AT390061B - Ergolinanaloga mit tricyclischer bcd-teilstruktur - Google Patents

Ergolinanaloga mit tricyclischer bcd-teilstruktur Download PDF

Info

Publication number
AT390061B
AT390061B AT0263287A AT263287A AT390061B AT 390061 B AT390061 B AT 390061B AT 0263287 A AT0263287 A AT 0263287A AT 263287 A AT263287 A AT 263287A AT 390061 B AT390061 B AT 390061B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
rac
trans
Prior art date
Application number
AT0263287A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA263287A (de
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of ATA263287A publication Critical patent/ATA263287A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT390061B publication Critical patent/AT390061B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

5
Nr. 390061
Diese Erfindung bezieht sich auf Ergolinanaloga und im spezielleren auf Ergolinanaloga mit tricyclischer BCD-Teilstruktur, auf Zwischenprodukte, die zur Herstellung solcher Analoga verwendet werden, und auf solche Analoga zur Verwendung als Dopaminagonisten.
Der Ergolinring ist ein Tetrazyklus, der die folgende Struktur 10 15 20
25 30 35
Bestimmte substituierte Ergoline sind als D-2-Dopaminagonisten bekannt, welche die Fähigkeit haben, die Sekretion von Prolactin zu hemmen und die Symptome von Parkinson'schem Syndrom günstig zu beeinflussen. Beispielsweise hat das substituierte Ergolin, bei welchem in der vorstehenden Struktur R n-Propyl ist, R* Methylthiomethyl ist, und R" Wasserstoff ist, den generic name Pergolid erhalten. Es ist in der US-PS Nr. 4,166.182 beschrieben. Pergolid befindet sich in klinischer Prüfung zur Behandlung von Paikinsonismus und zur Anwendung bei bestimmten Zuständen, bei welchen ein Überschuß von zirkulierendem Prolactin vorliegt, nämlich Galaktorrhö und unangemessener Laktation. Ein anderes solches Ergolinarzneimittel ist Alpha-Bromergocryptin mit dem generic name Bromocriptin. Es ist in den US-PS Nr. 3,752.814 und 3,752.888 beschrieben. Beim Bromocriptin ist R" Br, R ist Methyl, und R' ist die Ergocryptinseitenkette. Während beide Ergoline D-2-Dopaminagonisten sind, haben Bromocriptin, und in einem geringeren Ausmaß Pergolid, auch eine gewisse Alpha-Blockerwirksamkeit. Ergolinverbindungen mit tricyclischer BCD-Teilstruktur der folgenden Formel 40 45
50 55 worin R Niedrigalkyl ist, sind synthetisiert worden und wurden von Bach und Mitarbeitern, J. Med. Chem., 23, 481 (1980), und in der US-PS Nr. 4,235.909 beschrieben. Diese Produkte wurden als Racemate hergestellt, die aus dem oben veranschaulichten Enantiomer zusammen mit dem Spiegelbildisomer davon zusammengesetzt sind. In beiden Enantiomeren ist der R'-Substituent äquatorial. Diese Verbindungen zeigen Wirksamkeit bei Prolactinhemmungs- und Rattendrehverhaltenstests, was anzeigt, daß D-2-Dopaminagonistwirksamkeit vorliegt. Verwandte Verbindungen, in welchen der C-l-Kohlenstoff durch Stickstoff unter Bildung eines Pyrazolrings ersetzt ist, sind auch von Bach und Mitarbeitern in J. Med. Chem., 23,481 (1980), in der AU-B 1 0268/83 und in der US-PS Nr. 4,198.415 beschrieben worden. Diese Pyrazolochinoline sind auch D-2-Dopaminagonisten, und sie wurden auch nur als das Racemat hergestellt, worin der R’-Substituent jedes Enantiomers äquatorial ist.
Diese bekannten Pyrazolochinoline haben einen gesättigten D-Ring, welcher gegebenenfalls in den 5- und 7-Stellungen substituiert ist Weiterhin wird in der vorgenannten Literatur angegeben, daß der Substituent in 7-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 8a-Stellung "Irans"-ständig ist Die erfindungsgemäßen Pyrazolo- -2- 60
Nr. 390061 [3,4-g]chinoIine unterscheiden sich von jenen nach der vorgenannten Literatur dadurch, daß sie entweder einen Substituenten in der 8-Stellung des D-Ringes, ethylenische Unsättigung in den 7,8-Stellungen dieses Ringes oder einen 7-ständigen Substituenten, der "cis"-ständig zu dem Wasserstoffatom in der 8a-Siellung ist, haben müssen.
In der US-PS Nr. 4,528.290 ist ein Verfahren zur Stimulierung von Dopamin-D-1-Rezeptoren unter Verwendung von trans-(+)-OctahydropyrazoIo[3,4-g]chinolinen der Formeln
beschrieben. Die trans-(+)-Pyrazolochinoline werden durch Trennung des entsprechenden, in der US-PS Nr. 4,198.415 beschriebenen Gemisches erhalten.
Die Verbindungen gemäß der US-PS Nr. 4,529.290 haben einen gesättigten D-Ring, der nur in der 5-Stellung substituiert ist. Die erfindungsgemäßen Pyrazolo[3,4-g]chinoline unterscheiden sich von den Verbindungen gemäß der US-PS Nr. 4,528.290 dadurch, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen entweder die 7- oder die 8-Stellung substituiert sein muß.
In der US-PS Nr. 4,537.965 sind 6-Oxo-octahydropyrazolo[3,4-g]chinoline der Formeln
beschrieben. Die Pyrazolochinoline nach dieser Patentschrift sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von Dopamin-D-2-Agonisten.
Die obigen Verbindungen haben einen D-Ring, der gegebenenfalls in der 5-Stellung substituiert ist, und in der 6-Stellung einen Oxorcst enthält Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nicht in der 6-Stellung substituiert sein. In den erfindungsgemäßen Verbindungen muß vielmehr entweder die 7- oder die 8-Stellung substituiert sein.
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 139.393 sind Octahydropyrido[2,3-g]chinazoline der Formel e
VYVS
L b 1c! d I 5 -3- 7
Nr. 390061 und Zwischenprodukte dafür beschrieben. Die Verbindungen nach dieser Patentanmeldung sind bei der Behandlung von Parkinson'schem Syndrom, Sexualfunktionsstörung, Depression, Hypertension und mit Prolactin in Zusammenhang stehenden Erkrankungen nützlich.
Die Pyridochinazoline nach der vorgenannten Patentanmeldung gestatten im D-Ring eine Substitution nur an dem Stickstoffatom in 6-Stellung. Die erfindungsgemäßen Pyrido[2,3-g]chinazoline unterscheiden sich von den Verbindungen nach der vorgenannten Europäischen Patentanmeldung dadurch, daß entweder die 8· oder die 9-Stellung der erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sein muß.
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 138.417 weiden Octahydropyrido[2,3-g]chinazoline der Formel
beschrieben. Diese Pyridochinazoline können zur Absorption von Ultraviolettlicht verwendet werden und sind daher nützliche Sonnenschutzmittel.
Die vorgenannten Verbindungen gestatten wieder im D-Ring eine Substitution nur an dem Stickstoffatom in 6-Stellung. Daher unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Pyrido[2,3-g]chinazoline von den Verbindungen nach der vorgenannten Europäischen Patentanmeldung aus den gleichen Gründen, die oben in bezug auf die Europäische Patentanmeldung Nr. 139.393 genannt worden sind.
In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 160.502 sind Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline der Formel
beschrieben. Die vorgenannten Verbindungen sind Dopamin-D-2-Agonisten.
Die Verbindungen gemäß der Europäischen Patentanmeldung Nr. 160.502 gestatten wieder eine D-Ring-Substitution nur an dem Stickstoffatom des D-Ringes (in 5-Stellung). Bei den erfmdungsgemäßen Thiazolo-[4,5-g]chinolinen ist eine Substitution im D-Ring entweder in der 7- oder in der 8-Stellung erforderlich.
In der US-PS Nr. 4,659.832 und in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 172.697 sind Octahydrooxazolo[4,5-g]chinoline der Formel /K/\
-4-
Nr. 390061 beschrieben. Diese bekannten Oxazolochinoline sind wieder Dopamin-Agonisten.
In den beiden vorgenannten Veröffentlichungen werden keine Verbindungen beschrieben, die im D-Ring an anderen Stellen substituiert sind als am Stickstoffatom des D-Ringes. Bei den erfindungsgemäßen Oxazolo-[4,5-g]chinolinen ist eine Substitution entweder in der 7- oder in der 8-Stellung des D-Ringes notwendig.
In der Veröffentlichung von Kocjan und Mitarbeitern in J. Med. Chem., 29 (8), 1418 (1986), wird eine Untersuchung des elektrostatischen Molekularpotentials (MEP) von Ergolin und einigen seiner Teilstrukturanaloga erörtert Bestimmte der Teilstrukturanaloga, die in der vorgenannten Literaturstelle beschrieben sind, entsprechen den Octahydropyrrolo[3,4-g]chinolinen und Octahydropyrazolo[3,4-g]chinolinen, die in den US-PS Nr. 4,235.909 und 4,198.415 (siehe oben) beschrieben sind. Die von Kocjan und Mitarbeitern beschriebenen Verbindungen (sowie die Verbindungen gemäß den US-PS Nr. 4,235.909 und 4,198.415) haben einen gesättigten D-Ring, der gegebenenfalls in den 5- und 7-Stellungen substituiert ist Ferner haben die Verbindungen nach der Literaturstelle Kocjan und Mitarbeiter einen Substituenten in 7-Stellung, der zu dem Wasserstoffatom in der 8a-Stellung "trans"-ständig ist. Die erfindungsgemäßen Pyrrolochinoline und Pyrazolochinoline unterscheiden sich von den Verbindungen, die von Kocjan und Mitarbeitern beschrieben worden sind, dadurch, daß sie entweder einen Substituenten in der 8-Stellung des D-Ringes, ethylenische Unsättigung in den Stellungen 7, 8 dieses Ringes, oder einen Substituenten in 7-Stellung, der zu dem Wasserstoffatom in 8a-Stellung ”cis"-ständig ist, aufweisen müssen.
Decahydrochinoline werden in verschiedenen Literaturstellen beschrieben. Eine solche Literaturstelle ist die Europäische Patentanmeldung Nr. 142.920, in welcher 6-Hydroxy- (oder-Oxo)-decahydrochinoline der Formel R4
'3
'2 beschrieben sind, worin für sich genommen einer der Reste R^ und R^ Wasserstoff ist, und der andere OH ist, oder R·* und R^ zusammengenommen eine Oxogruppe (= O) bilden. Die Verbindungen gemäß dieser Literaturstelle sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von dopaminergischen Verbindungen des oben erörterten Typus nützlich.
Die Verbindungen nach der vorgenannten Literaturstelle sind in den Stellungen 3 und 4 unsubstituiert. Die erfindungsgemäßen Decahydrochinolin-Zwischenprodukte erfordern anderseits entweder in der 3-Stellung oder in der 4-Stellung (und in einigen Fällen in beiden Stellungen) eine Substitution.
In der US-PS Nr. 4,567.266 und in der GB-PS Nr. 2,130.576 sind Decahydrochinoline beschrieben. Die beschriebenen Verbindungen sind 1-subst. 6-Oxo-7-formyldecahydrochinoline der Formel
Die Verbindungen nach dieser Literaturstelle sind wieder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von dopaminergischen Verbindungen des oben beschriebenen Typus nützlich. Die Verbindungen gemäß der US-PS Nr. 4,567.266 und der GB-PS Nr. 2,130.576 sind gegebenenfalls in den 1- und 3-Stellungen substituiert. Ferner wird in den vorgenannten Patentschriften beschrieben, daß der Substituent in 3-Stellung zu dem Wasserstoffatom -5-
Nr. 390061 in der 4a-Stellung "trans"-ständig ist. Die erfindungsgemäßen Decahydrochinoline unterscheiden sich von den Verbindungen gemäß der US-PS Nr. 4,567.266 und der GB-PS Nr. 2,130.576 dadurch, daß sie entweder einen Substituenten in der 4-Stellung, ethylenische Unsättigung in den Stellungen 3, 4 oder einen Substituenten in 3-Stellung, der zum Wasserstoffatom in der 4a-Stellung ”cis"-ständig ist, haben.
Durch diese Erfindung werden Pyrazolo[3,4-g]chinolin-, Pyrido[2,3-g]chinazolin-, Thiazolo[4,5-g]chinolin-, Oxazolo[4,5-g]chinolin- oder Pynolo[3,4-g]chinolinderivate der Formel
-6-
I
Nr. 390061
steht, wobei R1®3 Wasserstoff oder (Cj-C^)Alkyl ist, R11 und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl sind, und R^3 Wasserstoff, NR* ^R12 oder (Cj-C^)Alkyl ist, die Ringe C und D trans-kondensiert sind; R1 (Cj-Cj)Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; und R2, R3, R4 und R-* wie in einem der folgenden Absätze definiert sind: 1) R3, R4 und R5 sind Wasserstoff; und R2 ist CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2S02CH3, C02R^ oder CONR7R8, wobei R^ H, (C|-C4) Alkyl oder Benzyl ist, und R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (Cj-C4)Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline, rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-4,4a^5,6,7,8,8a-9-octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline und rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydropyrrolo[3,4-g]chinoline ausgeschlossen sind; oder 2) R2 ist CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2S02CH3, C02R6 oder CONR7R8, wobei R^, R7 und R8 wie oben definiert sind, R3 Wasserstoff ist, und R4 und R3 gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder 3) R2, R4 und R^ sind Wasserstoff, und R3 ist OH, NH2, NHCOR^ oder NHS02NR^R1®, wobei R^ und R^ unabhängig voneinander aus H, (Cj-C4) Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; oder 4) R2 und R4 sind Wasserstoff, und R3 und R3 bilden miteinander = O oder = NOH; und Salze davon geschaffen.
Von der Erfindung werden Ergolinanaloga mit tricyclischer BCD-Teilstruktur, welche die folgenden Strukturen (2a) und (2b) -7-
Nr. 390061
haben, worin R* (Ci-Cj)Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; R2 CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2S02CH3, C02R6 oder CONR7R8 ist, wobei R6 Wasserstoff, (Cj-C4)Alky oder Benzyl ist, und R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C2-C4)Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind; und B wie in Formel (1) definiert ist, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon umfaßt. Verbindungen der Formel (2a) und (2b) sind Enantiomere. Wenn nachfolgend auf "Verbindungen der Formel (2)" Bezug genommen wird, so ist das Racemat gemeint.
Die Erfindung umfaßt auch Ergolinanaloga mit tricyclischer BCD-Teilstruktur der folgenden Strukturen (3a) und (3b)
worin R1 (CrC3)Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; und R2 CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2S02CH3, C02R6 oder CONR7R8 ist, wobei R6
Wasserstoff, (Cj-C4)Alkyl oder Benzyl ist, und R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (Cj-C4)Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind; und
-8-
Nr. 390061
steht, wobei R ,R ^ und wie in Formel (1) definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon. Verbindungen der Formeln (3a) und (3b) sind Enantiomere, und ein Hinweis auf "Verbindungen der Formel (3)" bedeutet das Racemat.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (1) umfassen Salze, die von anorganischen Säuren, wie: Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetriger Säure, Phosphoriger Säure u. dgl. stammen, sowie Salze, die von nichttoxischen, organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, stammen. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen somit Sulfat-, Pyrosulfat-, Bisulfat-, Sulfit-, Bisulfit-, Nitrat-, Phosphat-, Monohydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Metaphosphat-, Pyrophosphat-, Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Fluorid-, Acetat-, Propionat-, Decanoat-, Caprylat-, Acrylat-, Formiat-, Isobutyrat-, Caprat-, Heptanoat-, Propiolat-, Oxalat-, Malonat-, Succinat-, Suberat-, Sebacat-, Fumarat-, Maleat-, Mandelat-, Butin- 1,4-dioat-, Hexin-1,6-dioat-, Benzoat-, Chlorbenzoat-, Methylbenzoat-, Dinitrobenzoat-, Hydroxybenzoat-, Methoxybenzoat-, Phthalat-, Terephthalat-, Benzolsulfonat-, Toluolsulfonat-, Chlorbenzolsulfonat-, Xylolsulfonat-, Phenylacetat-, Phenylpropionat-, Phenylbutyrat-, Citrat-, Lactat-, Beta-Hydroxybutyrat-, Glykolat-, Malat-, Tartrat-, Methansulfonat-, Propansulfonat-, Naphthalin-1-sulfonat-, Naphthalin-2-sulfonat- u. dgl. Salze.
Die im Rahmen der Erfindung erörterten Syntheseverfahren liefern Verbindungen der Formel (1) als Racemate.
Im Falle von Verbindungen der Formel (1), worin R^ von Wasserstoff verschieden ist, und R4 und R5 gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, sind die erzeugten Racemate aus Enantiomeren der Strukturen -9-
Nr. 390061
zusammengesetzt.
Bei der im Rahmen der Erfindung erfolgenden Benennung dieser Produkte wird das Vorliegen von Racemat nicht ausdrücklich angeführt, sondern es ist klar, daß solche Produkte Racemate sind. Demgemäß werden Produkte dieses Typus wie folgt bezeichnet: a) trans4,4a,5,6,8a,9-Hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoIine, b) trans4,4a,5,6,8a,9-Hexahydro-1 H-pyrazolo[3,4-g]chinoline, c) trans-5,5a,6,7,9a,10-Hexahydropyrido[2,3-g]chinazoIine, d) trans-4,4aji,6,8a,9-Hexahydrothiazolo[4,5-g]chinoline, e) trans4,4a,5,6,8a,9-Hexahydrooxazolo[4,5-g]chinoline und f) trans4,4a,5,6,8a,9-Hexahydropyrrolo[3,4-g]chinoline.
Die 4,4a,5,6,8a,9-Hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline (a) und die entsprechenden 4,4a,5,6,8a,9-
Hexahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline (b) der Formel (1), worin R^a Wasserstoff ist, stellen tautomere Paare dar, und die Tautomeren stehen in dynamischem Gleichgewicht. Es ist daher klar, daß, falls auf eines der Tautomeren Bezug genommen wird, das andere auch miteinbegriffen ist. Im Falle von Verbindungen der Formel (1), worin gemeinsam mit R^ = 0 oder = NOH bildet, wird jede Verbindung wieder als ein Racemat erzeugt Wieder wird dies bei der Benennung dieser Verbindungen nicht ausdrücklich angegeben, sondern ist von sich aus klar. Diese Verbindungen werden wie folgt bezeichnet: a) trans4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline, b) trans4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline, c) trans-5,5a,6,7,8,9,9a,10-Octahydropyrido[213-g]chinazoline, d) trans4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline, e) txans4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrooxazolo[4,5-g]chinoline und f) trans4,4a^,6,7,8,8a,9-Octahydropyrrolo[3,4-g]chinoline.
Wieder stellen die 4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline und die entsprechenden 4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline der Formeln (1) und (2), worin R^a Wasserstoff ist. Tautomere dar, die miteinander im Gleichgewicht stehen.
Die Verbindungen der Formel (1), worin R^ OH, NH2, NHCOR^ oder NHS02NR^R^ ist, haben ein zusätzliches chirales Zentrum an dem Kohlenstoffatom, an welches der R-Substituent gebunden ist. Die im Rahmen der Erfindung beschriebenen Syntheseverfahren gestatten die Erzeugung der zwei Diastereomeren: eines aus den Enantiomeren (5a) und (5b) zusammengesetzt, worin der R^-Substituent axial ist, und das andere aus den Enantiomeren (6a) und (6b) zusammengesetzt, worin R^-Substituent äquatorial ist
-10-
Nr. 390061
Die aus Enantiomeren (5a) und (5b) zusammengesetzten Racemate werden im Rahmen der Erfindung durch Hinzufügung des Präfix rac zu dem Namen des Enantiomers (5a) bezeichnet. Enantiomer (5a) wird im Falle der Chinazoline durch den Präfix (4aBeta, 8Beta, 8aAlpha) oder (5Beta, 9Beta, 9aAlpha) angegeben. Demgemäß werden Produkte dieses Typus wie folgt bezeichnet: a) rac-(4aBeta,8Betal8aAlpha)4)4Alpha)5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline1 b) rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline; c) rac-(5aBeta,9Beta,9aAlpha)-5,5a,6,718,9,9a,10-Octahydropyrido[23-g]chinazoline, d) rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline, e) rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrooxazolo[4,5-g]chinoline und f) rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-OctahydropyiTolo[3,4-g]chinoline.
Die aus Enantiomeren (6a) und (6b) zusammengesetzten Racemate werden im Rahmen der Erfindung durch Hinzufügung des Präfix rac zum Namen des Enantiomers (6a) bezeichnet.
Enantiomer (6a) wird durch den Präfix (4aBeta, 8Alpha, 8aAlpha) oder (5aBeta, 9Alpha, 9aAlpha) bezeichnet. Demgemäß werden Produkte dieses Typus wie folgt bezeichnet: a) rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)4,4a4,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline, b) rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline, c) rac-(5aBeta,9Alpha,9aAlpha)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-Octahydropyrido[2,3-g]chinazoline, (0 rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)4,4a^5,6,7,8,8a,9-Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline, e) rac-(4aBeta,8Alpha,8aAIpha)4,4a4,6,7,8,8a,9-Octahydrooxazolo[4,5-g]chinoline und 0rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydropynolo[3,4-g]chinoline.
Verbindungen mit den Strukturen (2a) und (2b) sind Enantiomere und weiden nach den nachstehend erörterten Verfahren als racemische Gemische hergestellL Die Verbindungen werden wie folgt bezeichnet: a) rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline, b) rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinoline, c) rac-(5aBeta,8Alpha,9aAlpha)-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-Octahydropyrido[2,3-g]chinazoline, d) rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline, e) rac-(4aBeta,7Alpha,8aAIpha)4,4a4,6,7,8,8a,9-Ctetahydrooxazolo[4,5-g]chinoline und 0 rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydropyrrolo(3,4-g]chinoline.
In jedem der Enantiomeren hat der Substituent R die axiale Orientierung. In der US-PS Nr. 4,198.415 werden Verbindungen der gleichen Formel beschrieben, doch sind die racemischen Gemische, die nach den in der Λ genannten Patentschrift beschriebenen Verfahrensweisen erzeugt werden, solche, worin der Substituent R die äquatoriale Orientierung hat
Verbindungen der Strukturen (3a) und (3b) sind gleichfalls Enantiomere, und sie werden nach den nachstehend erörterten Verfahren ebenfalls als racemische Gemische hergestellt. Diese Verbindungen werden wie folgt bezeichnet: a) rac-(5aBeia,8Beta,9aAlpha)-5,5a,6,7,8)9,9a,10-Octahydropyrido[213-g]chinazoline, b) rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrothiazolo[4,5-g]chinolineund c) rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)4,4a,5,6,7,8,8a,9-Octahydrooxazolo[4,5-g]chinoline.
Herstellung von Pvra2olor3.4-g1chinolinen
Die Pyrazolo[3,4-g]chinolinderivate der Formel (1) können durch Umsetzung eines 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-trans-chinolinderivates der Formel (7a) mit einer Verbindung der Formel -11-
Nr. 390061 NH^NHR*®3, worin R^a Wasserstoff oder. (Cj-C^)Alkyl ist, hergestellt werden. Beispielsweise wird die Herstellung von Pyrazolo[3,4-g]chinolinderivaten der Formel (1) im Reaktionsschema I veranschaulicht;
+ :h (CHs)s-f/ (7a)
R 4 NHsNHR
» worin R1, R^, R^, R^ und R^ wie oben definiert sind, und R^a Wasserstoff oder (Cj-C^)Alkyl ist.
Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind polare, organische Lösungsmittel, wie Cj-C^-Alkanole, DMSO, DMF und Acetonitril. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur bis zur Rückfiußtemperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, vorgenommen. In jeder der Strukturen im Reaktionsschema I sowie in den folgenden Reaktionsschemata ist klar, daß das Chinolinringsystem transkondensiert ist. Die Herstellung von Pyrazolo[3,4-g]chinolinen der Formel (1) nach der Verfahrensweise von Reaktionsschema I wird nachstehend in den Beispielen 7,16,24,26 und 28 veranschaulicht.
Die Pyrazolo[3,4-g]chinolinderivate der Formel (1) können auch durch Formylierung eines 6-Oxo-trans-chinolinderivats der Formel (12a)
(12a), worin R*, R^, r3 und R^ wie oben definiert sind, mit einem Ameisensäure-(Cj-Cg)-alkylester, vorzugsweise
Ameisensäureethylester, in Gegenwart von Base hergestellt werden, wobei das entsprechende 7-Formyl-6-oxo-trans-chinolinderivat erhalten wird. Die Base kann beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid oder -hydrid, wie Kalium-terLbutoxid oder Natriumhydrid, oder Natriumethoxid sein. Die Umsetzung kann unter Verwendung eines niedrigen Alkanols oder einer ähnlichen polaren, wasserfreien, organischen Verbindung, wie THF, Diethylether oder DMSO, als Lösungsmittel ausgeführt werden. THF ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Obgleich die Temperatur der Umsetzung nicht kritisch ist, kann ein Bereich von etwa -20 °C bis zur Rückflußtemperatur angewendet werden, wobei 0 °C bis Zimmertemperatur bevorzugt werden. Das so hergestellte 7-Formyl-6-oxo-trans-chinolinderivat wird mit Hydrazin oder einem (C|-C3)Alkyl-substituierten Hydrazin unter Bildung der
Produkte von Formel (1) umgesetzt. Diese Stufe kann ohne Isolierung des 7-Formyl-6-oxo-trans-chinolin-Zwischenproduktes ausgeführt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis zur Rückfiußtemperatur durchgeführt werden, wobei Zimmertemperatur bevorzugt wird. Dieses Verfahren wird in den -12-
Nr. 390061
Beispielen 1,8,12,18,20 und 23 veranschaulicht.
Herstellung von Pvridor2.3-glchinazolinen
Die Pyrido[2,3-g]chinazolinderivate der Formel (1) werden durch Umsetzung eines 7-DimethylaminomethyIen-6-oxotrans-chinolinderivates der Formel (7a), worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Guanidin oder einem Guanidinderivat der Formel
NH NH2C-NRnR12 , 11 10 worin R“ und R1^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Cj-C3)Alkyl sind, wie in Reaktionsschema II veranschaulicht:
hergestellt. Geeignete Lösungsmittel sind polare, organische Lösungsmittel, wie (Cj-C4)Alkanole, DMSO, DMF und Acetonitril. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur bis Rückflußtemperatur ausgeführt, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff. Die Herstellung von Pyrido[3,4-g]chinazolinen der Formeln (1), (2) und (3) wird durch die Beispiele 2, 6, 10, 11, 14, 15, 17, 25, 27, 29 und 33 bis 35 veranschaulicht
Herstellung von Pvnolor3.4-g1chinolinen
Die Pyrrolo[3,4-g]chinolinderivate der Formel (1) werden durch Umsetzung eines 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-trans-chinolinderivats der Formel (7a) mit Kaliumglycinat und anschließende Behandlung des so gebildeten Zwischenproduktes mit Essigsäureanhydrid hergestellt. Dabei entsteht eine 2-Acetylpyrrolo[3,4-g]chinolinverbindung. Die Acetylgruppe wird durch basische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwendung von Natriumethoxid in Ethanol, entfernt. Die Herstellung der Pyrrolo[3,4-g]chinoline der Formel (1) wird in Reaktionsschema ΙΠ veranschaulicht: R2 R4
Essigsäure-(7a) Kaliumglycinat anhydrid -> ->
R5 V )/\
v\M Λ/1
Ac JL-i
Base ' ’ -13- (10) 5 V 4 10 15
Nr. 390061
R
-R1 (11)
¥ H · 20 25
Herstellung von 7-Dimethvlaminomethvlen-6-oxo-trans-chinolin-Zwischenprodukten Die 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-trans-chinolinderivate der Formel (7a), welche bei der Herstellung der Pyrazolo[3,4-g]chinoline verwendet werden, nämlich die Pyrido[2,3-g]chinoUne dieser Erfindung, können durch Umsetzung eines 6-Oxo-trans-chinolinderivats der Formel (12a) mit einem Dimethylformamidacetal, oder vorzugsweise Tris(dimethylamino)methan, wie im Reaktionsschema IV veranschaulicht, hergestellt werden:
Reaktionsschema IV 30 (12a) (CH3)2NCHX2 -> 35 40
(7a) worin R1, R2, R^, R4 und R~* wie oben definiert sind, und X -N(CH3)2 oder OR14 ist, und R14 (Cj-Cg)Alkyl, (Cj-CgJCycloalkyl, (C3-C4)Alkenyl und (C3-C4)Alkinyl ist 45 Die 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-trans-chinolinderivate der Formel (7a) werden vorzugsweise durch Umsetzung der Zwischenprodukte der Formel (12a) mit Tris(dimethylamino)methan in einem nicht-polaren, organischen Lösungsmittel, wie Toluol, gebildet. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (7a) unter Anwendung dieser Verfahrensweise wird in der jeweils ersten Stufe der Beispiele 10,14,16,17,24,26 und 28 veranschaulicht. Es sollte klar sein, daß die Verbindungen der Formel (7a) als Racemate hergestellt werden, 50 obgleich in den vorstehenden Strukturen nur ein Enantiomer veranschaulicht ist. Das gleiche gilt für die Zwischenprodukte der Formel (12a).
Herstellung von Thiazolor4,5-glchinolinen
Die Thiazolo[4,5-g]chinolinderivate der Formel (1), worin R^ NR^R^2 oder (Cj-C3)Alkyl ist, werden 55 durch Umsetzung eines 7-Brom-6-oxo-trans-chinolinderivates der Formel (13a) 60 -14-
Nr. 390061 2 _4 R R \ / R\ /\
JJ (13a), worin R1, R^, R3, R^ und R^ wie oben definiert sind, mit einem Thiohamstoff oder Thioamid der Formel R13aCNH2 hergestellt, worin R^3a (Cj-Cj)AIkyl oder NR^R^ ist, und R^ und R^ wie oben definiert sind. Diese Umsetzung wird in Reaktionsschema V veranschaulicht: (13a) + R13aC-NH9 R2 R4 _a V Rx/\ A T R/\ /*'T Ty\/’ / ,133 (14)
Das Verfahren des Reaktionsschemas V wird in den Beispielen 3, 30 und 36 veranschaulicht. Thiazolo-[4,5-g]chinolinderivate der Formel (1), worin R13 Wasserstoff ist, werden durch Diazotieren der primären Amingruppe von Verbindungen der Formel (1), worin R13 NH2 ist, und Behandlung des Diazoniumsalzes mit unterphosphoriger Säure hergestellt. Dieses Verfahren wird in den Beispielen 4,32 und 38 veranschaulicht Herstellung von Oxazolo[4.5-glchinolinen Die Oxazolo[4,5-g]chinolinderivate der Formel (1) werden durch Umsetzung eines 7-Brom-6-oxo-trans-chinolinderivates der Formel (13a) mit Harnstoff hergestellt, wie im Reaktionsschema VI veranschaulicht ist: -15-
Nr. 390061
Diese Umsetzung kann bei Temperaturen von 40 bis 100 °C ausgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind organische, polare Lösungsmittel, wie Cj-Cj-Alkanole.
Herstellung von 7-Brom-6-oxo-trans-chinolin-Zwischennrodukten
Die 7-Brom-6-oxo-trans-chinolinderivate der Formel (13a), die bei der Herstellung der Thiazolo-[4,5-g]chinolindeiivate und der Oxazolo[4,5-g]chinolinderivate dieser Erfindung verwendet werden, können durch Bromieren der entsprechenden 6-Oxo-trans-chinolinderivate der Formel (12a) unter Verwendung von beispielsweise Bromwasserstoff und Brom in Eisessig, zulässigerweise in Gegenwart von UV-Licht, hergestellt werden. Dieses Verfahren wird in der ersten Stufe von Beispiel 3 veranschaulicht.
Substituenten R-. R-. R^. R- und
Verbindungen der Formel (1), worin für C02R^ steht, werden aus Zwischenprodukten der Formeln (7a) und (13a), worin R für CC^R0 steht, unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweisen, wie sie in den Beispielen 3,30 und 36 veranschaulicht werden, hergestellt. Verbindungen der Formel (1), worin R^ CC^H ist, können durch Hydrolysieren von Verbindungen der Formel (1), worin R^ CC^R^* ist, und R^a (CrC4)Alkyl oder Benzyl ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ für CH2OH steht, werden vorzugsweise aus Zwischenprodukten der Formeln (7a) und (13a) hergestellt, worin R^ CH2OH ist, wie in den Beispielen 1,2,12-15,23-25, 32-33 und 38 veranschaulicht wird. Alternativ können Verbindungen der Formel (1) durch Reduzieren der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R^ für C02R^ steht, hergestellt werden, wie in den Beispielen 5,22,31 und 37 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ CH2OCH3 ist, werden vorzugsweise aus Zwischenprodukten der Formeln (7a) und (13a), worin für C^OCHß steht, hergestellt, wie in den Beispielen 6,7,26,27 und 34 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ -CHjSCHg ist, können durch Umwandlung von Verbindungen der Λ
Formel (1), worin R -CH2OH ist, in das entsprechende Chlorid oder Bromid und anschließendes Verdrängen des Halogenids mit Methylmercaptid hergestellt werden. Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel (1), worin R^ für -CH2SCH3 steht, aus Zwischenprodukten der Formeln (7a) und (13a), worin R^ für -CH2SCH3 steht, hergestellt, wie in den Beispielen 8,10,28,29 und 35 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ für CH2SOCH3 steht, können durch Oxidieren der entsprechenden
Verbindung der Formel (1), worin R für CH-^SCH^ steht, hergestellt werden, wie in den Beispielen 9 und 11 veranschaulicht ist. . Ο
Verbindungen der Formel (1), worin R für CH2SO2CH3 steht, können aus den entsprechenden
Verbindungen, worin R^ für CH2SCH3 oder CH2SOCH3 steht, unter Anwendung üblicher Oxydationsverfahrensweisen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ für CONR^R^ steht, können aus den entsprechenden Estern unter -16-
Nr. 390061
Anwendung üblicher Verfahrensweisen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (1), worin Hydroxy ist, werden vorzugsweise aus den entsprechenden rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-Hydroxy-decahydrochinolin-6-onen und rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Hydroxy-decahydrochinolin-6-onen der Formel (12a), worin Hydroxy ist, unter Anwendung der in den vorhergehenden Reaktionsschemata veranschaulichten Verfahrensweisen hergestellt, wie in den Beispielen 12 - 15 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ für NHCOR^ steht, können aus den entsprechenden rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-Acylaminodecahydrochinolin-6-onen und rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Acylaminodecahydrochinolin-6-onen der Formel (12a) unter Anwendung der Verfahrensweisen, die in den vorhergehenden Reaktionsschemata veranschaulicht sind, hergestellt werden, wie in den Beispielen 18 und 20 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ für NHSOjNR^R1® steht, können aus den entsprechenden rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(NHS02NR^R^®)-Decahydrochinolin-6-onen und rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-(NHS02NR%^-Decahydrochinolin-6-onen der Formel (12a) unter Anwendung der Verfahrensweisen, die in den vorhergehenden Reaktionsschemata veranschaulicht sind, hergestellt werden, wie in den Beispielen 16 und 17 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin für NH2 steht, können durch Hydrolyse der entsprechenden
Verbindung der Formel (1), worin R^ für NHCOR^ steht, hergestellt werden, wie in den Beispielen 19 und 21 veranschaulicht ist.
Verbindungen der Formel (1), worin R^ und R^ gemeinsam Oxo bilden, werden durch Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin für Hydroxy steht, unter Anwendung üblicher Oxydationsverfahrensweisen, wie der Verfahrensweisen von Jones, Swem, Moffat oder Corey-Kim, hergestellt.
Oxime der Formel (1), worin R^ und R^ gemeinsam Hydroxyimino bilden, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R^ und R·* gemeinsam Oxo bilden, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (3), worin R^ Allyl ist, werden vorzugsweise aus entsprechenden Verbindungen der Formel (3), worin R^ Methyl oder Benzyl ist, hergestellt. Bei dieser Verfahrensweise wird die Methyl- oder Benzylgruppe durch Behandlung mit Bromcyan entfernt, wobei ein Zwischenprodukt erhalten wird, in dem R* CN bedeutet Durch reduktive Spaltung (Zn und Essigsäure) der N-Cyanoverbindung erhält man das sekundäre Amin, welches dann beispielsweise mit Allylbromid oder Allylchlorid alkyliert wird.
Demgemäß wird durch die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), wie in Anspruch 1 definiert, geschaffen, welches umfaßt: (a) das Umsetzen eines 7-Dimethylaminomethylen-6-oxo-trans-chinolinderivates der Formel (7a)
worin R^, R^, R^, R^ und R^ wie oben definiert sind, mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der Formel NHjNHR1®3, worin R1®3 Wasserstoff oder (Cj-CßJAIkyl ist, unter Bildung eines Pyrazolo- [3,4-g]chinolinderivates der Formel (1), in welcher der B-Ring a) oder b) ist; oder mit Guanidin oder einem Guanidinderivat der Formel -17-
Nr. 390061 NH nh2cnr11r12 5 unter Bildung eines Pyrido[2,3-g]chinazolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring c) ist; oder (b) das Umsetzen eines 7-Brom-6-oxo-trans-chinolinderivates der Formel (13a) R2 R4 10 \ / /\ Λ f rSA A*1 / γ
</\/V
(13a), worin r\ R2, R3, R4 und R3 wie oben definiert sind, mit einem Thiohamstoff oder Thioamid der Formel
25 S
II
Rl3a-CNH2 , worin R^3a für (Cj-C^)Alkyl oder NR^R^2 steht, und R^ und R^2 wie oben definiert sind, unter Bildung 30 eines Thiazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring d) ist, und R13 (C^-CjiAlkyl oder NR^R*2 ist; oder mit Harnstoff unter Bildung eines Oxazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring e) ist; oder (c) das Diazotieren der primären Amingruppe eines Thiazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der 35 B-Ring d) ist, und R*3 für NR^ ^R^2 steht, und das Behandeln des Diazoniumsalzes mit hypophosphoriger Säure unter Bildung des entsprechenden.Thiazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring d) ist, und R13 Wasserstoff ist; oder (d) das Hydrolysieren einer 2-Acetyl-pyrrolo[3,4-g]chinolinverbindung der Formel (10)
40 45 50 (10), worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, unter basischen Bedingungen unter Bildung eines Pynolo[3,4-g]chinolinderivates der Formel (1), in welcher der B-Ring f) ist; oder -18- 55
Nr. 390061 (e) das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 C02R^a ist und R^a (Cj-C4)Alkyl oder Benzyl ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 C02H ist; oder (f) das Reduzieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für C02R^ steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2OH steht; oder (g) das Verdrängen des Halogenids aus einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2C1 oder CH2Br steht, mit Methylmercaptid zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SCHß steht; oder (h) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SCH3 steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SOCH3 steht; oder (l) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SCH3 oder CH2SOCH3 steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2S02CH3 steht; oder (m) das Acylieren eines Amins der Formel NHR2R^ mit einem Ester der Formel (1), worin R2 C02R^ ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CONR2R^ steht; oder (n) das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (1), worin R^ für NHCOR^ steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R^ für NH2 steht; oder (o) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (1), worin R^ Hydroxy ist, zur Bildung der entsprechenden
O C
Verbindung der Formel (1), worin R und RJ gemeinsam Oxo bilden; oder (p) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), worin R^ und R^ gemeinsam Oxo bilden, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zur Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R^ und R^ gemeinsam Hydroxyimino bilden; oder (q) das Alkylieren einer Verbindung der Formel (1), ausgenommen daß R^ Wasserstoff ist, mit Allylbromid oder Allylchlorid zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R* Allyl ist; oder (r) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (1) in ein Salz.
Weitere Zwischenprodukte
Die 6-Oxo-trans-chinolinderivate der Formel (12a), die zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formeln (7a) und (13a) verwendet werden, bilden auch einen Teil dieser Erfindung. Verbindungen der Formel (12a), worin R4 und R gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, werden als Racemate hergestellt, die aus Enantiomeren mit den Strukturen f f A !»L AY* 1 H 1 .· · Λ I H I a:/· i « i V A/ (16a) (16b) zusammengesetzt sind. Racemische Gemische, die aus Enantiomer (16a) und (16b) zusammengesetzt sind, werden als 6-Oxotrans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinoline bezeichnet, wobei klar ist, daß das racemische Gemisch gemeint ist.
Verbindungen der Formel (12a), worin R^ wie in den entsprechenden Endprodukten der Formeln (5) und (6) OH, NH2, NHCOR^ oder NHS02NR^R^ ist, haben ein zusätzliches chirales Zentrum an dem -19-
Nr. 390061 'l
Kohlenstoffatom, an das der R-Substituent gebunden ist. Demgemäß sind zwei Diastereomere möglich: ein aus Enantiomeren (17a) und (17b) zusammengesetztes, worin der -Substituent axial ist, und das andere, aus Enantiomeren (18a) und (18b) zusammengesetzte, worin der R^-Substituent äquatorial ist. R\/\ /1h I-r’ Η / \ / Ϊ J t /\/’ R3\/\ Ay (17a) (17b) R\ y\ v\v~*' I i /\/ • R“ · \/\ H t η I H Ϊ </\/* • (18a) (18b)
Die aus den Enantiomeren (17a) und (17b) zusammengesetzten Racemate werden im Rahmen der Erfindung mit rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxodecahydrochinoline bezeichnet. Die aus den Enantiomeren (18a) und (18b) zusammengesetzten Racemate weiden mit rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxodecahydrochinoline bezeichnet
Verbindungen der Formel (12a), worin R H ist und die R-Gruppe zu dem Wasserstoffatom in der 4a-Stellung cis-ständig ist werden als racemische Gemische hergestellt, die aus den Enantiomeren (19a) und (19b)
(19a) R2 /
V T H 1 , /K!/ I " /\/ (19b) zusammengesetzt sind. Diese Racemate werden im Rahmen der Erfindung rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-6- -20-
Nr. 390061
Oxodecahydrochinoline genannt Verbindungen der Formel (12a), worin H ist und die R^-Gruppe zu dem Wasserstoffatom in der 4a-Stellung trans-ständig ist werden als racemische Gemische hergestellt die aus den Enantiomeren (20a) und (20b) R2 /H V/\ jN H 1-R1 / l H/\/
-R' ii (20a) (20b) zusammengesetzt sind. Diese Racemate werden im Rahmen der Erfindung rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxodecahydrochinoline genannt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (16) werden im Reaktionsschema VII veranschaulicht In der ersten Stufe wird die 4-Oxogruppe einer Verbindung der Formel (21), worin R^ und R^ wie oben definiert sind, und R^ und einzeln (Cj-Cg)Alkyl sind, oder gemeinsam -(0¾)^ bilden, worin n 2 bis 4 ist, unter Verwendung von beispielsweise Natriumborhydrid reduziert, wobei der entsprechende Alkohol der Formel (22) gebildet wird. In der zweiten Stufe wird der Alkohol in das entsprechende Mesylat der Formel (23) umgewandelt. Die Eliminierung von Methansulfonsäure aus dem Mesylat liefert den Alpha,Betaungesättigten Ester der Formel (24). Diese drei Stufen werden nachstehend in Zubereitung 1 veranschaulicht. -21- ,15 f
:02R
Nr. 390061
Reaktionsschema VII ?
O2R |02Re /\ NaSH4, H(1 / \ MsCl ^ / \ N- EtOH · · 9 *
T
/ \ / tA> ΛΑ ! I D ie_oJ ! „1S „ f I
KM iIK/ ’* (21 )
jHaOH
:0zR Λ AA RM 1 JH20H / \ , HCl / \ - P'BAl MM λ> ! I *xi l (/*\β/ (ie-H) R1s(/\/ (25) i) NaNH2 I • \/z) Mel * (j:H20CH3 "fr/« . v ;H25CHs x- Γ I -JEU /\ /' -/v/ I,
οΤ\/ M HCl l (j:OaR6 A R'U l I, R / CHsSH J^\ / (i6- l CH2OCH. ? H2C1 A> ,\./(s7,CH5SH If\/ t’·-1» A/ J R,Sol J(s>) \y VSts/ I^HeSCHs /\ /X/ .· (is-IV)
Die Säurehydrolyse des Alpha,Beta-ungesättigten Esters der Formel (24) unter Verwendung von beispielsweise Chlorwasserstoffsäure liefert das 6-Oxo-l-subst.-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin der Formel (16-1), welches bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (4), worin für CC^R^ steht, nützlich ist. Die Säurehydrolysestufe wird nachstehend in Zubereitung 3 beispielsweise veranschaulicht. Die Reduktion des Alpha,Beta-ungesättigten Esters der Formel (24) unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid liefert den entsprechenden Allylalkohol der Formel (25). Die Säurehydrolyse des Acetalabschnitts der Verbindung der Formel (25) liefert das 3-(6-Oxo-l-subst.-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin)methanol der Formel (16-11), welches bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (4), worin für CH2OH steht, nützlich ist. Die Zubereitung 2 veranschaulicht die Umwandlung einer Verbindung der Formel (24) in eine solche der Formel (16-Π). -22-
Nr. 390061
Die Entprotonisierung des Allylalkohols der Formel (25) unter Verwendung einer starken Base, wie Natriumamid, und anschließende Behandlung mit Melhyliodid liefert das 3-Methoxymethyl-l-subsL-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on-acetal der Formel (26), welches mit Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des Ketons der Formel (16-III) hydrolysiert wird. Diese Stufen sind in Zubereitung 4 beispielsweise veranschaulicht.
Der Allylalkohol der Formel (25) wird vorzugsweise unter Verwendung von Triphenylphosphindichlorid chloriert, wobei das Zwischenprodukt der Formel (27) entsteht. Durch Behandlung dieses Zwischenproduktes mit Methanthiol in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, wird die 3-MelhyIthiomethylverbindung der Formel (28) erhalten, welche nach Säurehydrolyse das 3-Methylthiomcthyl-6-oxo-l-subst.-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin der Formel (16-IV) ergibt. Diese Stufen werden in Zubereitung 5 veranschaulicht.
IjlCteR6 Y‘X! AM
Reaktionsschema VIII v\ » yxt —*· A A 1 A.Y iAa , 30) qA./V 17-1) ,/\ ;^v /\ ,/ HaNs/\ ReR1Vsa oder (ie-(>’ AM v ~
R1504, i (21 ) R150-l J (29) R^lYA HO-N, / (31)
I R®-CO-WH^ /\ R’V, . R,e0 V (34)
I γ\ΛΓ r1S°4\ ) R,ei\/ (»3) l ’n-SOs-NH^ /*\,AY θ'' (17-11) oder (ie-II) RB-CO-NH^
VY (17-III)oder(ie-llI)
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (17) und (18) werden im Reaktionsschema VIII veranschaulicht. Das Ausgangsmaterial der Formel (21) wird, beispielsweise unter Verwendung von 10 %-igem Kaliumhydroxid, wie in Zubereitung 6 veranschaulicht, unter Bildung des Zwischenproduktes der Formel (29) decarboxyliert Durch Reduktion der 4-Oxogruppe des Zwischenproduktes da- Formel (29) mit L-Selectride® (Lithiumtri-sek.butylborhydrid, 1,0 M in Tetrahydrofuran) erhält man eine Verbindung der Formel (30), die nach Sänrehydrolyse das rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-(6-Oxo-1 -subst.-decahydrochinolin)-ol der Formel (17-1) ergibt. Diese Umsetzung ist in Zubereitung 8 veranschaulicht. Die Reduktion der 4-Oxogruppe des Zwischenproduktes der Formel (29) mit Lithium in Ammoniak liefert eine Verbindung der Formel (30), die, nach Säurehydrolyse, -23-
Nr. 390061 das rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(6-Oxo-l-(subst.)decahydrochinolin)-ol der Formel (18-1) ergibt. Diese Reaktion ist in Zubereitung 7 veranschaulicht.
Durch Umsetzung des Ketons der Formel (29) mit Hydroxylamin erhält man das Oxim der Formel (31). Die Reduktion des Oxims mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt ein Gemisch der rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)- und rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxo-l-subst.-decahydrochinolin-4-amin-acetalracemate der Formel (32) im Verhältnis 1:1. Die zwei Diastereomeren können an einer Kieselsäuregelsäule getrennt werden. Diese Herstellung ist in Zubereitung 9 veranschaulicht.
Die 4-Alkanoylamino- und 4-Aminosulfonylaminoderivate der Formeln (17) und (18) werden aus den 4-Aminoverbindungen ohne Beeinflussung der Stereochemie der Verbindungen hergestellt Demgemäß werden die rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-AlkanoyIamino-6-oxo-1 -subst-decahydrochinolin-acetalracemate der Formel (17-ΙΠ) durch Acyiierung des Acetals des entsprechenden rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxo-l-subsL-decahydrochinolin4-amins und Hydrolysieren der entstandenen Verbindungen der Formel (34) hergestellt Dies ist in Zubereitung 12 veranschaulicht. Die rac-(4Alpha,·4aAlpha,8aBeta)-4-Alkanoy lamino-6-oxo-1 -subst.-decahydrochinolin-acetalracemate der Formel (18-III) werden auf dem gleichen Wege, ausgehend von der rac-(4 Alpha,4aAIpha,8aBeta)-4-aminverbindung der Formel (32), wie in Zubereitung 11 veranschaulicht, hergestellt
In gleicher Weise erhält man durch Sulfonylierung des entsprechende- Racemats der 4-Aminoverbindung der Formel (32) mit einer Verbindung der Formel R^R^^NSC^CI das entsprechende Racemat der Formel (33), welches nach Säurehydrolyse das entsprechende Racemat der Formel (17-11) oder (18-Π) liefert wie in Zubereitung 10 für das (4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-Racemat veranschaulicht ist
Reaktionsschema IX
-24-
Nr. 390061
Die Herstellung der Racemate der Formel (19), welche bei der Herstellung von Endprodukten der Formel (2) nützlich sind, wird in Reaktionsschema IX veranschaulicht. In der ersten Stufe wird der Alpha,Beta-ungesättigte Ester der Formel (24) unter Verwendung von Lithium in Ammoniak reduziert, wobei das rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-(4-Oxo-l-subst.-decahydrochinolin)-methanolacetal der Formel (35) (es ist nur ein Enantiomer dargestellt) erhalten wird. Diese Reaktion wird in Zubereitung 13 beispielsweise veranschaulicht Durch Säurehydrolyse des Zwischenproduktes der Formel (35) erhält man die rac-(3Alpha,4aAlpha,8aAlpha)-3-(6-Oxo-l-subst.-decahydrochinolin)methanole der Formel (19-11). Diese Umsetzung ist in Zubereitung 14 beispielsweise veranschaulicht. rac-(3 Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methoxymethyl-6-oxo-l-subst-decahydrochinoline der Formel (19ΊΙΙ) werden unter Anwendung von Methoden hergestellt, die in Zubereitung 15 beispielsweise veranschaulicht sind. rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-6-oxo-1 -subst.-decahydrochinoIine der Formel (19-IV) werden unter Anwendung von Methoden hergestellt, die in Zubereitung 16 beispielsweise veranschaulicht sind.
Die rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-6Oxo-l-subsL-decahydrochinoIin-3-carbonsäureester der Formel (19), worin für C02R6 steht, können durch Oxidieren des entsprechenden Alkohols der Formel (19-11) unter Bildung der Carbonsäure der Formel (19), worin R für C02H steht, und anschließendes Verestem hergestellt werden. Alternativ können die Ester der Formel (19), worin R^ für C02R^ steht, durch Epimerisierung des Acetals des diastereomeren Esters, wie nachstehend beschrieben, erhalten werden.
Reaktionsschema X
HsOSOsCHs /’v
λ R1eo ? M VX R’\ * . . ivV !,5)
NaH, CHaSH IzSCHa HCl
-25-
Nr. 390061
Die Herstellung von Racematen der Formel (20) wird im Reaktionsschema X veranschaulicht. Diese Zwischenprodukte sind bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (3) nützlich. In der ersten Stufe wird der
AlphaJBeta-ungesättigte Ester der Formel (24) unter Verwendung von Raney®-Nickel als Katalysator hydriert, wobei das Acetal von rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxo-3-subsL-decahydrochinolin'3-carbonsäureester der Formel (39) erhalten wird. Diese Umsetzung wird in Zubereitung 19 veranschaulicht Durch Hydrolyse des Acetals der Formel (39) erhält man das entsprechende Keton der Formel (20-1), wie in Zubereitung 24 beispielsweise veranschaulicht ist Durch Reduktion der Carbonsäureesterfunktion des Acetals der Formel (39) unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid erhält man den entsprechenden Alkohol der Formel (40), wie in Zubereitung 20 beispielsweise veranschaulicht ist. Der (3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Alkohol der Formel (40) wird in das Zwischenprodukt der Formel (20-11) (Zubereitung 21), Formel (20-III) (Zubereitung 22) und Formel (20-IV) (Zubereitung 23) unter Anwendung der vorher erörterten Verfahrensweisen umgewandelt. In jedem Falle beeinflussen die angewendeten Verfahrensweisen nicht die Konfiguration des Kohlenstoffatoms, an welches der R^-Substituent gebunden ist
Die rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ester der Formel (39) können unter Bildung der entsprechenden (3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-Ester durch Behandlung der Ester der Formel (39) mit Lithiumdiisopropylamid, und anschließende Protonisierung, wie in Zubereitung 17 veranschaulicht, epimerisiert werden. Dieses Zwischenprodukt kann dann unter Bildung des rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-6-Oxo-l-subst.*decahydrochinolin-3-carbonsäureesters der Formel (19-1), wie in Zubereitung 18 beispielsweise veranschaulicht ist, hydrolysiert werden.
H COeR' /
X I h I-r’
</\S (19-1)
Die Zwischenprodukte von Foimel (21) im Reaktionsschema VII werden nach dem Verfahren hergestellt, das im Reaktionsschema XI veranschaulicht ist, worin R^ und R1^ Cj-C^-Alkyl sind, oder gemeinsam -(CHj),,- bilden, wobei n 2 bis 4 ist, und R^ Methyl oder Ethyl ist, während R1 und R^ wie oben definiert sind. Diese Reaktionen sind in den Zubereitungen 25-29 und in Beispiel 39 veranschaulicht. Die Zwischenprodukte der Formel (21) bilden auch einen Teil der Erfindung.
Reaktionsschema XI CO2RA/ 17
CO2R 17 .17
T t NH8CH2CeHs . f 1 Sq I J " 1 ’> ^15. I Λ '♦-NHCHaCeHs i02R' ^ ^ ^HClteCeHs ,ιβΓν^ (44) R1 *0-^ t I1 (4a) H2, s% Pd/C->. MeOH, so®C, 3,5 bar R1( NaCNBHa. / R^Ö * (45) AcOH / R16d) *' MeÖH . ^ cis:trans=2:i ipOaR17 A/hs e coaR17 T NaORe/Re0H. /*\ kll, Sv1 T P"2 R,5°4x/i Riej · («·) cis:trans»i:7 -26-
Nr. 390061 >17
I 1. R’x, K2CO3 Ue, trans) DMF, eo°C s. CHsCHCOeR®. CsHsOH, Δ
^OaR |-|CHaCHsCOaR / \ e R150—i R1e0
V (40, frans)
(40), trans) KOt-Bu, THF, rt —-—f
Die Zwischenprodukte der Formel (44) im Reaktionsschema XI werden nach dem Verfahren hergestellt, das von Pariza und Mitarbeitern in Synthetic Communications, 13,243 (1983), beschrieben worden ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele weiter veranschaulicht.
Zubereitung 1
Ethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r,2,,4a',5,,6',7',8,,8a,-octahydrochinolin)]-3,-carboxylat A, Reduktion von Ethyl4-oxo-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6^'-(l’,3'-dioxolan)]-3-carboxylat
Eine Lösung von 63,3 g (0,2 Mol) Ethyl-4-oxo-l-propyltrans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(l',3,-dioxolan)]- 3-carboxylat in 500 ml Ethanol wurde auf 0 °C gekühlt. Dazu wurde eine Lösung gegeben, welche 2,4 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid (NaBH^) in 500 ml Ethanol enthielt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 64,1 g an Produkt erhalten wurden, das bei der Dünnschichtchromatographie durch vier Flecken repräsentiert wurde. Dieses Produkt wurde dann durch eine Kieselsäuregelsäule mit EtÖAc/Hexan (1:2) geführt, worauf EtOAc, das eine Spur NH4OH enthielt, angewendet wurde. Die Fraktionen, welche die zwei durch die Dünnschichtchromatographie-Eecken mit den höheren Rf-'Werten repräsentierten Verbindungen enthielten, wurden vereinigt, wobei 17,1 g Produkt (nachstehend mit Probe 1 bezeichnet) erhalten wurden. Die Fraktionen, welche die zwei Verbindungen enthielten, die durch die Dünnschichtchromatographie-Eecken mit niedrigeren Rf-Werten repräsentiert werden, wurden vereinigt, wobei 45,9 g an Produkt (nachstehend als Probe 2 bezeichnet) erhalten wurden.
Die Proben 1 und 2 waren aus verschiedenen Isomeren von EthyI-4-hydroxy-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(l ',3'-dioxolan)]-3-carboxylat zusammengesetzt
Die zwei Proben wurden gesondert in den folgenden Stufen B und C umgesetzt B. Sulfonylierung von Ethyl-4-hydroxy-l-propyl-trans-spirotdecahydrochinolin-6,2'-(r,3,-dioxolan)]-3-carboxylat
Probe 1 von Ethyl-4-hydroxy-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2,-(l’,3’-dioxolan)]-3-carboxylat (17,1 g, 0,05 Mol) aus Stufe A wurde in 100 ml Pyridin aufgelöst Dann wurden dem Gemisch 9,0 g (0,078 Mol) Methansulfonylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Pyridin wurde abgedampft, wobei ein brauner Schaum erhalten wurde, der als Ethyl-4-methylsulfonyloxy-l-propyltrans-spiro[decahydrochinolin-6,2,-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxyIat (Probe 1) identifiziert wurde. Dieses wurde zur Verwendung in Stufe C aufbewahrt.
Probe 2 von Ethyl-4-hydroxy-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxylat aus Stufe A (45,9 g, 0,14 Mol) wurde unter Anwendung der vorstehenden Verfahrensweise mit der Ausnahme sulfonyliert, daß das Dreifache der relativen Menge von Methansulfonylchlorid verwendet wurde, wobei ein schwarzer Schaum entstand, der als Ethyl-4-methylsulfonyloxy-l-propyl-trans-spiro-[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxylat (Probe 2) identifiziert wurde. -27-
Nr. 390061 C. Eliminierung von Methansulfonsäure aus Ethyl-4-methylsulfonyloxy-l-propyl-trans-spiro[decahydiochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxylat
Zu einer Lösung von Probe 1 von Ethyl-4-methylsulfonyloxy-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxylat (aus Stufe B) in 150 ml Ethanol wurden 100 ml einer IN Lösung von Natriumethoxid in Ethanol zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Dann wurden weitere 100 ml der IN Ethoxidlösung zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen, und die Wasserstoff ionenkonzentration wurde auf pH 10 eingestellt. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, und die entstandene Methylenchloridlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 19,2 g eines dunkelbraunen Öls erhalten wurden. Dieses öl wurde dann mit Hexan/THF (4:1), enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Ethyl-l'-propyl-trans-spiro[l ,3-dioxolan-2,6’-(r,2,,4a',5,,6',7,,8,,8a,-octahydrochinolin)]-3'-carboxylat zeigten, wurden vereinigt, wobei 10,5 g erhalten wurden.
Spätere Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 1,4 g eines Gemisches, welches das gewünschte Produkt und eine Verunreinigung enthielt. Dieses Gemisch wurde mit Hexan/THF (3:1), enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Ethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r,2',4a’,5',6',7',8',8a,-octahydrochinolin)]-3,-carboxylat zeigten, wurden vereinigt, wobei 0,8 g an Material erhalten wurden, woraus sich eine Gesamtmenge von 11,3 g (Probe 1) ergibt.
Probe 2 von Ethyl-4-methylsulfonyloxy-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3,-dioxolan)]-3-carboxylat aus Stufe (B) wurde der gleichen Verfahrensweise wie oben mit der Ausnahme unterworfen, daß die Hälfte der relativen Menge von Natriumethoxid und die halbe Reaktionszeit angewendet wurden, wobei 18,3 g Ethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(r,2,,4a',5,,6,,7',8',8a,-octahydrochinolin)]-3'-carboxylatentstanden.
Zubereitung 2 3-Hydroxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on A. Reduktion von Ethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(l,/2',4a',5,,6,,7,,8,,8a,*octahydrochinolin)]-3'-carboxylat
Zu einer Lösung von 2,2 g (7,1 mMol) Ethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-l,,2,,4a',5,,6,,7,,8',8a'-octahydrochinolin)]-3'-carboxylat in Toluol (100 ml) wurden bei 0 °C 17,8 ml einer IM Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid langsam zugegeben. Nach 10 Minuten dauerndem Rühren wurden 100 ml Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Fällung wurde abgetrennt, indem das Gemisch durch ein Celite-Kissen filtriert wurde.
Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 5 %-igem MeOH/Q^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an 3'-(r-Propyl-trans-spiio[l,3-dioxolan-2,6'-(r,2',4a',5’,6’,7',8,,8a,-octahydiochmoün)])metIianol zeigten, wurden vereinigt wobei 1,5 g eines Öls, das sich beim Absetzenlassen verfestigte, erhallen wurden. B. Hydrolyse von 3,-(Γ-Propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(Γ,2*,4a,,5',6,,7,,8,,8a,-octahydrodünolin)])methanol
Es wurde eine Lösung von 1,6 g 3'-(r-Propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r,2,,4a,,5’,6,,7',8,,8a’-octahydrochinolin)])methanol in 100 ml Wasser und 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hergestellt und 1 Stunde lang gerührt Sie wurde dann in ein Gemisch aus Wasser und Eis gegossen. Das entstandene Gemisch wurde basisch gestellt. Dann wurde das Produkt in eine Lösung von CHClß/i-PrOH (3:1) extrahiert, und der Extrakt wurde eingedampft, wobei 1,3 g 3-Hydroxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on erhalten wurden.
Beispiel 1 7-(5-Propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin)methanol
Eine Lösung von 1,8 g (15,7 mMol) Kalium-tertbutoxid in 20 ml 1HF wurde auf 0 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,3 g (5,8 mMol) 3-Hydroxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on (Zubereitung 2), 1,7 g (23,3 mMol) Ameisensäureethylester und 40 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt, worauf 4 ml Hydrazin zugesetzt und die Wasserstoffionenkonzentration auf pH 9*10 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHClj/i-PrOH (3:1) extrahiert, und der Extrakt wurde dann eingedampft, wobei 13 g eines braunen Gummis erhalten wurden. Dieser wurde mit 10 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, an einer Kieselsäuregelsäule gereinigt, -28-
Nr. 390061 wobei 400 mg an Material erhalten wurden, das in CHCI3 aufgelöst wurde. Aus der Lösung kristallisierte ein Feststoff aus, und es wurde Hexan zugesetzt, um die Kristallisation des Produktes zu vermehren. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wobei 390 mg an Material erhalten wurden, das als Trichlormethankomplex der in der Überschrift angegebenen Verbindung identifiziert wurde. F. 112-1 IS °C. 5 Analyse berechnet: C 49,08; H 6,05; N 11,51, CI 29,00 gefunden: C 49,46; H 5,67; N 11,33, CI 28,83
Massenspektrum: 246,218,152,118
Beispiel 2 10 8-(2-Amino-6-propyl-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexahydropyrido[2,3-g]chinazolin)methanol
Zu einer Lösung von 1,5 g (6,7 mMol) 3-Hydroxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on (Zubereitung 2) in 100 ml Toluol wurden 4,5 ml (16,9 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde abgedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Zu einer Lösung dieses Materials in 75 ml Ethanol wurde eine 15 Suspension von 1,2 g (6,7 mMol) Guanidincarbonat in 75 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde aus dem wässerigen Gemisch in CHClg/i-PiOH (3:1) extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein braunes, halbfestes Produkt erhalten wurde, das über Nacht in einen Vakuumexsikkator gegeben wurde. Das entstandene Produkt wog 1,9 g. Es wurde mit 10 %-igem 20 MeOH/CH^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, welche bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Produkt zeigten, wurden vereinigt, wobei 0,5 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde in ein Gemisch aus Methanol und Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde eingedampft, und es wurde Ethylacetat zugesetzt, bis sich Kristalle zu bilden begannen. Die Lösung wurde gekühlt und der Feststoff durch Filtration abgetrennt und in einem Vakuumexsikkator getrocknet, 25 wobei 0,4 g des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden.
Analyse berechnet: C 65,67; H 8,08; N 20,42 gefunden: C 65,44; H 7,80; N 20,29
Massenspektrum: 287,273,245,198,166,152,122
Infrarotspektrum (KBr): 3380,3316,3192,1642,1593,1562,1476,1030 cm*1. 30
Zubereitung 3
Ethyl-6-οχο- l-propyl-trans-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-3-carboxylat
Eine Lösung, die 4,0 g (26 mMol) Ethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6’-(r,2',4^,5^,7,8^^-octahydrochinolin)]-3'-carboxylat (Zubereitung 1), 40 ml konz. HCl und 100 ml Wasser enthielt, wurde bei 35 Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 10 eingestellt, und das Produkt wurde in eine Lösung von CHCl^/i-PrOH (3:1) extrahiert, worauf der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 3,5 g des in der Überschrift angegebenen Produktes eingedampft wurde. 40 Beispiel 3
Ethyl-2-amino-5-propyl-trans4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo[4,5-g]chinolin-7-carboxylat
Es wurde eine Lösung hergestellt, die 3,5 g (13 mMol) Ethyl-6-oxo-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-3-carboxylat (Zubereitung 3), 100 ml Essigsäure und 5,2 g (20 mMol) einer 31 %-igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure enthielt. 2,5 g (16 mMol) Brom wurden langsam zugegeben, und das 45 Gemisch wurde 15 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Essigsäure wurde dann abgestreift, und der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden 1,1 g (15 mMol) Thioharnstoff gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur gekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHClg/i-PrOH (3:1) extrahiert, welche dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt von 43 g Produkt eingedampft wurde. Dieses Produkt wurde 50 dann mit 5 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt Die Fraktionen, welche bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an in der Überschrift angegebener Verbindung zeigten, wurden vereinigt wobei 2,6 g Material erhalten wurden.
Protonen-NMR (CDCI3) 90 MHz: 6,70 (2,1H), 4,15 (q, 2H), 1,30 (t 3H), 0,90 (t 3H). 55 Beispiel 4
Ethyl-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo[4,5-g]chmolin-7-carboxy]at
Eine Lösung von 0,5 g (1,5 mMol) Ethyl-2-amino-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo-[4,5-g]chinolin-7-carboxylat (Beispiel 3) in 50 ml 85 %-iger Phosphorsäure wurde auf 0 °C gekühlt. Dann wurden langsam unter der Oberfläche des Reaktionsgemisches 110 mg (1,8 mMol) Natriumnitrit, die in der -29-
Nr. 390061 kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst waren, zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde zu 50 ml 50 %-iger unterphosphoriger Säure (H3PO2) bei 0 °C zugetropft. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Dies nahm etwa 1 Stunde in Anspruch. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und die Wasserstoffionenkonzentration des Gemisches wurde auf pH 11 eingestellt. Um die Fällung, die sich gebildet hatte, aufzulösen, wurde Wasser zugegeben; dann wurde das Produkt in eine Lösung von CHClg/i-PrOH (3:1) extrahiert. Die erhaltene Lösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,46 g des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden.
Protonen-NMR (CDCI3) 90 MHz: 8,52 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,18 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
Beispiel 5 7- (5-Propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo[4,5-g]chinolin)methanol
Zu einer Lösung, die 0,46 g (1,6 mMol) Ethyl-5-propyltrans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo[4,5-g]chinolin-7-carboxylat (Beispiel 4) in 100 ml THF bei 0 °C enthielt, wurden 7,8 ml (7,8 mMol) einer IM Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurden 100 ml Methanol hinzugefügt, und das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Fällung wurde durch Filtration des Gemisches durch ein Celite-Kissen entfernt Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 5 %-igem MeOH/CH2Cl2, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde. Diese wurde in das Dihydrochloridsalz umgewandelt, welches dann aus MeOH/EtOAc umkristallisiert wurde und einen lohfarbenen Feststoff, F. > 235 °C, ergab, der als 7-(5-Propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo[4,5-g]chinoün)methanol-dihydrochlorid identifiziert wurde.
Massenspektrum: m/e = 264
Zubereitung 4 3-Methoxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on A. Methylierung von 3,-(r-Propyl-trans-spiro[l,3'-dioxolan-2,6,-(r,2,,4a,,5,,6',7',8',8a'-octahydrochinolin)])-methanol
Ammoniak (300 ml) wurde durch eine BaO-Säule in einen Kolben destilliert. Zu dem Ammoniak wurden zuerst Natriummetall (580 mg, 25,3 mMol) und dann eine Spur FeClg gegeben. Es wurde 3'-(r-Propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r,2',4a,,5,6,7',8,,8a,-octahydrochinolin)])-methanol (2,7 g, 10,1 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde Methyliodid (4,3 g, 30,3 mMol) gegeben, und das Gemisch wurde dann weitere 2 Stunden lang gerührt Dann wurde das Gemisch zu Wasser gegeben. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 2,9 g an Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde dann mit 3 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule laufengelassen. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an 3-Methoxymethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(r,2',4a',5',6',7',8',8a'-octahydrochinolin)] zeigten, wurden vereinigt wobei 2,2 g an Produkt erhallen wurden. B. Hydrolyse von 3,-Methoxymethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r^,,4a,,5,,6,,7,,8,,8a'-octahydrochinolin)]
Es wurde eine Lösung von 2,2 g 3VMethoxymethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(r,2,,4a',5,,6,,7,,8,,8a,-octahydrochinolin)] in 100 ml Wasser und 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hergestellt und 1 Stunde lang gerührt. Sie wurde dann auf Eis gegossen. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 10 eingestellt und das Produkt wurde in eine Lösung von CHCI3/1-P1OH (3:1) extrahiert. Dieser Extrakt wurde dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,9 g 3'-Methoxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on erhalten wurden.
Beispiel 6 8- (Methoxymethyl)-6-propyl-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexahydropyrido[2,3-g]chinazolin-2-amin
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2 und der Verbindung aus Zubereitung 4 als Ausgangsmaterial hergestellt.
Analyse berechnet: C 66,64; H 8,39; N 19,43 gefunden: C 66,76; H 8,20; N 19,52
Massenspektrum: 287,259,243,198,166,136.
Beispiel 7 7-(Methoxymethyl)-5-propyl-4,4a,5,6,8a,9-trans-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin
Zu einer Lösung von 850 mg (3,6 mMol) 3-Methoxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on in 50 ml Toluol wurden 13 g (9,0 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugesetzt. Dieses -30-
Nr. 390061
Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Toluol abgedampft und der Rückstand in 50 ml Ethanol aufgenommen. Es erfolgte ein Zusatz von 2 ml Hydrazin, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, und das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridlösung wurde unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 950 mg eines hellbraunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde mit 5 %-igem MeOH/CHjC^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt Die Fraktionen, welche bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an in der Überschrift angegebener Verbindung zeigten, wurden vereinigt, wobei ein gelbes 01 erhalten wurde, das beim Absetzenlassen kristallisierte. Die Umkristailisation erfolgte aus EtOAc/Hexan, wobei 550 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.
Analyse berechnet: C 68,93; H 8,87; N 16,08 gefunden: C 68,99; H 8,64; N 16,11.
Massenspektrum: 260,232,216,166,136.
Zubereitung 5 3-Methylthiomethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on A. Umwandlung von 3,-(r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r,2’,4a,,5,,6',7,,8,,8a'-octahydrochinolin)])methanol in das entsprechende Allylchlorid
Durch eine Lösung von 7,5 g (28,5 mMol) Triphenylphosphin in 75 ml Tetrachlormethan wurde Chlorgas geleitet bis sich die Farbe der Lösung in Gelb zu ändern begann. Dann wurde das Tetrachlormethan abgedampft, und der weiße, feste Rückstand wurde in 100 ml DMF aufgelöst Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 3,8 g (14,2mMol)Propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6’-(r,2',4a,,5,,6',7',8,,8a'-octahydrochinolin)])methanolgegeben, und das entstandene Gemisch wurde 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wobei eine Lösung von 3’-Chlormethyl-r-propyltrans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(r^',4a,,5',6,,7,,8,,8a'-octahydrochinoün)] in DMF entstand. B. Austausch von Chlor in 3,-Chlormethyl-r-propyl-trans-spiro-l,3-dioxolan-2,6'-(r,2',4a,,5,,6,,7',8',8a’-octahydrochinolin)] durch Methylmercaptid
Zu 19,2 ml Methanthiollösung (3,5 M in DMF) wurden bei 0 °C 2,2 g einer 60 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt Dazu wurde eine Lösung von 1,6 g (5,6 mMol) 3'-Chlormethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(r,2',4a,,5,,6,,7,,8,,8a,-octahydrochinolin)] in 10 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und wurde 3 Stunden lang gerührt worauf es in Wasser gegossen wurde. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 2,6 g Produkt erhalten wurden. Dieses wurde mit 5 %-igem MeOH/C^C^ durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, welche bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an 3'-Methylthiomethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6’-(r,2',4a',5,,6,,7\8,,8a'-octahydrochinolin)] zeigten, wurden vereinigt, wobei 1,7 g an Prodiikt erhalten wurden. C. Hydrolyse von 3'-Methylthiomethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxoIan-2,6'-(r,2',4a’,5',6',7',8\8a'-octahydrochinolin)]
Eine Lösung, die 2,6 g 3’-Methylthiomethyl-r-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r,2',4a',5,,6',7',8,,8a'-octahydrochinolin)] in 100 ml Wasser und 40 ml konz. HCl enthielt, wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde dann über Eis gegossen und mit 50 %-igem Natriumhydroxid basisch gestellt. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHClj/i-PiOH (3:1) extrahiert, welche unter Erhalt von 2,2 g 3-Methylthiomethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on eingedampft wurde.
Beispiel 8 7-(Methylthiomethyl)-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und der Verbindung von Zubereitung 5 als Ausgangsmaterial hergestellt. F. 133-134 °C.
Analyse berechnet: C 64,94; H 8,36; N 15,15; S 11,56 gefunden: C 65,26; H 8,26; N 14,91; S 11,30
Massenspektrum: 276,248,230,182,136,94
Infiarotspektrum (CHC13): 3466,3240,2964,1375,1136 Protonen-KMR (CDCI3) 270 MHz: 7,34 (s, 1H), 5,46 (s, 11H), 2,02 (s, 3H), 0,93 (t, 3H).
Beispiel^ 7-(Methylsulfinylmethyl)-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin
Zu einer Lösung von 480 mg (1,7 mMol) 7-(Methylthiomethyl)-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin (Beispiel 8) in 50 ml Methanol wurde eine Lösung von 740 mg (3,5 mMol) -31-
Nr. 390061
Natriummetaperiodat in 20 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 11 eingestellt, und dann wurde das Produkt in eine Lösung von CHClg/i-PrOH (3:1) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei 0,47 g an Produkt erhalten wurden, das mit 7-10 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt wurde. Die Fraktionen, bei denen durch Dünnschichtchromatographie ein Gehalt an der in der Überschrift angegebenen Verbindung festgestellt wurde, wurden vereinigt, wobei 230 mg eines Schaumes erhalten wurden.
Protonen-KMR (CDCI3) 270 MHz: 7,34 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 0,93 (t, 3H)
Massenspektrum: 292,261,247,230,218,200,170,152,136.
Beispiel 10 8-(Methylthiomethyl)-6-propyl-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexahydropyrido[2,3-g]chinazolin-2-amin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 2 und der Verbindung von Zubereitung 5 als Ausgangsmaterial hergestellt.
Massenspektrum: 303,275,257,227,213,198,182
Infiarotspektrum (CHCI3): 3422,2936,1607,1562,1457
Protonen-KMR (CDCI3) 270 MHz: 8,08 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 0,94 (t, 3H).
Das Maleatsalz wurde aus einem 400 mg-Anteil der in der Überschrift angegebenen Verbindung hergestellt. Das Salz wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wobei 270 mg an Produkt erhalten wurden, welches dann in warmem MeOH aufgelöst wurde. Es wurde Aktivkohle zugegeben, und das Gemisch wurde im heißen Zustand filtriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert, wobei 90 mg des Maleatsalzes der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form gelber Kristalle erhalten wurden.
Analyse berechnet: C 57,12; H 6,71; N 13,32 gefunden: C 57,35; H 6,84; N 13,32.
Beispiel 11 8-(Methylsulfinylmethyl)-6-propyl-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexahydropyrido[2,3-g]chinazolin-2-amin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 9 und unter Verwendung der Verbindung von Beiqnel 10 als Ausgangsmaterial hergestellt.
Protonen-KMR (DMSOdg) 270 MHz: 8,02 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 0,87 (t, 3H)
Massenspektrum: 273,256,245,227,152,136.
Zutareitung-6 l-Propyl-trans-^iro[decahydrochinolin-6,2,-(r,3,-dioxolan)]-4-on
Es wurde eine Lösung von 30,0 g Ethyl-4-oxo-l-propyl-trans-spiio[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxylat in 180 ml Methanol hergestellt. Zu dieser Lösung wurden 120 ml einer 10 %-igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 22,1 g eines gelben Öles erhalten wurden. (Ausbeute 94,6%)
Zubereitung 7 rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Hydroxy-l-propyl-decahydrochinolin-6-on A. Stereoselektive Reduktion von l-Propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-4-on
Eine Lösung, die 19,8 ml (19,8 mMol) L-Selectrid® (eine 1,0 M Lösung von Lithiumtri-sek.butylborhydrid in Tetrahydrofuran) und 100 ml Tetrahydrofuran umfaßte, wurde auf -78 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 2,5 g (9,9 mMol) l-Propyl-l-trans-spiro[decahydrochmolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-4-on (Zubereitung 6) gegeben. Das entstandene Gemisch wurde 45 Minuten gerührt Dann wurde Wasser zugesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Anschließend wurden annähernd 2 g Trimethylamin-N-oxid zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 1/2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen, und es wurde bestätigt, daß das Gemisch basisch war. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines roten Öls eingedampft wurde. Dieses rote Öl wurde mit 10 %-igem MeOH/C^C^ durch eine Kieselsäuregelsäule geführt, wobei 1,5 g eines orangen Öles erhalten wurden, welches als rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-l-Propyl-spiro[decahydrochinolin-6,2,-(r3’*dioxolan)]-4-ol identifiziert wurde. -32-
Nr. 390061 B. Hydrolyse von rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(l'3'-dioxolan)]4-ol
Es wurde eine Lösung hergestellt, welche 1,5 g rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-l-Propyl-spiro[decahydrochinolin-6^'-(l’,3’-dioxolan)]-4-ol, 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser umfaßte, und 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann unter Kühlung basisch gestellt. Das Produkt wurde in CHClj/i-PrOH (3:1) extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,1 g eines hellbraunen Feststoffes erhalten wurden, der als rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Hydroxyl-propyldecahydrochinolin-6-on identifiziert wurde. (Ausbeute 88,6 %)
Zubereitung 8 rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-Hydroxy-l-propyldecahydiochinolin-6-on A. Stereoselektive Reduktion von l-Propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6^'-(l',3'-dioxolan)]4-on
Zu einer Lösung, die durch Zugabe von 0,75 g (10,8 mMol) Lithiummetall zu 500 ml Ammoniak gebildet worden war, wurde langsam eine Lösung zugegeben, welche 9,1 g (36 mMol) 1-Propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]4-on (Zubereitung 6), 2,7 g (3,4 ml) tert.Butylalkohol und 100 ml THF umfaßte. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurde so lange Wasser zugetropft, bis die Farbe verschwand. Die Hauptmenge des Ammoniaks wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, wobei 9,1 g eines braunen Gummis entstanden. Dieser wurde mit 5 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH^OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt, worauf, wenn die Hauptmenge des Produktes verschwunden war, mit 10 %igem MeOH/C^C^ behandelt wurde. Die Fraktionen, bei denen durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, daß sie die gleiche Verbindung enthielten, wurden vereinigt und ergaben 4,9 g eines bemsteinfarbigen Öls, das als rac-(4Alpha,4aAlpha,8Beta)-l-Propyl-spiro[decahydrochinolin-6^'-(r,3'-dioxolan)]4-ol identifiziert wurde. B. Hydrolyse von rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propyl-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]4-ol.
Es wurde eine Lösung hergestellt, die 3,8 g rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin- 6,2'-(r,3'-dioxolan)4-ol, 40 ml konz. HCl und 200 ml Wasser umfaßte, und 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen und mit NaOH basisch gestellt Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, wobei 3,5 g eines bernsteinfarbigen Öls erhalten wurden, welches als rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-Hydroxyl-propyldecahydrochinolin-6-on identifiziert wurde.
Beispiel 12 rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)-5-Propyl4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin-8-ol
Es wurde eine Lösung von 1,4 g (12,8 mMol) Kaliumteitbutoxid in 20 ml Tetrahydrofuran hergestellt und . auf 0 °C gekühlt. Zu der Lösung wurden 1,0 g (4,7 mMol) rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)4-Hydroxy-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 7), 1,4 g (19,0 mMol) Ameisensäureethylester und 20 ml Tetrahydrofiiran gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei sich ein Schlamm bildete. Dann wurden 3 ml Hydrazin zugegeben, die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 9 eingestellt, und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, wobei 400 mg an Produkt erhalten wurden. Zusätzliches Produkt, das in der wässerigen Schicht verblieben war, wurde in eine Lösung von CHG^-PrOH (3:1) extrahiert, welche mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 680 mg an Produkt erhalten wurden. Die vereinigten Mengen wurden mit 20 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule laufengelassen. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Produkt zeigten, wurden vereinigt und ergaben 850 mg. Die freie Base wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wobei 270 mg des in der Überschrift angegebenen Produktes als ein weißes Pulver erhalten wurden. F. 153-154 °C.
Massenspektrum: 235,219,206,159,119,107 UV-Spektrum (EtOH): LambdamaY= 222 nm
Protonen-NMR (CDCI3) 270 MHz: 734 (s, 1H), 434 (d, 1H), 0,88 (t, 3H)
Infrarotspektrum (CHCI3): 3450,3225,2947,2875,1078.
Beispiel 13 rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)-5-Propyl4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoIin-8-ol
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 12 und des Produktes von Zubereitung 8 als Ausgangsmaterial hergestellt. -33-
Nr. 390061
Infrarotspektrum (CHCI3): 3470,3234,1450,1084 cm'*
Protonen-NMR (CDCI3) 270 MHz: 7,28 (d, 1H), 0,89 (t, 3H)
Massenspektrum: 235,206,140,124.
Beispiel 14 rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)-2-Amino-6-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3-g]chinazolin-9-ol-methansulfonat (1:2)
Zu einer Lösung von 1,1 g (5,2 mMol) rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Hydroxy-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 7) in 60 ml Toluol wurden 1,9 g (13,0 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann zu einem braunen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit 50 ml Äthanol vermischt, und das Gemisch wurde zu einer Suspension von 0,95 g (5,2 mMol) Guanidincarbonat in 50 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHChj/i-PrOH (3:1) extrahiert, die dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,3 g eines dunkelgelben Gummis erhalten wurden. Dieser wurde dann mit 10 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine
Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an gewünschtem Material zeigten, wurden vereinigt, wobei 0,63 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Durch Zugabe von Methansulfonsäure wurde ein Salz erhalten, und dieses wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wobei 450 mg des in der Überschrift angegebenen Produktes als ein gelbes Pulver erhalten wurden. F. 238-239 °C.
Infrarotspektrum (KBr): 3304,3165,2954,1661,1602,1569,1496 cm'1
Massenspektrum: 261,244,234,215,153.
Beispiel 15 rac-(4aBeta,8a,8aAlpha)-2-Amino-6-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3-g]chinazolin-9-ol- dihydrochlorid
Die freie Base der in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 14 und der Verbindung der Zubereitung 8 als Ausgangsmaterial erhalten.
Massenspektrum: 262,244,234,215,153
Infrarotspektrum (KBr): 3380,3320,3166,2980,1653,1599,1565,1487 cm '*
Protonen-NMR (CDCI3, DMSOdg) 270 MHz: 8,00 (s, 1H), 0,90 (t, 3H) UV-Spektrum (EtOH): LarnbdamaY = 229
Dann wurde das Hydrochloridsalz gebildet, F. 296-298 °C.
Analyse berechnet: C 50,15; H 7,22; N 16,71; CI 21,15 gefunden: C 50,36; H 7,45; N 16,76; CI 21,15.
Zubereitung 9 rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propyl-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-4-amin und rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin-6^,-(l,,3'-dioxolan)]^4-amin A. Zugabe von Hydroxylamin zu l-Propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6^2'-(r,3’-dioxolan)]4-on
Zu einer Lösung von 1,3 g (5,1 mMol) l-Propyl-trans-spiro-decahydrochinolin-6,2'-(r,3,-dioxolan)]-4-on wurde 1,0 g (13,9 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,4 g eines lohfarbigen Feststoffes erhalten wurden, der als l-Propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2’-(l',3'-dioxolan)]-4-on-oxim identifiziert wurde. B. Reduktion von l-Propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2,-(l,,3'-dioxolan)]-4-on-oxim
Eine Lösung von 3,2 g (12 mMol) l-Propyl-trans-spiro-decahydrochmoUn-6,2'-(l',3'-dioxolan)]-4-on-oxim in 50 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu einer Suspension von 1,0 g (26 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Dann wurden 1 ml Wasser, 1 ml 15 %-iges Natriumhydroxid in Wasser und anschließend weitere 3 ml Wasser zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Fällung durch ein Celite-Kissen abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 2,8 g an Produkt erhalten wurden, welches mit THF/MeOH (3:1), enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule laufengelassen wurde. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an dem Material mit dem höheren Rf Wert zeigten, wurden vereinigt und ergaben 0,97 g rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin-6^’-(l,3,-dioxolan)]-4-amin. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Material mit dem niedrigeren -34-
Nr. 390061
Rf-Wert zeigten, wurden vereinigt und ergaben 0,8 g rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-
Propylspiro[decahydrochinolin-6,2’-(r,3'-dioxolan)]-4-amin. Die Fraktionen, welche bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an beiden Materialien zeigten, wurden vereinigt und ergaben 0,5 g eines Gemisches der zwei Isomeren.
Zubereitung 10 rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l-propyldecahydrochinolin-6-on A. Sulfonylierung von rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3,-dioxolan)]4-amin.
Zu einer Lösung von 3,6 g (14 mMol) rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2’-(r,3'-dioxolan)]-4-amin in 100 ml Methylenchlorid wurden 175 mg (1,4 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 7,2 g (71 mMol) Triethylamin zugegeben. Zu diesem Gemisch wurden 2,4 g (17 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden weitere 2,4 g (17 mMol) Dimethylsulfamoylchlorid und weitere 7,2 g (71 mMol) Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen, und das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 3,8 g an Produkt erhalten wurden. Dieses wurde mit 5 %-igem MeOH/CI^C^, das eine Spur NH4OH enthielt, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die
Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l-propylspiro[decahydrochinolin-6^2'-(r3'-dioxolan)] zeigten, wurden vereinigt und ergaben 23 g an Produkt B. Hydrolyse von rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l- propylspiro[decahydrochmohn-6,2,-(l,3,-dioxolan)]
Es wurde eine Lösung von 2,3 g (6,4 mMol) rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(r,3'-dioxolan)] in 100 ml Ameisensäure hergestellt, und diese wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen, und die Wasserstoffionenkonzentration des entstandenen Gemisches wurde auf pH 10 eingestellt Das Produkt wurde in eine Lösung von CHClj/i-PrOH (3:1) extrahiert, welche dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet wurde, wobei 2,1 g rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l-propyI-trans-decahydrochinolin-6-on erhalten wurden.
Beispiel 16 rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)-8-(Dimethylaminosulfonylamino)-5-propyl4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H- pyrazolo[3,4-g]chinolin-ethanolat
Zu einer Lösung von 1,0 g (3,1 mMol) rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l-propyl-trans-decahydrochinolin-6-on (Zubereitung 10) in 100 ml Toluol wurden 1,1 g (7,9 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf das Toluol entfernt und der Rückstand in 100 ml Ethanol aufgenommen wurde. Zu dieser Ethanollösung wurden 3 ml Hydrazin zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt Das Gemisch wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,1 g Produkt erhalten wurden. Dieses wurde mit 7-10 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, welche bei der Dünnschichtchromatographie einen Produktgehalt anzeigten, wurden vereinigt und ergaben einen gelben Schaum. Massenspektrum: m/e = 341 UV: Lambdamax = 219, Epsilon = 6278,3.
Dieser wurde aus EtOH/EtjO umkristallisiert, wobei 360 mg des in der Überschrift angegebenen Solvats erhalten wurden.
Analyse berechnet: C 52,69; H 8,58; N 18,07 gefunden: C 52,44; H 7,28; N 18,02
Beispiel 17 rac-(5aBeta,8Alpha,8aAlpha)-9-(Dimethylaminosulfonylamino)-6-propyltrans-5,5a,6,7,9,9a,10- octahydropyrido[2,3-g]chinazolin-2-amin
Zu einer Lösung von 1,1 g (3,5 mMol) rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-(Dimethylaminosulfonylamino)-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 10) in 100 ml Toluol wurden 1,3 g (8,7 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugegeben. Dieses Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde entfernt, und der Rückstand wurde in 100 ml Ethanol aufgenommen. Zu dieser Ethanollösung wurden 250 mg (4,2 mMol) Guanidin zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt Dann -35-
Nr. 390061 wurden weitere 240 mg (4,2 mMol) Guanidin zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang auf 50 °C erhitzt, worauf es in Wasser gegossen wurde. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHCiyi-PrOH (3:1) extrahiert, welche dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,2 g an Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit 5 %-igem MeOH/CHjC^ enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule laufengelassen. Die Fraktionen, die bei der Dönnschichtchromatographie einen Gehalt an Produkt zeigten, wurden vereinigt und ergaben 0,9 g Material, welches aus EtOH/E^O umkristallisiert wurde, wobei 380 mg des Ethanolsolvats der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. UV-Spektrum (EtOH): Lambdaj^ = 229, Epsilon - 14.180
Massenspektrum: m/e = 368
Beim Erhitzen auf 110 °C zersetzte sich das Solvat, und das Ethanol wurde abgetrieben, wobei die in der Überschrift angegebene Verbindung zurückblieb.
Analyse berechnet: C 52,15; H 7,66; N 22,81 gefunden: C 52,33; H 7,57; N 22,65 F. 201 °C (Zers.).
Zubereitung 11 rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-Acetylamino-l-propyldecahydrochinolin-6-on A. Acylierung von rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propyl-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(l\3'-dioxolan)]4-amin
Zu einer Lösung von 1,4 g (5,5 mMol) rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinoIin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-4-amin in 50 ml Pyridin wurden 67 mg (0,55 mMol) 4-Dimethylaminopyridin und 1,4 g (13,8 mMol) Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit 0,5 g (6,6 mMol) Acetylchlorid versetzt Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet wurde und beim Eindampfen 1,5 g an Produkt ergab. Dieses Produkt wurde mit 5 %-igem MeOH/CH2Cl2, enthaltend eine Spur NH^OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-Acetylamino-l-propylspiro[decahydrochinolin-6^2'-(r,3,-dioxolan)] zeigten, wurden vereinigt und ergaben 1,15 g eines weißen Feststoffes. B. Hydrolyse von rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-Acetylamino-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]
Es wurde eine Lösung von 1,1 g rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)-4-AcetyIamino-l-propylspiro[decahydrochinolin-6^'-(r,3'-dioxolan)] in 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Wasser hergestellt Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Wasserstoffionenkonzentration des entstandenen Gemisches wurde auf pH 11 eingestellt. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHC^/i-PrOH (3:1) extrahiert, welche dann eingedampft wurde und 0,97 g eines gedecktweißen Feststoffes lieferte, der als rac-(4Alpha,4aAlpha,8aBeta)4-Acetylamino-l-propyldecahydrochinolin-6-on identifiziert wurde.
Beispiel 18 rac-(4aBeta,8Alpha,8aAlpha)-8-Acetylamino-5-propyl4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 12 und der Verbindung von Zubereitung 11 als Ausgangsmaterial hergestellt
Massenspektrum: m/e = 276
Analyse für das Dihydrat, berechnet: C 46,76; H 7,85; N 14,54 gefunden: C 46,50; H 7,12; N 14,78.
Beispiel 19 rac-(4aBeta,8AIpha,8aAlpha)-5-Propyl4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin-8-amin Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 18 hergestellt. Massenspektrum: m/e = 235 UV-Spektrum: Lambdamax = 221; Epsilon = 5670
Infrarotspektrum (KBr): 3270,3245,2900,1680 cm*1. -36-
Nr. 390061
Zubereitung 12 rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Acetylamino-l-propyldecahydrochinolin-6-on
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Acylieren von rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-4-amin (Zubereitung 9) und anschließendes Hydrolysieren des entstandenen rac-(4Beta,4aAlpha,8aBeta)-4-Acetylamino-l-propyl-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(l',3'-dioxolans)] unter Anwendung der Verfahrensweisen von Zubereitung 11 hergestellt.
Beispiel 20 rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)-8-Acetylamino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 12 und der Verbindung von Zubereitung 12 als Ausgangsmaterial hergestellt. Dann wurde das Dihydrochloridsalz gebildet und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert.
Massenspektrum: m/e = 276
Analyse berechnet: C 51,58; H 7,50; N 16,04 gefunden: C 51,32; H 7,38; N 15,81.
Beispiel 21 rac-(4aBeta,8Beta,8aAlpha)-5-Propyl-4,4a^,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin-8-amin
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde durch Säurehydrolyse der Verbindung von Beispiel 20 hergestellt. Dann wurde das Trihydrochloridsalz gebildet und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert.
Massenspektrum: 235,215,149,80.
Beispiel 22 7-(2-Ammo-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydrothiazolo[4,5-g]chinolin)inethanol
Das Produkt von Beispiel 3 (2,6 g, 8,1 mMol) wurde unter Verwendung von 5 Äquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in Methylenchlorid unter Bildung des in der Überschrift angegebenen Produktes (1,7 g) reduziert
Massenspektrum: m/e = 323,279.
Beispiel 23 7-(2-Methyl-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin)methanol und 7-(l-Methyl-5-propyltrans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinolin)methanol
Eine Lösung von 650 mg (5,8 mMol) Kalilum-tertbutoxid in 10 ml THF wurde auf 0 °C gekühlt Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 480 mg (2,1 mMol) 3-Hydroxymethyl-l-propyl-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolin-6-on (Zubereitung 2), 600 mg (8,5 mMol) Ameisensäureethylester und 15 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 5 Stunden lang gerührt worauf 2 ml Methylhydrazin zugesetzt und die Wasserstoffionenkonzentration unter Kühlung des Gemisches auf pH 9 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in eine Lösung von CHClj/i-PrOH (3:1) extrahiert, welche dann eingedampft wurde und 560 mg an Produkt lieferte, welches durch zwei Flecken bei der Dünnschichtchromatographie repräsentiert wurde. Die zwei Isomeren wurden unter Verwendung von 7 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, an einer Kieselsäuregelsäule getrennt. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an 7-(2-Methyl-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinolin)methanol zeigten, wurden vereinigt, und es wurde das Tosylatsalz dieses Produktes gebildet. Dieses Salz wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wobei das Tosylatsalz von 7-(2-Methyl-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-2H-pyrazolo-[3,4-g]chinolin)methanol als ein gelber Feststoff erhalten wurde. F. 232-233 °C.
Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an 7-(l-Methyl-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinolin)methanol zeigten, wurden vereinigt, und von diesem Produkt wurde das Hydrochloridsalz gebildet. Dieses wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wobei das Hydrochloridsalz von 7-(l-Methyl-5-propyl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinolin)methanol als hellgelber Feststoff erhalten wurde. F. 215-216 °C.
Zubereitung 13 rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-(l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(r,3,-dioxolan)])methanol
Ammoniak (125 ml) wurde durch eine BaO-Säule destilliert, und in diesem wurden 450 mg (65 mMol) Lithium aufgelöst Zu dieser Lösung wurden langsam 2,0 g (6,5 mMol) Ethyl-1-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6'-(r,2',4a',5,,6,,7',8,,8a,-octahydrochinolin)]-3,-carboxylat (Zubereitung 1), 1,2 g (26 mMol) Ethanol und 30 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, und dann wurde langsam Ethanol zugegeben, bis die Farbe verblaßte. Zum Abdampfen des Ammoniaks wurde Stickstoff über das Gemisch geblasen. Der -37-
Nr. 390061 Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde aus dem wässerigen Gemisch in Methylenchlorid extrahiert, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,5 g an Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit 3 - 5 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen
Gehalt an dem in der Überschrift angegebenen Produkt zeigten, wurden vereinigt und ergaben 1,2 g dieses Produktes.
Zubereitung 14 iac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Hydroxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on
Es wurde eine Lösung von 1,2 g rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-(l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)])methanol (Zubereitung 13) in 50 ml Wasser und 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hergestellt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Sie wurde dann in Eis gegossen. Das entstandene Gemisch wurde basisch gestellt. Dann wurde das Produkt in eine Lösung von CHClj/i-PrOH (3:1) extrahiert, welche unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 0,99 g rac-(3 Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Hydroxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on erhalten wurden.
Beispiel 24 rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-7-(5-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-glchinolin)methanol Zu einer Lösung von 0,47 g (2,1 mMol) rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Hydroxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 14) in 50 ml Toluol wurden 1,4 ml (5,2 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde abgedampft, und zu einer Lösung dieses Materials in 50 ml Methanol wurden 3 ml Hydrazin zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde aus dem wässerigen Gemisch in CHCl^/i-PrOH (3:1) extrahiert. Dieser Extrakt wurde dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein oranges, halb-festes Produkt erhalten wurde, welches mit 5 - 7 %-igem MeOH/CH2Cl2, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt wurde. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Produkt zeigten, wurden vereinigt und ergaben 300 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung. Diese Verbindung wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, welches aus MeOH/EtOAc umkristallisiert wurde.
Analyse berechnet: C 52,18; H 7,82; N 13,04 gefunden: C 52,07; H 7,92; N 13,07.
Bsispiel.25 iac-(5aBeta,8Alpha,9aAlpha)-8-2-Amino-(6-Propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3g]chinazolin)- methanol
Zu einer Lösung von 0,5 g (2,2 mMol) rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Hydroxymethyl-1-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 14) in 50 ml Toluol wurden 1,5 ml (5,6 mMol) Tris(dimethylamino)methan zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde abgedampft, und zu einer Lösung des Rückstandes in 75 ml Ethanol wurde eine Suspension von 130 mg (2,2 mMol) Guanidin in 50 ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde aus dem wässerigen Gemisch in CHC^/i-PrOH (3:1) extrahiert, welcher Extrakt dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 590 mg eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde mit 7 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an Produkt zeigten, wurden vereinigt und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, wobei 215 mg erhalten wurden,
Massenspektrum: 276,247,204,168,154,146,136,126 Protonen-NMR (360 MHz) DMSOdg: 7,98 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 0,82 (t, 3H).
Zubereitung 15 rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methoxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Zubereitung 4 und des Produktes von Zubereitung 13 als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 26 rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-7-Methoxymethyl-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]- chinolin
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 24 und rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 15) als -38-
Nr. 390061
Ausgangsmaterial hergestellt. Dieses Produkt wurde in das Dihydrochloridsalz umgewandelt, und letzteres wurde aus MeOH/CIi^C^ umkristallisiert, wobei ein lohfarbiger Feststoff erhalten wurde.
Massenspektrum: 263,248,234,169,154,140,119,71
Analyse berechnet: C 53,57; H 8,09; N 12,49 5 gefunden: C 53,53; H 7,90; N 12,42.
Beispiel 27 rac-(5aBeta,8Alpha,9aAlpha)-8-Methoxymethyl-6-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3-g]- chinazolin-2-amin. 10 Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 25 und von rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methoxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 15) als Ausgangsmaterial hergestellt. Dieses Produkt wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert.
Massenspektrum: 290,275,261,245,218,179,168,154,136,122,71
Analyse berechnet: C 66,17; H 9,09; N 19,29 15 gefunden: C 66,41; H 9,25; N 19;39.
Zubereitung 16 rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on 20 A. Umwandlung von rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-(l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(Γ,3,-dioxolan)])methanol (Zubereitung 13) in das entspechende Methansulfonat
Eine Lösung von 1 g (3,7 mMol) rac-ßAlpha^aAlpha.SaBetaJ-S-Ö-Propylspirotdecahydrochinolin-ö,?-(r,3'-dioxolan)])methanol in 25 ml Pyridin wurde auf 0 °C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden 0,55 g (4,8 mMol) Methansulfonylchlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das 25 Gemisch wurde dann in Wasser gegossen, und die Wasserstoff ionenkonzentration wurde auf pH 10 eingestellt. Das Produkt wurde in Methylenchlorid extrahiert, welches dann getrocknet wurde und rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylsulfonyloxymethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(l,,3,-dioxolan)] als ein braunes Öl lieferte. 30 B. Ersatz von Methylsulfonyloxy in rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylsulfonyloxymethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6i'-(r3'-dioxolan)] durch Methylmercaptid.
Nach Waschen von 355 mg (7,4 mMol) Natriumhydrid (55 %-ig in Mineralöl) mit Hexan wurde das Natriumhydrid in 25 ml DMF suspendiert, und es wurden 10,6 ml (37 mMol) einer 3,5 M Lösung von Methanthiol zugesetzt. Es wurden weitere 4 ml (14 mMol) des Methanthiols zugesetzt, worauf die Farbe der 35 Lösung in eine klare, helle Bemsteinfarbe wechselte. Diese Lösung wurde auf 0 °C gekühlt, und das in Stufe A hergestellte rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylsulfonyloxyrnethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(l,,3'-dioxolan)] (3,7 mMol) wurde in 10 ml DMF langsam zugesetzt.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde in CHC^/i-PrOH (3:1) extrahiert, welches dann unter Verwendung 40 von Natriumsulfat getrocknet wurde und beim Eindampfen 960 mg rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-l-popylspiro[decahydrochinolin-6,2’-(r,3'-dioxolan)] als ein braunes Öl ergab.
Massenspektrum: 299,284,270,252,198,101. C. Hydrolyse von rac-(3 Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-45 (l',3'-dioxolan)
Es wurde eine Lösung von 1,35 g rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(l',3,-dioxolan) in 50 ml Wasser und 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure hergestellt und 1 Stunde lang gerührt Die Lösung wurde dann in Eis gegossen. Das entstandene Gemisch wurde basisch gestellt. Dann wurde das Produkt in eine Lösung von CHClß/i-PrOH (3:1) extrahiert, welche unter 50 Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde, wobei 1,1 g an Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit HexanyTHF (5:1), enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine Kieselsäuregelsäule geführt. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an rac-(3 Alpha,4aAlpha,8aBeta)-3-Methy 1 thiomethy 1-1 -propyldecahydrochinolin-6-on zeigten, wurden vereinigt Ausbeute 900 mg. 55 Beispiel 28 rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-7-Methylthiomethyl-l-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]- chinolin
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 24 und des Produktes von Zubereitung 16 als Ausgangsmaterial hergestellt Dann wurde das Dihydrochloridsalz hergestellt 60 und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert -39-
Nr. 390061
Massenspektrum: 279,264,250,232,185,170,119,87.
Beispiel 29 rac-(5aAlpha,8Alpha,9aAlpha)-8-Methylthiomethyl-6-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3-g]- chinazolin-2-amin
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 25 und des Produktes von Zubereitung 16 als Ausgangsmaterial hergestellt Analyse berechnet: C 62,71; H 8,55; N 18,28 gefunden: C 62,90; H 8,73; N 18,38 Massenspektrum: 306,292,277,259,245,198,184,170,146,122.
Zubereitung 17 rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(r,3'-dioxolan)-3-carboxylat Zu einer Lösung von 4,5 g (14,5 mMol) rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-l-propylspiro-decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)-3-carboxylat (Zubereitung 19) in 75 ml THF wurden bei -78 °C 72,3 ml (72,3 mMol) einer 1,0 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0 °C 21/2 Stunden lang gerührt, dann auf -78 °C gekühlt und mit 20 ml Essigsäure in 50 ml THF bei -78 °C versetzt Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, und es bildete sich ein Gel. Dieses wurde in Wasser gegossen. Die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 11 eingestellt Das Produkt wurde in CH2CI2 extrahiert, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, wobei 4,6 g an Produkt erhalten wurden. Die Isomeren wurden an einer Kieselsäuregelsäule unter Verwendung von Hexaq/BtOAc (3:1) getrennt. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an dem (3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-Racemat zeigten, wurden vereinigt, wobei 2,0 g eines Öls erhalten wurden. Die Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie einen Gehalt an dem (3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Racemat zeigten, wurden vereinigt und ergaben 1,0 g Produkt.
Zubereitung 18 rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-6-oxo-l-propyldecahydrochinolin-3-carboxylaL Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Säurehydrolyse von 2,0 g rac-(3Alpha,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2’-(l'>3'-dioxolan)-3-carboxylat (Zubereitung 17) in 150 ml Wasser, das 30 ml konz. Chlorwasserstoffsäure enthielt, bei Zimmertemperatur hergestellt.
Beispiel 30 rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-Ethyl-2-amino-5-propyl-4,4a^,6,7,8,8a,9-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin-7- carboxylat
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 3 und des Produktes von Zubereitung 18 als Ausgangsmaterial hergestellL Massenspektrum: m/e = 323.
Beispiel 31 iac-(4aBeta,7AIpha,8aAlpha)-7-(2-Amino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a-octahydrothiazolo[4^-g]chinolin)methanol Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde hergestellt, indem 560 mg (1,8 mMol) rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-Ethyl-2-amino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrothiazolo[4,5-g]chmolin-7-carboxylat (Beispiel 30) mit 8,8 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (8,8 mMol) in 100 ml THF reduziert wurden. Ausbeute: 350 mg.
Massenspektrum: m/e=281.
Beispiel 32 rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-7-(5-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a-octahydrothiazolo[4^-g]chinolin)methanol Eine Lösung von 360 mg (1,2 mMol) rac-(4aBeta,7Alpha,8aAlpha)-7-(2-Amino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin)methanol (Beispiel 31) in 30 ml 85 %-iger Phosphorsäure wurde auf 0 °C gekühlt. Dann wurden 90 mg (1,5 mMol) Natriumnitrit, gelöst in der kleinstmöglichen Menge an Wasser, langsam unter der Oberfläche des Reaktionsgemisches zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde tropfenweise zu 30 ml 50 %-iger unterphosphoriger Säure (H3PO2) bei 0 °C zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Dieses nahm etwa 1 Stunde in Anspruch. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und die Wasserstoffionenkonzentration des Gemisches wurde auf pH 11 eingestellt. Es wurde Wasser zugesetzt, um das Fällungsprodukt, das sich gebildet hatte, aufzulösen: dann wurde das Produkt in eine Lösung von CHCl^/i-PrOH (3:1) extrahiert. Diese Lösung wurde unter Verwendung von
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 280 mg des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden. Dieses Produkt wurde mit 5 %-igem MeOH/C^C^, enthaltend eine Spur NH4OH, durch eine -40-
Nr. 390061
Kieselsäuregelsäule geführt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, und es wurde das Dihydrobromidsalz des Produktes gebildet und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert.
Analyse berechnet: C 39,27; H 5,65; N 6,54 gefunden: C 39,01; H 5,62; N 6,78.
Die Zubereitungen 19-24 und die Beispiele 3340 beziehen sich auf die in Formel (3) definierten Beta-Racemate und auf Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung derselben.
Zubereitung 19 rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6^,-(r3,-dioxolan)-3-3-carboxylat Eine 5 g-Probe von Ethyl-l'-propyl-trans-spiro[l,3-dioxolan-2,6,-(r^,,4a,^,,6,,7',8',8a'-octahydrochinoIin)]-3-carboxylat (Zubereitung 1) wurde bei Zimmertemperatur in 200 ml 2B-Ethanol unter Verwendung von etwa 5 g Raney®-Nickel mit H2 bei einem Druck von 3,45 bar (50 psi) 2 1/2 Stunden hydriert, wobei 4,49 g des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden.
Zubereitung 20 rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeto)-3-(l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(l,,3'-dioxolan)])methanol Es wurde eine Lösung von 2,6 g (67,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml THF hergestellt. Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 17,5 g (56,3 mMol) rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(r,3’-dioxolan)]-3-carboxylat (Zubereitung 19) in 350 ml THF zugesetzt. Dann wurden nacheinander die folgenden Zusätze gemacht: 2,5 ml Wasser, 2,5 nd 15 %-iges NaOH, 7,5 ml Wasser. Das Gemisch wurde dann durch ein Celite-Kissen filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Öl entstand. Es bildete sich eine leimartige Fällung. Das Öl wurde in CH2CI2 aufgelöst, welches dann unter Verwendung von Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wurde, wobei 15,4 g rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-(l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(l',3,-dioxolan)])methanol erhalten wurden.
Zubereitung 21 rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-Hydroxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde durch Hydrolysieren einer Probe von 2,0 g rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-(l-Propylspiro[decahydrochmolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)])methanol (Zubereitung 20) in einer Lösung von 100 ml Wasser und 40 ml konz. HCl bei Zimmertemperatur hergestellt.
Beispiel 33 rac-(5aBeta,8Beta,9aAlpha)-8-(2-Amino-6-Propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[23-g]chinazolin)- methanol
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 25 und des Produktes von Zubereitung 21 als Ausgangsmaterial hergestellt. Dann wurde das Dihydrochloridsalz hergestellt und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert
Massenspektrum: 276,247, 204,168,154,146,136,126 Analyse berechnet: C 51,58; H 7,50; N 16,04; O 20,30 gefunden: C 51,81; H 7,79; N 15,91; O 20,17.
Zubereitung 22 rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-Methoxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Zubereitung 4 und des Produktes von Zubereitung 20 als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 34 rac-(5aBeta,8Beta,9aAlpha)-8-Methoxymethyl-6-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3-g]chinazolin- 2-amin
Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 25 und von rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-Methoxymethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on (Zubereitung 22) als Ausgangsmaterial hergestellt.
Analyse berechnet: C 66,17; H 9,02; N 19,29 gefunden: C 65,89; H 8,89; N 19,16.
Zubereitung 23 rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-Methylthiomethyl-l-propyldecahydrochinolin-6-on Das in der Überschrift angegebene Produkt wurde aus rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-3-(l-Propylspiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)])methanol (Zubereitung 20) unter Anwendung des Verfahrens von Zubereitung 16 hergestellt. In Stufe B (Ersatz von Methylsulfonyloxy durch Methylmercaptid) war es -41-
Nr. 390061 notwendig, das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang auf 70 °C zu erhitzen, worauf das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt wurde. .
BgigpfrUS rac-(5aBeta,8Beta,9aAlpha)-8-Methylthiomethyl-l-propyl-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydropyrido[2,3-g]- chinazolin-2-amin.
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus dem Produkt von Zubereitung 23 unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 25 hergestellt.
Massenspektrum: 306,292, 277, 259,245,188,146.
Es wurde das Monohydrochloridsalz gebildet und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert. F. > 250 °C.
Analyse berechnet: C 56,04; H 7,94; N 16,34 gefunden: C 56,16; H 7,73; N 16,09.
Zubereitung 24 rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-6-oxo-l-propyldecahydrochinolin-3-carboxylat
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Hydrolysieren von 1,0 g rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-l-propylspiro[decahydrochinolin-6,2,-(l,,3,-dioxolan)]-3-carboxylat (Zubereitung 19) in einer Lösung von 100 ml H2O und 20 ml konz. HCl bei Zimmertemperatur hergestellt.
Beispiel 36 rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-Ethyl-2-amino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin-7- carboxylat
Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus rac-(3Beta,4aAlpha,8aBeta)-Ethyl-6-oxo-l-propyldecahydrochinolin-3-carboxylat (Zubereitung 24) unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens, wie es in Beispiel 3 angegeben ist, hergestellt.
Massenspektrum: m/e = 323
Beispiel 37 rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-7-(2-Amino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin)methanol Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde durch Reduzieren von 520 mg (1,6 mMol) rac-(4aAlpha,7Beta,8aAlpha)-Ethyl-2-amino-5-propyl4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin-7-carboxylat (Beispiel 36) mit 8,0 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (in CH2CI2) in 75 ml THF hergestellt.
Massenspektrum: m/e = 2811.R.: 3297,3103,2918,1760,1541 cm-1.
Beispiel 38 rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-7-(5-Propyl-4,4a,5,6,7,8,8a-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin)methanol Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde aus rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-7-(2-Amino-5-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a-octahydrothiazolo[4,5-g]chinolin)methanol (Beispiel 37) unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 32 hergestellt.
Es wurde das Dihydrobromidsalz gebildet und aus MeOH/EtOAc umkristallisiert.
Massenspeklrum: m/e = 266IJ1.: 3405,1650 cm*1.
Zubereitung 25
Ethyl-8-[(phenylmethyl)amino]-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-7-carboxylat
Ethyl-8-oxo-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat (352,8 g, 1,6 Mol) wurde in Ethylalkohol (1500 ml) aufgelöst, und es wurde Benzylamin (365 g, 3,6 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, etwa 2 Stunden lang auf etwa 50 °C erhitzt, und dann wurde ein weiteres Äquivalent Benzylamin (171 g, 1,6 Mol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Überschüssiges Benzylamin wurde im Vakuum bei 13,3 Pa (0,1 mm Hg) und 60 - 65 °C abdestilliert, wobei der das Produkt enthaltende Kolbenrückstand bis auf eine Temperatur von 110 °C gebracht wurde. Dieser Rückstand wurde dann mit Methanol (im Volumsverhältnis (1:1) verdünnt Das entstandene Gemisch wurde abkühlen gelassen. Es bilden sich Kristalle, und 395,4 g weißer Kristalle wurden durch Abfiltrieren abgetrennt.
Eine zweite Ausbeute von 75,6 g lohfarbiger Kristalle wurde aus der Mutterlauge isoliert, so daß eine Gesamtausbeute von 471,0 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurde. -42-
Nr. 390061
Zubereitung 26
Ethyl-8-[(phenylmethyl)amino]-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-caiboxylat-Ethyl-8-[(phenylmethyl)aniino]-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-7-carboxylat (395,4 g, 1,3 Mol) und Essigsäure (75,0 ml, 1,3 Mol) wurden zu Ethanol (4 1) gegeben. Dann wurde in Anteilen innerhalb von 3 Stunden Natriumcyanoborhydrid (82,0 g, 1,3 Mol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und dann in Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 10 eingestellt, und das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, welches dann mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft wurde, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das in sich kleine, klare Klumpen enthielt. Dieses Öl wurde in THF aufgelöst und durch 7,5 cm (3 Inch) basisches Aluminiumoxid gegossen, welches dann mit THF gut gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und lieferte 397,2 g (99,9 %) des in der Überschrift angegebenen Produktes als ein gelb-grünes Öl.
Zubereitung 27
Ethyl-8-amino-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat
Ethyl-8-[(phenylmethyl)amino]-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat (397,2 g, 1,3 Mol) wurde mit 2563 ml Ethanol und 80 g 5 %-igem Palladium auf Aktivkohle vereinigt und bei 3,45 bar (50 p.s.i) 6 Stunden lang bei 45-50 °C hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde eingedampft. Beim Aufnehmen in Methylenchlorid fiel ein halbfestes Produkt aus, und dieses wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 277,7 g (97,4 %) des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden.
Zubereitung 28
Ethyl-8-amino-trans-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat
Natriummetall (27,7 g, 1,2 Mol) wurde mit Ethanol (1 1) umgesetzt, worauf Ethyl-8-amino-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat (137,7 g, 0,6 Mol) in Ethanol (400 ml) hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, in Eis gegossen und alkalisch gestellt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 118,0 g (85,7 %) des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden.
Zubereitung 29
Ethyl-8-(propylamino)-trans-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat
Ethyl-8-amino-trans-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat (118,0 g, 0,52 Mol) wurde in DMF aufgelöst und mit Kaliumcarbonat (107 g, 0,77 Mol) und Propylbromid (158,4 g, 1,3 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf 50 °C erhitzt und dann in Wasser gegossen, worauf die Wasserstoffionenkonzentration auf pH 10 eingestellt wurde. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei 136 g eines dunkelorangen Öls erhalten wurden.
Zubereitung 30
Ethyl-8-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)propylamino]-trans-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-caiboxylat
Ethyl-8-(propylamino)-trans-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat (129,6 g, 0,48 Mol) wurde in Ethanol (1500 ml) aufgelöst und dann mit Ethylacrylat (479 g, 4,8 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, worauf zusätzliches Ethylacrylat (479 g, 4,8 Mol) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, zu welcher Zeit ein dritter Zusatz von Ethylacrylat (479 g, 4,8 Mol) erfolgte; anschließend wurde 60 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur gekühlt, in Wasser gegossen, und die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 10 eingestellt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 177,4 g Rohprodukt erhalten wurden. Dieses wurde durch HPLC gereinigt, wobei 102,1 g des in der Überschrift angegebenen Produktes (59,8 %) erhalten wurden. .Beispiel 39.
Ethyl4-oxo-l-propyl-trans-spiro[decahydrochinolin-6,2'-(r,3'-dioxolan)]-3-carboxylat THF (500 ml) wurde zu Kalium-tert.butoxid (61,6 g, 0,55 Mol) gegeben, und zu diesem Gemisch wurde langsam Ethyl-8-[(3-ethoxy-3-oxapropyl)propylamino]-l,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-carboxylat (98,0 g, 0,27 Mol), gelöst in 500 ml THF, hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf Eis gegossen, und die Wasserstoffionenkonzentration wurde auf pH 10 eingestellt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 87,2 g (97,7 %) des in der Überschrift angegebenen Produktes erhalten wurden.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind als Prolactininhibitoren wirksam und als solche können sie bei der Behandlung von unangemessener Laktation, wie Postpartumlaktation und Galaktorrhöe, angewendet werden. Als Nachweis für deren Nützlichkeit bei der Behandlung von Zuständen, bei welchen es erwünscht ist, den Prolactinspiegel zu verringern, ist aufgrund der folgenden Verfahrensweise gezeigt worden, daß die Verbindungen dieser Erfindung Prolactin hemmen. -43-
Nr. 390061
Adulte, männliche Ratten des Sprague-Dawley-Stammes mit einem Gewicht von etwa 200 g wurden in einem luftklimatisierten Raum bei geregelter Belichtung (Lichteinschaltzeit von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends) und unbeschränkter Zufuhr von Laboratoriumsfutter und Wasser gehalten. Beim Testen der mit Reserpin behandelten männlichen Ratten mit 50 pg/kg der zu prüfenden Verbindung erhielt jede Ratte eine intraperitoneale Injektion von 2,0 mg Reserpin in wässeriger Suspension 18 Stunden vor der Verabreichung des zu prüfenden Arzneimittels. Der Zweck des Reserpins bestand darin, die Prolactinspiegel gleichmäßig erhöht zu halten. Beim Testen der nicht mit Reserpin behandelten, männlichen Ratten mit 1000 pg/kg der zu prüfenden Verbindung wurde die vorstehende Behandlungsweise weggelassen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden in 10 %-igem Ethanol aufgelöst und intraperitoneal injiziert Jede Verbindung wurde in jedem Dosierungswert einer Gruppe von 10 Ratten verabreicht, und eine Kontrollgruppe von 10 unversehrten männlichen Ratten erhielt eine äquivalente Menge von 10 %-igem Ethanol. Eine Stunde nach der Behandlung wurden alle Ratten durch Dekapitation getötet, und aliquote Serumanteile von 150 μΐ wurden auf Prolactin geprüft.
Die Differenz zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Kontrollratten, geteilt durch den Prolactinspiegel der Kontrollratten, ergab eine Zahl, die mit 100 multipliziert, den Prozentsatz der Hemmung von Prolactinsekretion darstellt, der den Verbindungen dieser Erfindung zuschreibbar ist Diese Hemmungsprozentsätze sind in Tabelle 1 angegeben.
Es ist gefunden worden, daß Dopaminagonisten das Drehverhalten von 6-Hydroxydopamin geschädigten Ratten bei einer Testverfahrensweise beeinflussen, die so ausgelegt ist, daß Verbindungen, die zur Behandlung von Parkinsonismus nützlich sind, aufgedeckt werden. Bei diesem Test werden nigroneostriatal geschädigte Ratten verwendet, die nach der Verfahrensweise von Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res., 24, 485 (1970), vorbereitet worden sind. Eine Verbindung, die eine Wirksamkeit als Dopaminagonist und die Fähigkeit hat, durch die Blut-Him-Schranke in das Striatum des Gehirns zu gelangen, bewirkt, daß sich die Ratten in Kreisen drehen, die auf der Gegenseite der Schädigungsstelle liegen. Nach einem Latenzzeitraum, der von Verbindung zu Verbindung variiert, wird die Anzahl der Drehungen während eines Zeitraumes von 15 Minuten gezählt.
Die bei einem solchen Test erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 für repräsentative Verbindungen angegeben. In der Tabelle wird die Verbindung in Spalte 1 durch die Beispielnummer identifiziert; die Spalten 2 und 3 geben den Prozentsatz der Prolactinhemmung bei 50 μg/kg für mit Reserpin behandelte männliche Ratten und bei 1000 μg/kg für nicht mit Reserpin behandelte männliche Ratten an; und in Spalte 4 ist der Prozentsatz von Versuchstieren angeführt, die Drehverhalten zeigen.
Tabelle!
Verbindung Prozentsatz der Prozentsatz der Ratten, (Beisp. Nr.) Prolactinhemmung die Drehverhalten zeigen _50 Ug/kga 1000 ug/kgk 1,0 mg/kg 1 71 - 0 2 76 - 82 6 - 90 - 8 - 84 80 11 - 84 33 13 14 94 0 14 62 - 0 15 83 - 100 16 27 - - 22 88 - - 23 (1H) - 83 - 23 (2H) - 84 - 24 3 70 - 25 87 - 26 89 - 27 89 - 28 85 - 34 92 - 35 95 - a Prozentuelle Verringerung gegenüber Kontrollen der Serumprolactinspiegel nach einer Dosis von 50 pg/kg bei der mit Reserpin behandelten männlichen Ratte.
Prozentuelle Verringerung gegenüber den Kontrollen der Serumprolactinspiegel nach ein»: Dosis von 1000 pg/kg bei der nicht mit Reserpin behandelten männlichen Ratte. -44-
Nr. 390061
Dopaminagonisten, welche die Blut-Him-Schranke durchschreiten und in das Gehirn eintreten, verringern, wie gezeigt wurde, die Gehimspiegel von Dopaminmetaboliten, wie 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA). Bei Versuchen, die von Perry und Füller, Soc.Neurosci.Abstr., 5, 348 (1979), beschrieben worden sind, wird die Wirkung bewertet, die Verbindungen auf Dopaminmetabolitenspiegel im Gehirn ausüben. Verbindungen dieser Erfindung wurden diesen Testverfahrensweisen unterworfen, und die Ergebnisse mit repräsentativen Verbindungen sind in Tabelle 2 angegeben.
Dopaminagonisten, die in das Gehirn eintreten, führen zu erhöhten Serumcorticosteronspiegeln. Verbindungen dieser Erfindung wurden der Prüfverfahrensweise von Solem und Brink-Johnsen, Scand. J. Clin. Lab. Invest. (Suppl. 80) 17:1 (1965), unterworfen, um deren Wirkung auf Serumcorticosteronspiegel zu bestimmen. Die Ergebnisse, die mit repräsentativen Verbindungen erhalten worden sind, sind in der nachstehenden Tabelle 2 angegeben. In der Tabelle wird in Spalte 1 die Verbindung durch die Beispielnummer identifiziert; die Spalten 2 und 3 geben die minimale Wirkdosis zur Änderung der Gehirndopaminmetabolitenspiegel an; und in Spalte 4 findet sich die minimale Wirkdosis, die eine Serumcorticosteronerhöhung hervorruft.
Tabelle 2
Minimale Wirkdosis in pg/kg. i.p.
Verbindung (Beisp. Nr.) Gehimdopaminmetaboliten Serumcorticosteronerhöhung _ _ DOPACa HVAb _ _ 1 >3000 1000 >3000 2 300 300 300 6 30 30 30 8 100 100 100 14. >3000 >3000 >3000 22 100 30 1000 25 300 300 1000 26 >3000 30 30 27 30 30 30 28 1000 100 100 35 10 10 100 a DOPAC = 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure b HVA = Homovanillinsäure
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 14 sind peripher selektive Dopaminagonisten. Sie sind bei der Hemmung von Serumprolactinsekretion durch Aktivierung von Dopaminrezeptoren an der Hypophyse, einem Gewebe, welches durch die Blut-Him-Schranke nicht geschützt ist, wirksam. Diese Verbindungen rufen keine Drehungen bei der 6-Hydroxydopamin geschädigten Ratte hervor, oder bewirken keine Änderung in den Spiegeln von Dopaminmetaboliten oder von Serumcorticosteron, wobei es sich um Aktivitäten handelt, die in Himbereichen vermittelt werden, welche durch die Blut-Him-Schranke geschützt sind. Diese Verbindungen würden dazu nützlich sein, die Prolactinsekretion zu hemmen, ohne zentrale dopaminergische Nebenwirkungen hervorzurufen.
Die Verbindungen dieser Erfindung verringern den Blutdruck von spontan hypertensiven Ratten, wie durch den folgenden Versuch gezeigt wird:
Adulte, männliche, spontan hypertensive Ratten (SHR) (Taconic Farms, Germantown, N.Y.) mit einem Gewicht von annähernd 300 g wurden mit Pentobarbitalnatrium (60 mg/kg, i.p.) anästhesiert Die Trachea wurde mit einer Kanüle versehen, und die SHR wurden mit Raumluft beatmet. Der arterielle Pulsschlagdruck wurde aus einer mit einer Kanüle versehenen Carotisarterie unter Verwendung eines Statham transducer (P23 ID) gemessen. Der mittlere arterielle Blutdruck wurde als diastolischer Blutdruck plus 1/3 des Pulsschlagdruckes errechnet. Die Arzneimittellösungen wurden i. v. durch einen Katheter verabreicht, der in einer Femoralvene angebracht war. Der arterielle Blutdruck wurde mit einem Vielkanal-Oszillogiaphen (Beckman, Modell R511A) aufgezeichnet. Nach dem chirurgischen Eingriff wurden 15 Minuten verstreichen gelassen, um eine Äquilibrierung da- Präparation zu ermöglichen.
In der folgenden Tabelle 3 sind die Ergebnisse dieses Versuches für repräsentative Verbindungen dieser Erfindung angegeben. In Tabelle 3, Spalte 1, werden die Verbindungen durch die Beispielnummer identifiziert; und in den Spalten 2, 3, 4, 5, 6 bzw. 7 sind die prozentuellen Änderungen des Blutdruckes bei 0,1 pg/kg, 1 pg/kg, 10 pg/kg, 100 pg/kg, 1000 pg/kg bzw. 10.000 pg/kg angegeben. -45-
Nr. 390061
Tabelle 3
Prozentuelle Änderung des mittleren arteriellen Blutdruckes bei anästhesierten, spontan hypertensiven Ratten
Ver bindung
Nr.) 0.1 tlg/kg 1 Mg/kg 10 tlg/kg 100 Mg/kg 1000 tlg/kg 10000 tlg/kg 5 -5,7+0,3 -24,2+1,6 -36,8+6,2 43,0+3,7 48,3±2,8 6 -1,4±3,6 -15,2+3,7 -35,6+5,2 8,0+2,7 - - 8 - -18,0±2,2 -25,3±2,2 -30,6±1,7 -17,2±3,5 - 11 - -11,0±4,0 -18,0+6,6 -26,7+7,2 4,3+4,2 - 12 - +2,8±0,8 +3,2+0,6 -1,6+3,1 -8,9±1,5 -37,8i2,l 13 - -8,6±0,8 -8,4±1,1 -14,9±0,7 -14,6±2,8 - 16 - +3,6±0,3 +3,2±0,6 -10,9±1,1 -28,6±3,8 - 19 - +4,0+1,5 +1,5±1,0 -8,8±1,4 -13,3±1,0 - - 22 -5,8+1,4 -19,0+1,3 -20,Oil,6 44,2±2,0 48,6±0,8 - 24 - -4,2+1,6 -8,4±0,6 -18,4±2,8 -18,1+0,9 - 26 - -10,8+2,0 -19,4+1,6 -27,6±2,0 44,1+3,4 - 32 - -8,4+1,2 -18,1+1,0 -37,1±1,0 40,1+1,0 40,4i3,9 34 - -20,2±2,1 -39,2±3,5 -27,2±5,4 -13,5±2,3 - 35 -18,9±1,8 -25,1+2,2 -33,6+2,4 -12,2±1,5 - - 38 +5,2+2.2 -9,8±2,0 -20.6±2,2 -27.1+6.2 -37,Oil,3 -
Die Verbindungen dieser Erfindung werden für therapeutische Zwecke in einer Vielfalt von Formulierungen, wie nachstehend veranschaulicht, verabreicht Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt Menge (mg/Kapsel) Wiikveibindung 0,1-2 mg getrocknete Stätte 200 Magnesiumstearat 10 Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile heigestellt Menge (mg/Tablette)
Wiikveibindung 0,1-2 mg mikrokristalline Cellulose 400
Rauchkieselsäure 10
Stearinsäure 5
Die Komponenten werden vermischt und zur Bildung von Tabletten verpreßt
Alternativ werden Tabletten, von denen jede 0,1 - 2 mg Wirkbestandteil enthält, wie folgt zubereitet:
Wirkbestandteil 0,1-2 mg
Stärke 45 mg mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10 %-ige Lösung in Wasser) 4 mg
Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Talkum 1 mg
Der Wirkbestandteil, die Stärke und die Cellulose werden durch ein US-Sieb Nr. 45 (lichte Maschenweite 0,354 mm) geführt und gründlich gemischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den entstandenen Pulvern vermischt, welche dann durch ein US-Sieb Nr. 14 (lichte Maschenweite 1,41 mm) geführt werden. Die so gebildeten Körner werden bei 50-60 °C getrocknet und durch ein US-Sieb Nr. 18 (lichte Maschenweite 1,00 mm) geführt Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein US-Sieb Nr. 60 (lichte Maschenweite 0,250 mm) geführt worden sind, werden dann zu den Körnern gegeben, die -46-

Claims (14)

  1. Nr. 390061 nach Mischen in einer Tablettiermaschine unter Bildung von Tabletten verpreßt werden. Kapseln, von denen jede 0,1-2 mg Arzneimittel enthält, werden wie folgt hergestellt: Wirkbestandteil 0,1-2 mg Stärke 59 mg mikrokristalline Cellulose 59 mg Magnesiumstearat 2 mg Der Wirkbestandteil, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein US-Sieb Nr. 45 (lichte Maschenweite 0,354 mm) geführt und in Hartgelatinekapseln gefüllt. Suspensionen, die jeweils 0,1-2 mg Arzneimittel je 5 ml-Dosis enthalten, werden wie folgt hergestellt: Wirkbestandteil 0,1-2 mg Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg Sirup 1,25 ml Benzoesäurelösung 0,10 ml Aroma erforderliche Menge Farbstoff erforderliche Menge gereinigtes Wasser Rest auf 5 ml Das Arzneimittel wird durch ein US-Sieb Nr. 45 (lichte Maschenweite 0,354 mm) geführt und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, das Aroma und der Farbstoff werden mit einem Teil des Wassers verdünnt und unter Rühren zugesetzt. Dann wird genügend Wasser hinzugefügt, um das erforderliche Volumen einzustellen. Zur oralen Verabreichung werden Tabletten, Kapseln oder Suspensionen, die etwa 0,1 bis etwa 2 mg des Arzneiwirkstoffes je Dosis enthalten, 3- bis 4-mal am Tag verabreicht, was einer Tagesdosierung von 0,3 bis 8 mg, oder für einen Patienten mit 75 kg, etwa 4,0 bis etwa 107 pg/kg entspricht. Die intravenöse Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100 pg/kg. PATENTANSPRÜCHE 1. Pyrazolo[3,4-g]chinolin-, Pyrido[2,3-g]chinazolin-, Thiazolo[4,5-g]chinolin-, Oxazolo[4,5-g]chinolin- oder Pyirolo[3,4-g]chinolinderivate der Formel worin
    -47- für a)
    Nr. 390061 b) Ri°a Γ c) r V V NR1V2
    e)
    oder ./ hn- ·— II « steht, wobei R^a Wasserstoff oder (C^-C^Alkyl ist, und R^2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl sind, und R13 Wasserstoff, NR11 R12 oder (Cj-Cg)Alkyl ist, die Ringe C und D trans-kondensiert sind; -48- Nr. 390061 R* (C j-C^)Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; und R2, R3, R4 und R^ wie in einem der folgenden Absätze definiert sind: 1) R3, R4 und R^ sind Wasserstoff; und R2 ist Cfi^OH, CHjOCH^, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2SO2CH3, CC^R^ oder CONR2R8, wobei R^ H, (Cj-C^Alkyl oder Benzyl ist, und R2 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (Cj-C^Alkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind; mit der Maßgabe, daß rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]chinoline, rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]chinolineund rac-(4aBeta,7Beta,8aAlpha)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydropyrrolo[3,4-g]chinoline ausgeschlossen sind; oder 2) R2 ist CH2OH, CH2OCH, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2S02CH3, C02R6 oder CONR2R8, wobei R6, R2 und R8 wie oben definiert sind, R3 Wasserstoff ist, und R4 und R^ gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder 3) R2, R4 und R5 sind Wasserstoff, und R3 ist OH, NH2, NHCOR9 oder NHS02NR9R10, wobei R9 und R10 unabhängig voneinander aus H, (Cj-C4)Alkyl und Phenyl ausgewählt sind; oder 4) R2 und R4 sind Wasserstoff, und R3 und R~* bilden miteinander = O oder = NOH; und Salze davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein Pyrazolo[3,4-g]chinolinderivat ist
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein Pyrido[2,3-g]chinazolinderivat ist
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, welche ein Thiazolo[4,5-g]chinolinderivat ist
  5. 5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^ n-Propyl ist
  6. 6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3, R4 und R^ wie in Absatz 1 von Anspruch 1 definiert sind.
  7. 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3, R4 und R^ wie in Absatz 2 von Anspruch 1 definiert sind.
  8. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3, R4 und R^ wie in Absatz 3 von Anspruch 1 definiert sind.
  9. 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3, R4 und R^ wie in Absatz 4 von Anspruch 1 definiert sind.
  10. 10. Ein 6-Oxo-tfans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydrochinolinderivat oder ein 6-Oxo-trans-decahydrochinolinderivat der Formel (12a): R4 R \ / R\ /v •/\ r' (12a), yj worin R^ (Cj-C3)-Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; -49- Nr. 390061 R2 Wasserstoff, CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2S02CH3, C02R6 oder CONR7R8 ist, wobei R^ Waserstoff, (C^-C^)Alkyl oder Benzyl ist, und R7 und R8 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (Cj-C^JAlkyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl ausgewählt sind; R3 Wasserstoff, OH, NH2, NHCOR^ oder NHS02NR^R^ ist, wobei R^ und R1® unabhängig voeinander aus Wasserstoff, (Cj-C4)-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, oder R3 und R^ gemeinsam = O oder = NOH bilden; R4 und R^ jeweils Wasserstoff sind, oder gemeinsam eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, mit der Ausnahme, daß R4 Wasserstoff ist, wenn R^ mit R3 gemeinsam = O oder = NOH bildet; mit der Maßgabe, daß einer der Reste R2 und R3 Wasserstoff ist, und der andere eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und mit der weiteren Maßgabe, daß R2 nicht C02R^ ist, falls die relative Stereochemie der Verbindung (3Beta,4aAlpha,8aBeta) ist
  11. 11. Ein trans-Decahydrochinolinderivat der Formel (21)
    (21), worin R1 (Cj-C3)-Alkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl ist; R6 (CrC4)-Alkyl oder Benzyl ist; und R1^ und R^ (CrC3)-Alkyl sind, oder gemeinsam -(CH2)n- bilden, worin n 2 bis 4 ist.
  12. 12. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel dafür.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) wie in Ansprach 1 definiert, welches umfaßt; (a) das Umsetzen eines 7-Dimethylaminomethylen-6-oxotrans-chinolinderivates der Formel (7a)
    (7a), -50- Nr. 390061 worin R1, R2, R3, R4 und R5 wie oben definiert sind, mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat der Formel NH2NHR*®a, worin R*®a Wasserstoff oder (Cj-CgJAlkyl ist, unter Bildung eines Pyrazolo[3,4- gjchinolinderivates der Formel (1), in welcher der B-Ring a) oder b) ist; oder mit Guanidin oder einem Guanidinderivat der Formel NH NH2CNRnR12 unter Bildung eines Pyrido[2,3-g]chinazolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring c) ist; oder (b) das Umsetzen eines 7-Brom-6-oxo-trans-chinolinderivates der Formel (13a), R2 R4 \ / R\ /\ Λ T r>\ M T I s\/ (13a), worin R*, R2, R3, R4 und R^ wie oben definiert sind, mit einem Thiohamstoff oder Thioamid der Formel S R13a-CNH2, worin R*3a für (Cj-Cj)Alkyl oder NR**R*2 steht, und R** und R*2 wie oben definiert sind, unter Bildung eines Thiazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring d) ist, und R*3 (Cj-C^)Alkyl oder Nr11r12 ist; oder mit Harnstoff unter Bildung eines Oxazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1) worin der B-Ring e) ist; oder (c) das Diazotieren der primären Amingruppe eines Thiazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring d) ist, und R*3 für NR* *R*2 steht, und das Behandeln des Diazoniumsalzes mit hypophosphoriger Säure unter Bildung des entsprechenden Thiazolo[4,5-g]chinolinderivates der Formel (1), worin der B-Ring d) ist, und R*3 Wasserstoff ist; oder (d) das Hydrolysieren einer 2-Acetyl-pyrrolo[3,4-g]chinolinverbindung der Formel (10) R4 Ac R 2
    -R1 /\/JL-l (10), 51- Nr. 390061 worin R*, R2, R^, R^ und R^ wie oben definiert sind, unter basischen Bedingungen unter Bildung eines Pyirolo[3,4-g]chinolinderivates der Formel (1), in welcher der B-Ring f) ist; oder (e) das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 CC^R^ ist und R^a (Cj-C4)Alkyl oder Benzyl ist, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 CO2H ist; oder (f) das Reduzieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CC^R^ steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2OH steht; oder (g) das Verdrängen des Halogenids aus einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2C1 oder CH2Br steht, mit Methylmercaptid zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SCH3 steht; oder (h) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (1), worin R für CH2SCH3 steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SOCH3 steht; oder (l) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SCH3 oder CH2SOCH3 steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R2 für CH2SO2CH3 steht; oder (m) das Acylieren eines Amins der Formel NHR7R3 mit einem Ester der Formel (1), worin R2 CX^R^ ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für CONR7R^ steht; oder (n) das Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (1), worin R^ für NHCOR^ steht, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R^ für NH2 steht; oder (0) das Oxidieren einer Verbindung der Formel (1), worin R^ Hydroxy ist, zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R^ und R^ gemeinsam Oxo bilden; oder (p) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (1), worin R^ und R~* gemeinsam Oxo bilden, mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zur Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R^ und R^ gemeinsam Hydroxyimino bilden; oder (q) das Alkylieren einer Verbindung der Formel (1), ausgenommen daß R* Wasserstoff ist, mit Allylbromid oder Allylchlorid zur Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R* Allyl ist; oder (r) das Umwandeln einer Verbindung der Formel (1) in ein Salz.
  14. 14. Verbindung der Formel (1) wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung als ein Dopaminagonist. -52-
AT0263287A 1986-06-16 1987-10-08 Ergolinanaloga mit tricyclischer bcd-teilstruktur AT390061B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/874,741 US4826986A (en) 1986-06-16 1986-06-16 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA263287A ATA263287A (de) 1989-08-15
AT390061B true AT390061B (de) 1990-03-12

Family

ID=25364464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0263287A AT390061B (de) 1986-06-16 1987-10-08 Ergolinanaloga mit tricyclischer bcd-teilstruktur

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4826986A (de)
EP (1) EP0250179A3 (de)
JP (1) JPS62298589A (de)
KR (1) KR890005302B1 (de)
CN (1) CN1016872B (de)
AT (1) AT390061B (de)
AU (1) AU597073B2 (de)
CA (1) CA1307526C (de)
DK (1) DK299787A (de)
HU (1) HU197900B (de)
MX (1) MX6887A (de)
NZ (1) NZ220650A (de)
PH (1) PH25132A (de)
PT (1) PT85061B (de)
SU (1) SU1644718A3 (de)
ZA (1) ZA874137B (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA855830B (en) * 1984-08-02 1987-03-25 Lilly Co Eli Octahydro-oxazola(4,5-g)quinolines
US4977160A (en) * 1986-06-16 1990-12-11 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US5134143A (en) * 1986-06-16 1992-07-28 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US4743607A (en) * 1987-05-29 1988-05-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic tricyclic imidazolones
US5057515A (en) * 1989-07-24 1991-10-15 Eli Lilly And Company Method for agonizing a dopamine receptor
US4977149A (en) * 1989-07-24 1990-12-11 Eli Lilly And Company Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use
US4939259A (en) * 1989-07-24 1990-07-03 Eli Lilly And Company 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives
US5436344A (en) * 1990-11-29 1995-07-25 Pfizer Inc. 3-bromo-5-chloro-pyridines used as intermediates in the synthesis of azatetralones
US5416090A (en) * 1991-01-31 1995-05-16 Eli Lilly And Company Method of treating inflammation
US6835841B2 (en) 2002-09-13 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Asymmetric catalytic hydrogenation process for preparation of chiral cyclic β-aminoesters
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR101494056B1 (ko) 2003-10-03 2015-02-16 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
TWI537274B (zh) * 2011-03-14 2016-06-11 橘生藥品工業股份有限公司 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
JP6177061B2 (ja) * 2012-09-12 2017-08-09 キッセイ薬品工業株式会社 新規なドパミンｄ２受容体アゴニスト
JP6166990B2 (ja) * 2012-09-12 2017-07-19 キッセイ薬品工業株式会社 オクタヒドロチエノキノリン誘導体の製造方法及びその製造中間体
EP2930175A4 (de) * 2012-12-10 2016-12-21 Kissei Pharmaceutical Neuartiges octahydropyridochinazolinderivat, pharmazeutische zusammensetzung damit sowie verwendungen des besagten derivats und der zusammensetzung
WO2014112492A1 (ja) * 2013-01-17 2014-07-24 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR102084044B1 (ko) * 2018-12-24 2020-03-03 주식회사 세미부스터 인산용액 중의 실리콘 농도 분석방법

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4235909A (en) * 1979-04-19 1980-11-25 Eli Lilly And Company Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines
AU1026883A (en) * 1983-01-11 1983-04-14 Eli Lilly And Company 1,3 disubstituted-6 oxo-decahydro quinolines
GB2130576A (en) * 1982-11-03 1984-06-06 Lilly Co Eli A 6-oxodecahydroquinoline derivative
EP0138417A2 (de) * 1983-09-26 1985-04-24 Eli Lilly And Company 2-substituierte Pyrimido-hexahydrochinoline
EP0139393A2 (de) * 1983-09-26 1985-05-02 Eli Lilly And Company Pyrimido(4,5-g)chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0142920A2 (de) * 1983-09-26 1985-05-29 Eli Lilly And Company 6-Oxodecahydrochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4528290A (en) * 1984-01-30 1985-07-09 Eli Lilly And Company Stimulating dopamine D-1 receptors
US4537965A (en) * 1984-08-03 1985-08-27 Eli Lilly And Company Method of preparing 4aR,8aR-5-permissibly substituted-6-oxo-octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines, useful as intermediates
EP0160502A2 (de) * 1984-04-27 1985-11-06 Eli Lilly And Company Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline
US4567266A (en) * 1982-11-03 1986-01-28 Eli Lilly And Company Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines
EP0172697A2 (de) * 1984-08-02 1986-02-26 Eli Lilly And Company Oktahydro-oxazolo[4,5-g]chinoline
US4659832A (en) * 1985-06-10 1987-04-21 Eli Lilly And Company Process for the preparation of octahydro-oxazolo [4,5-G]quinolines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4230861A (en) * 1979-01-22 1980-10-28 Eli Lilly And Company 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids
JPS55120566A (en) * 1979-03-09 1980-09-17 Mitsui Toatsu Chem Inc New quinoline derivative
US4471121A (en) * 1982-11-03 1984-09-11 Eli Lilly And Company Method of resolving trans-d alpha-1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline and di-p-toluoyltartaric acid salts thereof
US4647667A (en) * 1982-11-03 1987-03-03 Eli Lilly And Company Octa- and deca-hydroquinoline intermediates
US4778894A (en) * 1983-09-26 1988-10-18 Eli Lilly And Company 6 oxo-decahydroquinolines
US4501890A (en) * 1983-09-26 1985-02-26 Eli Lilly And Company Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4235909A (en) * 1979-04-19 1980-11-25 Eli Lilly And Company Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines
GB2130576A (en) * 1982-11-03 1984-06-06 Lilly Co Eli A 6-oxodecahydroquinoline derivative
US4567266A (en) * 1982-11-03 1986-01-28 Eli Lilly And Company Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines
AU1026883A (en) * 1983-01-11 1983-04-14 Eli Lilly And Company 1,3 disubstituted-6 oxo-decahydro quinolines
EP0142920A2 (de) * 1983-09-26 1985-05-29 Eli Lilly And Company 6-Oxodecahydrochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0139393A2 (de) * 1983-09-26 1985-05-02 Eli Lilly And Company Pyrimido(4,5-g)chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0138417A2 (de) * 1983-09-26 1985-04-24 Eli Lilly And Company 2-substituierte Pyrimido-hexahydrochinoline
US4528290A (en) * 1984-01-30 1985-07-09 Eli Lilly And Company Stimulating dopamine D-1 receptors
EP0160502A2 (de) * 1984-04-27 1985-11-06 Eli Lilly And Company Octahydrothiazolo[4,5-g]chinoline
EP0172697A2 (de) * 1984-08-02 1986-02-26 Eli Lilly And Company Oktahydro-oxazolo[4,5-g]chinoline
US4537965A (en) * 1984-08-03 1985-08-27 Eli Lilly And Company Method of preparing 4aR,8aR-5-permissibly substituted-6-oxo-octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines, useful as intermediates
US4659832A (en) * 1985-06-10 1987-04-21 Eli Lilly And Company Process for the preparation of octahydro-oxazolo [4,5-G]quinolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.MED.CHEM. 1986, 29(8), 1418-1423 (& CHEM. ABSTRACTS 105, 54104 S) *

Also Published As

Publication number Publication date
KR880000430A (ko) 1988-03-25
CA1307526C (en) 1992-09-15
KR890005302B1 (ko) 1989-12-20
HUT44546A (en) 1988-03-28
DK299787D0 (da) 1987-06-12
CN1016872B (zh) 1992-06-03
AU597073B2 (en) 1990-05-24
PT85061A (en) 1987-07-01
EP0250179A2 (de) 1987-12-23
SU1644718A3 (ru) 1991-04-23
JPS62298589A (ja) 1987-12-25
MX6887A (es) 1993-11-01
EP0250179A3 (de) 1989-08-23
PT85061B (pt) 1990-03-30
DK299787A (da) 1987-12-17
AU7422987A (en) 1987-12-17
PH25132A (en) 1991-02-19
ZA874137B (en) 1989-01-25
CN87104651A (zh) 1988-01-13
HU197900B (en) 1989-06-28
ATA263287A (de) 1989-08-15
US4826986A (en) 1989-05-02
NZ220650A (en) 1989-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT390061B (de) Ergolinanaloga mit tricyclischer bcd-teilstruktur
EP0944631B1 (de) Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
DE69433401T2 (de) Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
DE60302336T2 (de) Neue pyridin- und quinolin-derivate
US4501890A (en) Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines
US5663194A (en) Chroman-2-ylmethylamino derivatives
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
KR870001072B1 (ko) 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법
DD299425A5 (de) Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP1140855A1 (de) Tetrahydroindazole-derivate als liganden für gaba-a alpha 5 receptoren
EP0253171A1 (de) Pyrido [1,8] naphthyridinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
US5134143A (en) BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US4977160A (en) BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
DE3940074A1 (de) Kondensierte 3-oxo-propannitrilderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SK278127B6 (en) 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) 3-£(5-methyl-2- -furanyl) methyl|-n-(4-piperidinyl)-3h-imidazo£4,5-b| pyridine- -2-amine, method of its preparation and pharmaceutical agent on its base
US5229387A (en) Decahydro-8H-isoquino[2,1-g][1,6]naphthyridine and decahydrobenzo[a]pyrrolo [2,3-e]quinolizine derivatives
DE69006973T2 (de) 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0139393B1 (de) Pyrimido(4,5-g)chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JPS6147487A (ja) オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇ］キノリン
JPS63196584A (ja) テトラヒドロピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔２，３−ｃ〕キノリン類
EP0189898A1 (de) 1,6-Naphthyridinon-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE4444860A1 (de) Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als Arzneimittel
US4599339A (en) Use of pyrimido[4,5-g]quinolines in treating parkinsonism
CA1234112A (en) Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee