt ; während die Temperatur bei 10 : t 3 OC gehalten wurde, wurden 27, 5 ml Methanol über einen Zeitraum von 10 i 5 min zugetropft Nach Zugabe von 240 ml kaltem Wasser wurde 10%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung zugetropft, wobei die Temperatur unter 10 oC gehalten wurde, um das Gemisch auf pH 7, 8 0, 2 einzustellen, woraufhin die Mischung zur Phasentrennung stehengelassen wurde, wodurch eine wässrige Lösung von 7-ACP erhalten wurde.
Diese wässrige Lösung wurde mit 167 ml kaltem Dichlormethan gewaschen ; während die Temperatur unter 10 C gehalten wurde, wurde die wässrige Schicht durch Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (35%-ig) auf pH 2, 0 : t 0, 2 eingestellt Nach dem Rühren des resultierenden Gemischs über 1 h bei 5-10 C wurden die abgesetzten Kristalle durch Filtration gesammelt und nacheinander mit 110 ml kaltem Wasser und 165 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 41, 0 g (Gehalt 57, 5%, Nettogewicht 23, 6 g, Ausbeute bezogen auf 7-ACA 71, 2%) Kristalle des HI-Salzes von 7-ACP erhalten wurden.
Beispiel 8
EMI12.1
[ (Z)-2- (5-Amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- (1-35, 1 g der im obigen Beispiel 7 erhaltenen 7-ACP. HI-Kristalle wurden in 169 ml Methanol suspendiert ; nach dem Abkühlen auf unter 10 C wurden etwa 31 ml n-Bu3N zugegeben und gelöst.
Diese Lösung wurde auf unter 5 oC abgekühlt ; ein Nettogewicht von 28, 8 g S- (2-Benzothiazolyl) (Z) -2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminothioacetat wurde zugegeben, gefolgt von Rühren bei 5 1 C für 7-9 h. 250 ml Dichlormethan und 410 ml einer wässrigen 13, 4 Gew-%-igen Natriumchloridlösung wurden dem Reaktionsgemisch zugegeben ; nach Rühren des Gemisches wurde selbiges zur Phasentrennung stehengelassen, um die organische Schicht absetzen zu lassen.
Die wässrige Schicht wurde mit 250 ml Dichlormethan gewaschen, gefolgt von der Zugabe von 136 ml Methanol und 1257 ml Wasser Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von 900 ml Adsorptionsharz (SP-207, Mitsubishi Chemical Corporation, Japan) und Elution mit 30-35% Methanol ! 5% wässriger Lösung durchgeführt ; die Hauptfraktion wurde bei unter 25 C unter reduziertem Druck auf 539 ml eingeengt. Nach 4-stündiger Alterung bei 6 2 C wurden die abgetrennten Kristalle mittels Filtration gesammelt und mit 136 ml kaltem Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden dann unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 26,8 g (Gehgalt 91,4%) 7ss-(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-0 yl)-2-methoxyimioacetamideo]-3- (1-imidazo-[1,2-b]pyridazinium)methyl-3-cephem-4-carboxylatKristalle erhalten wurden.
Ein Gemisch aus 2 ml Wasser, 31 ml Aceton und 16 ml konzentrierter Salzsäure wurde auf 10 5 C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe eines Nettogewichts von 30, 9 g 7ss [(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-(1-imidazol[1,2- b]pyridazinium) methyl-3-cephem-4-carboxylat. Nach dem Auflösen durch Rühren für etwa 30 min bei 32 2 C wurde die Lösung mit einem Gemisch aus 34 ml Wasser und 25 ml Aceton verdünnt.
Die unlöslichen Bestandteile wurden mittels Membranfilter abfiltriert und mit einem Gemisch aus 6 ml Wasser und 6 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, 167 ml Aceton wurde über einen Zeitraum von 40 min zugetropft, wobei die Temperatur von 32 i 2 C beibehalten wurde, gefolgt von 4-stündigem Rühren bei gleichbleibender Temperatur zur Kristallisation.
Weiters wurden 80 ml Aceton über einen Zeitraum von 30 min zugetropft, wobei die
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
<Desc/Clms Page number 14>
CVersuchsbeispiel 1
Vergleich der Stabilität
Von den gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Kristallen der HCI-Salze, der HI-Salze und dem nichtkristallinen 7-ACP 2HCI-Pulver wurde jeweils eine Probe in einem dicht verschlossenen Röhrchen bei 60 C 12 Tage lang gelagert ; die Verbleibsanteile waren folgende :
EMI14.1
<tb>
<tb> Probe <SEP> Verbleibsanteil
<tb> in <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> erhaltene <SEP> Kristalle
<tb> (HCI-Salz) <SEP> 96, <SEP> 3% <SEP>
<tb> in <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> erhaltene <SEP> Kristalle
<tb> (HI-Salz) <SEP> 98/8% <SEP>
<tb> in <SEP> Bezugsbeispiel <SEP> 7 <SEP> erhaltenes <SEP> amorphes
<tb> Produkt <SEP> (2HCI-Salz) <SEP> 80, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, zeigten die HCI- und HI-Salzkristalle nahezu keine Reduktion des Gehalts und nahezu keine Zersetzung, während das 2HCI-Salz-Pulver sich während der Lagerung rasch zersetzte, was zu einem verringerten Verbleibsanteil führte.
Versuchsbeispiel 2
Vergleich der Hygroskopie
Von jedem der in Beispiel 1 erhaltenen HCI-Salzkristalle von 7-ACP, der in Beispiel 2 erhaltenen HI-Salzkristalle von 7-ACP und des als amorphe Substanz in Bezugsbeispiel 7 erhaltenen 2HCI-Salzes (nichtkristallines Pulver) von 7-ACP wurde eine Probe von etwa 3 g auf ihre Hygroskopie bei 25 C und 75% relativer Luftfeuchtigkeit (r. L.) getestet, was auf Basis des Gewichtsänderung ermittelt wurde ; die Ergebnisse sind in Fig. 4 angeführt.
Die HCI- und HI- Salzkristalle zeigten beinahe keine Hygroskopie, während das 2HCI-Salzpulver im zeitlichen Verlauf eine deutliche Erhöhung der Menge an absorbierter Feuchtigkeit aufwies, was ausgeprägte Hygroskopie bedeutete (veränderte sich zu stärkesirupartigem Erscheinungsbild).
Gemäss dem Herstellungsverfahren gemäss vorliegender Erfindung können Kristalle von Mineralsäuresalzen der Verbindung A, einem synthetischen Zwischenprodukt von CephalosporinAntibiotika, die als antibakterielle Mittel dienen, mittels einer einfachen Vorgangsweise in grossem industriellem Massstab und in hohen Ausbeuten hergestellt werden. Insbesondere zur Herstellung von Kristallen des lodwasserstoffsalzes von Verbindung A ist dieses Verfahren vom Standpunkt des Umweltschutzes und der industriellen Produktionskosten sehr wünschenswert, weil es die Kristallisation aus Wasser ohne Verwendung organischer Lösungsmittel ermöglicht. Auch weisen gemäss vorliegender Erfindung hergestellte Kristalle der Mineralsäuresalze von Verbindung A hohe Reinheit, hohe Qualität, geringe Hygroskopie und hervorragende Stabilität auf.
Es ist daher auch während der Lagerung und während der Herstellung der Cephalosporin-Antibiotika sehr unwahrscheinlich, dass sie sich zersetzen, was zu deutlich verbesserter, einfacher Handhabung führt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Kristatte von Mineratsäuresatzen einer Verbindung der Formet (t) :
EMI14.2