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peutikum mit ausgeprägten antibakteriellen Eigenschaften, welches allein oder in Kombination mit 2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) gegenüber einem breiten Spektrum von bakteriellen Erregern gute Wirksamkeit zeigt.
Sulfametrol und dessen Herstellung ist in der DE-B-1175683 und DE-B-2701632 beschrieben.
Bakteriologische Untersuchungen zur therapeutischen Wirksamkeit von Sulfametrol und dessen Kombination mit Trimethoprim wurden in der Fachliteratur mehrmals veröffentlicht (vgl. dazu G. Nabert-Bock et al. in Arzneimittel-Forsch. 27,1109, 1977 und S. Bleyer et al. in Wiener Med. Wochenzeitschriften 130,448, 1980).
Eine wasserfreie Form von Sulfametrol ist die einzige Kristallmodifikation, die bisher bekannt ist (vgl. C. H. Koo et al., Bull. Korean Chem. Soc. 3, 9, 1982 ; C. A. 96,208771, 1982) und die für die Herstellung von festen und flüssigen Arzneiformen bisher verwendet wurde. Diese wasserfreie Kristallmodifikation kann jedoch bei der Herstellung verschiedener Arzneiformen nicht restlos befriedigen.
So wird beispielsweise bei Suspensionen für die orale Applikation, die Sulfametrol in der bekannten Kristallmodifikation allein oder in Kombination mit Trimethoprim enthalten, unter ungünstigen Lagerungsbedingungen Kristallwachstum und in der Folge eine verstärkte Sedimentation beobachtet, die zu schwer resuspendierbaren Feststoffablagerungen am Boden des Vorratsgefässes führt, wodurch die Qualität und Dosierungsgenauigkeit dieser Präparate beeinträchtigt ist. Ursache für die physikalische Instabilität des Sulfametrol in wässerigen Suspensionen sind nachträgliche Veränderungen in der Kristallstruktur der wasserfreien Sulfametrol- - Modifikation, wenn die Präparate einer Temperaturbelastung ausgesetzt oder über einen längeren Zeitraum gelagert werden.
Es ist deshalb von grosser Bedeutung, eine möglichst stabile Kristallform für die Herstellung von Sulfametrol enthaltenden Arzneiformen zu verwenden.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfametrol in eine neue wasserhältige, kristalline Modifikation übergeführt werden kann, die sich gegenüber dem bekannten Anhydrat des Sulfametrol durch erhöhte Stabilität auszeichnet und für die Herstellung von beständigen pharmazeutischen Präparaten sehr gut geeignet ist.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung des neuen kristallinen Halbhydrats des 3-Methoxy-4- (4' -aminobenzolsulfonamido) -1, 2, 5-thiadiazols (Sulfametrol) der Formel
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welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man wasserfreies, kristallines Sulfametrol mit einer zur guten Durchmischung und Hydratisierung mindestens ausreichenden Wassermenge bei Temperaturen unterhalb von 80 C bis zur Aufnahme des angegebenen Kristallwassergehalts und vollständigen Kristallumwandlung behandelt, die so erhaltenen Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats abtrennt und zur Entfernung vorhandenen Haftwassers bei Temperaturen von 20 bis höchstens 50 C bis zur Gewichtskonstanz trocknet.
Das als Ausgangsmaterial für die Herstellung des erfindungsgemäss erhältlichen Halbhydrats verwendete wasserfreie, kristalline Sulfametrol kann nach bekannten Verfahren, die beispielsweise in den vorstehend genannten Patentschriften angegeben sind, erhalten werden.
Die Aufnahme des Kristallwassers erfolgt durch Behandeln der wasserfreien Modifikation mit einer zur guten Durchmischung und Bildung des Halbhydrats mindestens ausreichenden Wassermenge. In bevorzugter Weise wird die gewünschte Hydratisierung dadurch erreicht, dass man wasserfreies, kristallines Sulfametrol in reinem Wasser suspendiert, wobei man bis zur Aufnahme des angegebenen Kristallwassergehalts und vollständigen Kristallumwandlung für eine gute Durchmischung der Feststoffanteile mit der zugesetzten Wassermenge sorgt, beispielsweise durch Rühren
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der Suspension oder Schütteln, Schwenken, Rotieren des Reaktionsgefässes u. dgl.
Unter der Bedingung, dass die verwendete Wassermenge zur Bildung eines stöchiometrischen Halbhydrats und zu einer guten Durchmischung der eingesetzten Quantität an Sulfametrol mit Wasser ausreicht, kann man für die Hydratisierung beliebig viel Wasser verwenden, da die Aufnahme von Kristallwasser mit der unter Kristallumwandlung verlaufenden Bildung des Halbhydrats beendet ist und darüber hinaus keine weitergehende Hydratisierung des Sulfametrol-Halbhydrats stattfindet. Zweckmässigerweise begrenzt man die Wassermenge jedoch so, dass zwar eine gute Durchmischung stattfinden kann, aber keine oder nur geringe Löslichkeitsverluste auftreten.
Die Hydratisierung wird in bevorzugter Weise bei Raumtemperatur vorgenommen, kann jedoch
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hängt insbesondere von der Teilchengrösse des Ausgangsmaterials, der eingesetzten Menge an
Sulfametrol und von äusseren Bedingungen, wie z. B. Wassermenge, Temperatur, Art und Weise der Agitation, Rührgeschwindigkeit usw. ab. Sie kann so beispielsweise zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen liegen. Die vollständige Umwandlung der wasserfreien Modifikation in das
Halbhydrat des Sulfametrol wird durch Gewichtskontrolle, Thermomikroskopie, spektroskopische oder kristallographische Methoden bestimmt.
Durchmesser, Grösse und Form der bei der Hydratisierung entstehenden Kristalle des Sulfame- trol-Halbhydrats sind auf verschiedene Weise beeinflussbar.
Wenn während der Hydratisierung nur eine schwache Agitation der Feststoffe in Wasser stattfindet, beispielsweise durch langsames Rühren einer dünnflüssigen Suspension oder durch gelegentliches Schütteln bzw. Rotieren des Reaktionsgefässes, und die gebildeten Kristalle des
Halbhydrats vor dem Abtrennen noch über einen längeren Zeitraum, beispielsweise 24 h, im wässerigen Milieu aufbewahrt werden, erhält man Kristalle von würfeliger bis rhomboedrischer
Form, die einen Durchmesser von zirka 20 bis 80 11m aufweisen.
Anderseits kann man wesentlich kleinere Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats beispielsweise dadurch erhalten, dass man eine dickflüssige Suspension ein bis zwei Tage intensiv rührt, bei- spielsweise mit einem Magnetrührer mit hoher Drehzahl, und die sich als Bodenkörper absetzen- de Kristallmasse ohne weitere Behandlung sofort abtrennt. Die Bildung von kleineren Kristallen ist in jenen Fällen vorteilhaft, in denen zur Herstellung bestimmter Arzneiformen ein feines, pulverförmiges Material benötigt wird, welches diesfalls ohne das sonst notwendige Vermahlen direkt weiterverarbeitet werden kann.
Das Abtrennen der Kristalle des Sulfametrol-Halbhydrats vom überschüssigen Wasser geschieht nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Filtrieren, Abdekantieren, Zentrifugieren u. dgl.
Das Halbhydrat des Sulfametrol ist so stabil, dass das nach dem Abtrennen noch vorhandene Halftwasser durch Trocknen der feuchten Kristallmasse im Vakuum oder durch mehrstündiges Tempern im Trockenschrank bei Temperaturen bis höchstens 50 C entfernt werden kann, ohne dass es durch diese Behandlung zur Desolvation kommt. Vorteilhafterweise trocknet man jedoch die abgetrennten Kristalle des Halbhydrats im Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz.
Die erfindungsgemäss hergestellte Kristallmodifikation des Sulfametrol besitzt ein charakteristisches IR-Spektrum (Fig. 1), welches charakteristische Absorptionsbanden des Kristallwassers im Bereich der O-H-Valenzschwingungen (3600-3100 cm-') und bei 1643 cm-l zeigt, die bei der wasserfreien Kristallmodifikation fehlen. Das Halbhydrat unterscheidet sich auch in andern Schwingungsbereichen von der wasserfreien Kristallmodifikation des Sulfametrol, so dass auf eine völlig unterschiedliche Anordnung der Moleküle in den Kristallgittern der beiden Modifikationen geschlossen werden kann.
Die Bestimmung des Wassergehalts bestätigt das Vorliegen eines stöchiometrischen Halbhydrats des Sulfametrols. Der in mehreren Proben des Halbhydrats nach der Karl-Fischer-Methode ermittelte Kristallwassergehalt liegt im Bereich von 0, 507 bis 0, 517 Mol Wasser pro Mol Sulfametrol.
Bei der thermomikroskopischen Untersuchung des erfindungsgemäss hergestellten Halbhydrats
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thermen Peaks, der auf den Umbau des Kristallgitters des untersuchten Halbhydrats, die Dissozia- tion von Sulfametrol und Wasser und die Verdampfungsenthalpie des freigesetzten Kristallwassers hinweist. Die umgewandelten Kristalle ergeben dann bei etwa 150 C einen scharfen endothermen
Peak, der die Schmelzenthalpie anzeigt und im Thermogramm der wasserfreien Kristallmodifika- tion als einziger endothermer Peak an derselben Stelle auftritt.
Die Absorptionsbanden einer Röntgendiffraktometeraufnahme des Sulfametrol-Halbhydrats sind in Tabelle 1 angegeben (s. Beispiel 1).
Die erfindungsgemäss hergestellte Kristallmodifikation des Sulfametrol zeigt in pharmazeu- tischen Präparaten bei Lagerung unter Temperaturbelastung im Vergleich zur wasserfreien Kri- stallmodifikation eine höhere physikalische Stabilität und ist daher für die Herstellung verschie- dener Arzneiformen besser geeignet. Die würfelige bis rhomboedrische Kristallform verleiht dem
Sulfametrol-Halbhydrat ausserdem ausgezeichnete Fliesseigenschaften, was bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von grossem Vorteil ist.
Flüssige und feste pharmazeutische Zubereitungen, die das erfindungsgemäss hergestellte
Sulfametrol-Halbhydrat enthalten, können z. B. als Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Dragees,
Drageekerne, Suppositorien, Hart- oder Weichgelatinekapseln u. dgl. ausgebildet sein. Besonders bevorzugt enthalten wässerige Suspensionen für die orale Applikation das erfindungsgemäss her- gestellte Halbhydrat.
Das Sulfametrol-Halbhydrat kann in diesen pharmazeutischen Zubereitungen als einziger
Wirkstoff verwendet oder mit andern antibakteriell wirksamen Substanzen, vorzugsweise mit
Trimethoprim, kombiniert werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können das Sulfametrol-Halbhydrat und gegebenenfalls einen oder mehrere andere Wirkstoffe als solche enthalten oder zusammen mit in der Galenik üblicherweise eingesetzten Hilfs- und Zusatzmitteln, wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fliessregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Geschmacksstoffen u. dgl. zu Darreichungsformen für die orale, parenterale oder rektale Applikation formuliert sein.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Mischen, Einrühren, Suspendieren, Dispergieren, Emulgieren usw. der Wirkstoffe mit bzw. in den pharmazeutischen Hilfsstoffen und Verarbeitung zu pharmazeutisch geeigneten Darreichungsformen für die orale, parenterale oder rektale Applikation.
Die Dosierung kann in einer Einheitsdosis beispielsweise zwischen etwa 200 und 600 mg Wirkstoff liegen, während eine Tagesdosis etwa 0, 5 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 g betragen kann.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
Herstellung von kristalinem Sulfametrol-Halbhydrat :
100 g (0, 35 Mol) kristallines, wasserfreies 3-Methoxy-4- (4'-aminobenzolsulfonamido) -1, 2, 5- - thiadiazol (Sulfametrol) vom Schmp. 147 bis 149OC, welches keinen Trocknungsverlust zeigt, werden in 500 ml destilliertem Wasser suspendiert und 72 h bei Raumtemperatur langsam gerührt.
Danach wird auf 4 C abgekühlt, die Suspension 24 h bei dieser Temperatur aufbewahrt und der Bodenkörper durch Filtration abgetrennt. Nach dem Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur für 24 h erhält man 103, 1 g (100% der Theorie) kristallines Sulfametrol-Halbhydrat.
Charakteristische Banden des IR-Spektrums, Pressling (0, 7 mg Sulfametrol-Halbhydrat auf
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250 mg KBr, homogen vermischt und gepresst) :
3555,3470, 3250,3070 cm (OH-Valenzschwingungen)
3420,3370, 3340 (Schulter) cm (assymetrische NH-, symmetrische NH- und Sulfonamid NH-Valenzschwingungen)
1643 cm' H O
Thermomikroskopie : ab 800C Umwandlungserscheinungen 88 C inhomogenes Schmelzen der nicht umgewandelten Kristalle
147 bis 1490C Schmelzpunkt des umgewandelten, dehydratisierten Pro- dukts
Wassergehalt (nach Karl-Fischer) : 3, 2 g (0, 177 Mol), entspricht 0, 507 Mol Wasser pro
Mol Sulfametrol
Habitus : Kristalle mit würfeliger bis rhomboedrischer Form, Durchmesser : zirka 20 bis
80 im.
Tabelle 1
Röntgendiffraktometeraufnahme von
Sulfametrol-Halbhydrat
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<tb>
<tb> Peak <SEP> (cm <SEP> -1) <SEP> Absorption <SEP> Peak <SEP> (cm <SEP> -1) <SEP> Absorption
<tb> 3550, <SEP> 94 <SEP> 56, <SEP> 49 <SEP> 3483, <SEP> 43 <SEP> 50, <SEP> 77 <SEP>
<tb> 3464, <SEP> 15 <SEP> 60, <SEP> 66 <SEP> 3417, <SEP> 85 <SEP> 53, <SEP> 92 <SEP>
<tb> 3365, <SEP> 78 <SEP> 66, <SEP> 65 <SEP> 3244, <SEP> 26 <SEP> 55, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 3099, <SEP> 60 <SEP> 31, <SEP> 62 <SEP> 3066, <SEP> 81 <SEP> 31, <SEP> 01 <SEP>
<tb> 3016, <SEP> 66 <SEP> 28, <SEP> 06 <SEP> 2970, <SEP> 37 <SEP> 25, <SEP> 89 <SEP>
<tb> 2947, <SEP> 22 <SEP> 26, <SEP> 59 <SEP>
<tb> 2895, <SEP> 15 <SEP> 29, <SEP> 05 <SEP> 2787, <SEP> 13 <SEP> 25, <SEP> 06 <SEP>
<tb> 2663, <SEP> 69 <SEP> 22, <SEP> 43 <SEP> 2509, <SEP> 38 <SEP> 18, <SEP> 20 <SEP>
<tb> 2235, <SEP> 49 <SEP> 14, <SEP> 05 <SEP> 2181,
<SEP> 49 <SEP> 13, <SEP> 34 <SEP>
<tb> 2034, <SEP> 90 <SEP> 11, <SEP> 91 <SEP> 2000, <SEP> 18 <SEP> 11, <SEP> 75 <SEP>
<tb> 1928, <SEP> 81 <SEP> 10, <SEP> 66 <SEP> 1884, <SEP> 45 <SEP> 10, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 1643, <SEP> 35 <SEP> 49, <SEP> 23 <SEP> 1629, <SEP> 85 <SEP> 41, <SEP> 51
<tb> 1593, <SEP> 20 <SEP> 78, <SEP> 40 <SEP> 1560, <SEP> 41 <SEP> 59, <SEP> 48 <SEP>
<tb> 1512, <SEP> 19 <SEP> 67, <SEP> 62 <SEP> 1483, <SEP> 26 <SEP> 39, <SEP> 61 <SEP>
<tb> 1454, <SEP> 32 <SEP> 49, <SEP> 72 <SEP> 1350, <SEP> 17 <SEP> 33, <SEP> 10 <SEP>
<tb> 1321, <SEP> 24 <SEP> 68, <SEP> 41 <SEP> 1307, <SEP> 73 <SEP> 61, <SEP> 00 <SEP>
<tb> 1178, <SEP> 50 <SEP> 48, <SEP> 33 <SEP> 1151, <SEP> 50 <SEP> 90, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 1089, <SEP> 78 <SEP> 74, <SEP> 06 <SEP>
<tb> 1004, <SEP> 91 <SEP> 31, <SEP> 51 <SEP> 968, <SEP> 26 <SEP> 17, <SEP> 10 <SEP>
<tb> 916, <SEP> 19 <SEP> 47,
<SEP> 67 <SEP> 889, <SEP> 18 <SEP> 47, <SEP> 08 <SEP>
<tb> 850, <SEP> 61 <SEP> 38, <SEP> 34 <SEP> 837, <SEP> 10 <SEP> 53, <SEP> 84 <SEP>
<tb> 744, <SEP> 52 <SEP> 25, <SEP> 37 <SEP> 682, <SEP> 80 <SEP> 58, <SEP> 51 <SEP>
<tb> 657, <SEP> 73 <SEP> 33, <SEP> 86 <SEP>
<tb>
Beispiel 2 Stabilitätsprüfung einer Suspension für die orale Applikation :
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<tb>
<tb> Rezeptur <SEP> 1 <SEP> l <SEP> der <SEP> Suspension
<tb> Sulfametrol-Halbhydrat <SEP> 41,26 <SEP> g
<tb> Sorbit <SEP> flüssig <SEP> 70% <SEP> 357, <SEP> 14 <SEP> g
<tb> Natrium <SEP> Carboxymethylcellulose <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> g
<tb>
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<tb>
<tb> Rezeptur <SEP> l <SEP> l <SEP> der <SEP> Suspension
<tb> Avicel <SEP> RC <SEP> 591 <SEP> (mikrokristalline <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Cellulose <SEP> und <SEP> Carboxymethylcellulose-Natrium-Gemisch)
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> K <SEP> 25 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> (mittleres <SEP> Molgew. <SEP> 25000)
<tb> Sorbinsäure <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> Entmineralisiertes <SEP> Wasser <SEP> q. <SEP> s <SEP>
<tb>
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:
dadurch gekennzeichnet, dass man wasserfreies, kristallines 3-Methoxy-4- (4'-aminobenzolsulfonami- do) -1, 2, 5-thiadiazol mit einer zur guten Durchmischung und Hydratisierung mindestens ausreichenden Wassermenge bei Temperaturen unterhalb von 80 C bis zur Aufnahme des angegebenen Kristallwassergehalts und vollständigen Kristallumwandlung behandelt, die so erhaltenen Kristalle des Halbhydrats abtrennt und zur Entfernung vorhandenen Haftwassers bei Temperaturen von 20
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