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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Hydroxymethyl-3, 4, 5-trihydroxy- piperidinderivate bzw. ihrer Salze und Stereoisomeren.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, insbesondere als Mittel gegen Diabetes, Hyperlipämie und Adipositas, sowie in der Tierernährung zur Beeinflussung des Fleisch/Fettverhältnisses zugunsten des Fleischanteils Verwendung finden.
Die neuen Derivate lassen sich durch die Formel (I) und insbesondere durch die Formel (Ib), die die bevorzugte stereoisomere Form beschreibt,
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wiedergeben, in denen R, einen gegebenenfalls durch OH, NH2, COOH, Phenyl, Nitrophenyl, Carboxyphenyl, Sulfophenyl, Halogenphenyl, C 1-6 -Alkylphenyl, Phenoxy, Halogenphenoxy, Pyridyl, Oxiranyl, N-Phthalimido, Glucopyranosylmercapto, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Norbornenyl, Biphenyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Alkoxyalkoxysulfonyl oder Alkoxycarbonylphenyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen in den Alkylgruppen, substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit bis zu 18 C-Atomen,
einen Cycloalkyl-Rest mit bis zu 6 C-Atomen oder Desoxyglucityl bedeutet oder gegebenenfalls zusammen mit der benachbarten -CH 2 -OH-Gruppe eine - CH 2 -CO-O-CH2 -Gruppe bildet.
Die Erfindung betrifft somit auch die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (Ib) wie Chloride, Sulfate, Acetate, Carbonate, Oxalate usw., und Bio-Vorläufer, wobei unter Bio-Vorläufer Verbindungen verstanden werden, deren Struktur sich von der aktiven Verbindung unterscheidet, die jedoch nach Verabreichung an Mensch oder Tier im Körper des Patienten in die aktive Verbindung umgewandelt werden.
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wertvolle Mittel zur Beeinflussung einer Vielzahl von Stoffwechselvorgängen und bereichern somit den Arzneimittelschatz. Gegenüber dem aus der DE-OS 2656602 bekannten 2-Hydroxymethyl-3, 4, 5- - trihydroxypiperidin weisen die neuen Verbindungen vorteilhafte therapeutische Eigenschaften auf.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel n (I), (Ib) ist vor allem dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Desoxynojirimycin der allgemeinen Formel
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mit Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R2 und R, gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch OH, NH, COOH, Phenyl, Nitrophenyl, Carboxyphenyl, Sulfophenyl, Halogenphenyl, C g-Alkylphe- nyl, Phenoxy, Halogenphenoxy, Pyridyl, Oxiranyl, N-Phthalimido, Glucopyranosylmercapto, Cyclo-
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alkyl oder Cycloalkenyl mit bis zu 6 C-Atomen, Norbornenyl, Biphenyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonylphenyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen in den Alkylgruppen, substituierten Alkyl-,
Alkenyl oder Alkinyl-Rest mit bis zu 17 C-Atomen, einen Pyridyl-Rest, einen gegebenenfalls durch Nitro, Carboxy, Sulfonsäure, Phenyl, Halogen, C, -C 6 -Alkyl, Alkoxy, Phenoxy oder Halogenphenoxy substituierten Phenyl-Rest, einen Oxiranyl-, Cycloalkyl- oder einen Norbornenyl-
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cyanoborhydrid umsetzt, gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der R, für-CH-COOR'steht, worin R'H, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, in bekannter Weise einen Lactonringschluss mit der benachbarten -CH 2 -OH-Gruppe durchführt, die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Salze umwandelt sowie gegebenenfalls in ihre Stereoisomeren umwandelt.
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Gegenwart eines Wasserstoffdonators, mit Alkylhalogeniden, Carbonsäure- oder Sulfonsäurechloriden, Chlorkohlensäureestern, Isocyanaten und Senfölen derivatisieren.
Verbindungen der Formeln (I), (Ib), in denen R, ein durch eine Acylamino-, Sulfonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, Ureido- oder eine Thioureidogruppe substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest ist, erhält man ausgehend von Verbindungen der Formeln (I), (Ib), in denen R, ein durch eine Aminogruppe substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest ist, durch Umsetzung dieser Aminogruppe mit Carbonsäure- oder Sulfonsäurechloriden, mit Chlorkohlensäureestern, Isocyanaten oder Senfölen in an sich bekannter Weise.
Die einzelnen Verfahrensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe werden im folgenden veranschaulicht :
Mit 1-Desoxynojirimycin und Formaldehyd als Ausgangsstoffen ergibt sich folgendes Formelschema :
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Mit Benzaldehyd als Carbonylkomponente wird die reduktive Alkylierung wie folgt durchgeführt :
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Das als Ausgangsprodukt der Formel (II) eingesetzte 1-Desoxynojirimycin wird entweder
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cillaceae in üblichen Nährlösungen bei Temperaturen von etwa 15 bis etwa 80 C etwa 1 bis etwa 8 Tage unter Belüftung in üblichen Fermentationsgefässen kultiviert, die Zellen abschleudert und die Desoxyverbindung aus der Kulturbrühe oder den Zellextrakten durch übliche Reinigungsverfahren isoliert [Deutsche Patentanmeldung P 2658563. 7- (Le A 17587)].
Die Carbonylverbindungen der Formel (II) sind entweder bekannt oder können nach Standardverfahren hergestellt werden.
Als typische Beispiele seien im einzelnen genannt :
Gerad- oder verzweigtkettige Alkylaldehyde wie Formaldehyd, Acetaldehyd, n-Propanal, n-Butanal, 2-Methylpropanal, n-Pentanal, 2-Methylbutanal, 3-Methylbutanal, 2, 2-Dimethylpropanal, n-Hexanal, 2-Äthylbutanal, n-Heptanal und n-Octanal ; Alkenylaldehyde wie Propenal, 2-Methylpropenal, 2-Butenal, 2-Methyl-2-butenal, 2-Äthyl-2-hexenal ; cyclische Aldehyde wie Cyclopropancarbaldehyd, Cyclopentancarbaldehyd, Cyclopentancetaldehyd, Cyclohexancarbaldehyd ;
Benzaldehyd, o-, m-und p-Toluolcarbaldehyde und Phenylacetaldehyd ; durch Hydroxy substituierte geradund verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Hydroxypentanal, 2-Hydroxy-3-methylbutanal, 2-Hydroxy- - 2-methylpropanal, 4-Hydroxybutanal, 2-Hydroxypropanal und 8-Hydroxyoctanal ; durch Amino substituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 5-Aminopentanal, 2-Aminopropanal, 3-Aminopropanal, 4-Aminobutanal, 2-Amino-3-methylbutanal, 8-Aminooctanal und mono-N-Alkylderi- vate davon ; und durch Amino und Hydroxy disubstituierte gerad- und verzweigtkettige Alkylaldehyde wie 2-Hydroxy-5-aminopentanal, 3-Hydroxy-3-methyl-4-aminobutanal, 2-Hydroxy-4-amino- butanal, 2-Hydroxy-3-aminopropanal, 2-Hydroxy-2-methyl-3-aminopropanal, 2-Amino-3-hydroxyoctanal und mono-N-Alkylderivate davon.
Des weiteren :
Methoxy-acetaldehyd, Äthoxy-acetaldehyd, n-Propoxy-acetaldehyd, i-Propoxy-acetaldehyd, n-Butoxy-acetaldehyd, i-Butoxy-acetaldehyd, tert. Butoxy-acetaldehyd, Cyclopropylmethyloxy-acet- aldehyd, Cyclopropoxy-acetaldehyd, 2-Methoxyäthoxy-acetaldehyd, 2-Äthoxyäthoxy-acetaldehyd,
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(l-methyläthoxy)-acetaldehyd, 2-Äthoxy- (1-methyläthoxy)-acetaldehyd, Phenyloxy-acet-2-Äthylthiopropanal, 3-Methylthiopropanal, 3-Äthylthiopropanal, 2-Methylthiobutanal, 3-Methylthiobutanal, 4-Methylthiobutanal, Furfurol, Tetrahydrofurfurol, Thiophen, 5-Bromthiophen, 5-Methylfurfurol, Pyran-carbaldehyd.
Ausserdem seien als Ketone beispielsweise genannt :
Aceton, Methyläthylketon, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon, Methylbutylketon, Cyclopentanon, Di-n-propylketon, Cyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon, 4-Methylcyclohexanon, Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Phenylaceton, p-Methoxyacetophenon, m-Nitroacetophenon.
Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man beispielsweise Ameisensäure verwenden (Leuckart-Wallach-Reaktion). Die Ameisensäure wird in grossem Überschuss verwendet. Mit Formaldehyd als Carbonylkomponente kann die Reaktion in wässeriger Lösung durchgeführt werden, mit Ketonen und weniger reaktionsfähigen Aldehyden in wasserfreier Ameisensäure. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 100 und 200 C, gegebenenfalls muss die Reaktion in einem Autoklaven durchgeführt werden.
Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel kann man auch katalytisch erregten Wasserstoff verwenden. Als Katalysator kommt vor allem Raney-Nickel in Frage, es können aber auch Edelmetall-
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katalysatoren Verwendung finden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei brücken zwischen 80 und 150 bar H2 -Druck und Temperaturen zwischen 70 und 150 C durchgeführt. Als Lösungsmittel werden protische, polare Lösungsmittel, besonders Alkohole bevorzugt.
Als Wasserstoff-Donor-Reduktionsmittel werden auch Alkalimetallcyanoborhydride, Dialkylaminoborane und Alkalimetallborhydride verwendet. Besonders bevorzugt in dieser Verfahrensvariante ist die Verwendung von Natriumcyanoborhydrid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt. Es kann aber auch günstig sein, auf Rückflusstemperatur zu erhitzen.
Das Verfahren wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel. durchgeführt. Obwohl wasserfreie aprotische Lösungsmittel eingesetzt werden können (z. B. Tetrahydrofuran, wenn das Reduktionsmittel Morpholinoboran ist), wird gewöhnlich doch ein protisches Lösungsmittel verwendet.
Als solches eignet sich besonders ein niederes Alkanol. Es kann aber auch Wasser oder ein wässe-
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wässeriges Tetrahydrofuran oder wässeriger Äthylenglykoldimethyläther verwendet werden.
Das Verfahren wird gewöhnlich in einem PH-Bereich von 1 bis 11 durchgeführt, bevorzugt ist ein PH-Bereich zwischen 4 und 7.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln (I), (Ib) sind Inhibitoren und eignen sich als Therapeutica für folgende Indikationen :
Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Infektionen des Gastro-Intestinaltraktes, Meteorismus, Flatulenz, Hypertension, Atherosklerose und besonders Adipositas, Diabetes und Hyperlipo- protämie.
Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren, sei es, dass es sich um Kombinationen der erfindungsgemäss erhaltenen Inhibitoren untereinander oder um Kombinationen der erfindungsgemäss erhaltenen Inhibitoren mit bereits bekannten handelt. So kann es beispielsweise zweckmässig sein, erfindungsgemäss erhaltene Saccharase-Inhibitoren mit bereits bekannten Amylase-Inhibitoren zu kombinieren.
Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der neuen Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica (ss-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen wie z. B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin u. a.
Die Wirkstoffe können ohne Verdünnung, z. B. als Pulver oder in einer Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen Zusammensetzung appliziert werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können eine grössere oder kleinere Menge des Inhibitors enthalten, z. B. 0, 1 bis 99, 5%, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxisches, inertes und pharmazeutisch-verträgliches Formulierungshilfsmittel enthalten kann. Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d. h. physikalisch-diskreten, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung erforderlich sind. Die Dosierungseinheiten können 1, 2,3, 4 oder mehr Einzeldosen oder 1/2,1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine genügende Menge Wirkstoff, um bei einer Applikation gemäss eines vorher bestimmten Dosierungsschemas einer oder mehrerer Dosierungseinheiten die gewünschte Hemmwirkung zu erzielen, wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich zu allen Haupt- und Nebenmahlzeiten am Tage verabreicht wird. Andere therapeutische Mittel können auch eingenommen werden. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgsam abgewogen werden sollte, unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung des Alters, des Gewichtes und des Zustandes des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, wird die Dosierung gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 1 bis etwa 1 x 10 SIE/kg des Körpergewichtes pro Tag liegen.
Im manchen Fällen wird man dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen, während in andern Fällen eine grössere Dosis erforderlich sein wird.
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Orale Applikation kann unter Verwendung fester und flüssiger Dosierungseinheiten durchgeführt werden, wie z. B. Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen u. dgl.
Pulver wird durch Zerkleinerung des Wirkstoffes in einer geeigneten Grösse und Vermischen mit einem ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff hergestellt. Obgleich ein essbares Kohlenhydrat, wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zweck Verwendung findet und auch hier benutzt werden kann, ist es wünschenswert ein nichtmetabolisierbares Kohlenhydrat, wie z. B. ein Cellulosederivat zu benutzen.
Süssmittel, Geschmackszusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel und Färbemittel können auch mitverwendet werden.
Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvermischung und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung kann man vor dem Füllvorgang mit Gleitmitteln, wie z. B. Kieselgel, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man ebenfalls mit einem Desintegrator oder Lösungsvermittler, wie z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat oder Natriumcarbonat versetzen, um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors zu verbessern.
Die Anfertigung der Tabletten erfolgt z. B. durch Herstellung einer Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und Hinzufügung eines Gleitmittels und Desintegrators. Aus dieser Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man vor durch Mischung des Wirkstoffes, welcher in geeigneter Weise zerkleinert wurde und ergänzt ein Verdünnungsmittel oder eine andere Trägersubstanz wie oben beschrieben. Gegebenenfalls fügt man ein Bindemittel hinzu : z. B. Carboxymethyl-
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wie z. B. Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat. Die Pulvermischung kann granuliert werden zusammen mit einem Bindemittel, wie z. B. Sirup, Stärkepaste, Akazienschleim, oder Lösungen aus Cellulose- oder Polymermaterialien. Danach presst man das Produkt durch ein grobes Sieb.
Als Alternative hiezu kann man die Pulvermischung durch eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich ergebenden ungleichmässig geformten Stücke bis auf Korngrösse zerkleinern. Damit die entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen steckenbleiben, kann man sie mit einem Gleitmittel versetzen, wie z. B. Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann in Tablettenform gepresst. Die Wirkstoffe können auch mit freifliessenden inerten Trägerstoffen vereinigt werden und direkt in Tablettenform gebracht werden unter Auslassung der Granulat- oder Zerstückelungsschritte. Man kann das Produkt mit einer klaren oder opaken Schutzhülle versehen, z. B. einem Überzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymersubstanzen und einer polierten Hülle aus Wachs.
Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen den verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie z. B. Lösungen, Sirup und Elixiere, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so dass eine bestimmte Menge Präparat eine bestimmte Menge Wirkstoff enthält. Sirup kann so hergestellt werden, dass der Wirkstoff in einer wässerigen Lösung, welche geeignete Geschmacksstoffe enthält, gelöst wird ; Elixiere werden unter Verwendung nichttoxischer, alkoholischer Trägerstoffe erhalten ; Suspensionen kann man durch Dispergieren der Verbindung in einem nichttoxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyäthylensorbitester, Konservierungsmittel, geschmacksverbessernde Zusätze wie z. B. Pfefferminzöl oder Saccharin u. dgl. können auch zugegeben werden.
Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden. Überdies kann die Dosierung so abgesichert sein, dass der Wirkstoff verzögert abgegeben wird, z. B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Polymersubstanzen, Wachse od. dgl.
Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel herstellen ; beispielsweise Zucker, Brot, Kartoffelprodukte, Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Konfektartikel, und Konserven, wie z. B. Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine therapeutisch-wirksame Menge mindestens eines der erfindungsgemäss
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erhaltenen Inibitoren gegeben wurde.
Die unter Verwendung der neuen Wirkstoffe hergestellten Nahrungsmittel eignen sich sowohl zur Diät bei Patienten, die an Stoffwechselstörungen leiden als auch zur Ernährung gesunder Personen im Sinne einer Stoffwechselstörungen vorbeugenden Ernährungsweise.
Die erfindungsgemäss hergestellten Inhibitoren weisen weiterhin die Eigenschaft auf, in Tieren das Verhältnis des Anteiles an unerwünschtem Fett zum Anteil des erwünschten fettarmen Fleisches (mageres Fleisch) zugunsten des mageren Fleisches in hohem Masse zu beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von landwirtschaftlichen Nutztieren, z. B. in der Schweinemast, aber auch von erheblicher Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutztieren und Ziertieren. Die Verwendung der Inhibitoren kann weiterhin zu einer erheblichen Rationalisierung der Fütterung der Tiere führen, sowohl zeitlich, mengenmässig wie auch qualitätsmässig.
Da sie eine gewisse Verzögerung der Verdauung bewirken, wird die Verweildauer der Nährstoffe im Verdauungstrakt verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene ad libitum-Fütterung ermöglicht wird. Weiterhin ergibt sich bei der Verwendung der erfindungsgemässen Inhibitoren in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem Proteinfutter.
Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiss verwendet werden.
Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hiebei weitgehend unabhängig von der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erweisen sich die Wirkstoffe bei Tierarten, die überhaupt oder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung neigen.
Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes und/oder zur Einsparung von Futtereiweiss eingesetzt werden können, seien beispielsweise folgende Nutz- und Ziertiere genannt : Warmblüter wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z. B. Nerze, Chinchilla, andere Ziertiere, z. B. Meerschweinchen und Hamster, Labor- und
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B.z. B. Schlangen.
Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe weitgehend variiert werden.
Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0, 5 mg bis 2, 5 g, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Futter pro Tag.
Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff sowie die passende Dauer der Verabreichung stehen in engem Zusammenhang mit dem Fütterungsziel. Sie hängen insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art, dem Verhalten und dem Allgemeinzustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal oder mehrmals täglich, in regelmässigen oder unregelmässigen Abständen oral, erfolgen. Aus Zweckmässigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere im Rhythmus der Nahrungs- und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
Die Wirkstoffe können als Reinstoffe oder in formulierter Form verabreicht werden, wobei die formulierte Form sowohl als Premix, also in Mischung mit nichttoxischen inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu verstehen ist. Mit eingeschlossen ist auch die Applikation geeigneter Zubereitungen über das Trinkwasser.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen mit andern Nährund Wirkstoffen, z. B. Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweissstoffen, Energieträgern (z. B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen oder andern Futterzusatzstoffen, wie z. B. Wachstumsförderern, in geeigneter Form verabreicht werden. Die Wirkstoffe können den Tieren vor, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben werden.
Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter und/oder Trinkwasser,
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wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur Teilen des Futters und/oder Trinkwasser zugegeben werden.
Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen als Reinstoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form in Mischung mit essbaren, nichttoxi- schen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder dem Trinkwasser beigefügt werden.
Das Futter und/oder Trinkwasser kann beispielsweise die erfindungsgemässen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0, 001 bis 5, 0%, insbesondere 0, 02 bis 2, 0% (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration des Wirkstoffes im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann leicht ermittelt werden.
Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hiebei ohne Belang. Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige Gleichgewicht aus Energieund Eiweissstoffen, einschliesslich Vitaminen und Mineralstoffen enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise zusammensetzen aus pflanzlichen Stoffen, z. B. Ölkuchenschroten, Getreideschroten, Getreidenebenprodukten, aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und andern Futterpflanzen, aus
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Jod usw.
Premixe können vorzugsweise etwa 0, 1 bis 50%, insbesondere 0, 5 bis 5, 0% (Gewicht) Wirkstoff, z. B. N-Methyl-l-desoxynojirimycin neben beliebigen essbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z. B. kohlensaurem Futterkalk enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
Mischfutter enthalten vorzugsweise 0, 001 bis 5, 0%, insbesondere 0, 02 bis 2, 0% (Gewicht) Wirkstoff, beispielsweise N-Methyl-1-desoxynojirimycin neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters, z. B. Getreideschrote oder-nebenprodukte, Ölkuchenschrote, tierisches Eiweiss, Mineralien, Spurenelemente und Vitamine. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
Vorzugsweise in Premixen und Mischfuttermitteln können die Wirkstoffe gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckenden geeigneten Mittel, z. B. mit nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt werden.
Beispiel für die Zusammensetzung eines fertigen Mischfutters für Geflügel, das einen erfindungsgemässen Wirkstoff enthält :
200 g Weizen, 340 g Mais, 360, 3 g Sojaschrot, 60 g Rindertalg, 15 g Dicalciumphosphat, 10 g Calciumcarbonat, 4 g jodiertes Kochsalz, 7, 5 g Vitamin-Mineral-Mischung und 3, 2 g Wirkstoff-Premix ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
Die Vitamin-Mineral-Mischung besteht aus :
6000 I. E. Vitamin A, 1000 I. E. Vitamin D, 10 mg Vitamin E, 1 mg Vitamin K, 3 mg Ribo-
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dass 3, 2 g Premix entstehen.
Beispiel für die Zusammensetzung eines Schweinemischfutters, das einen Wirkstoff der Formel (I), (Ib) enthält :
630 g Futtergetreideschrot (zusammengesetzt aus 200 g Mais-, 150 g Gerste-, 150 g Hafer-
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Leinkuchenmehl, 30 g Maiskleberfutter, 10 g Sojaöl, 10 g Zuckerrohrmelasse und 2 g Wirkstoff-Premix (Zusammensetzung z. B. beim Kükenfutter) ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.
Die angegebenen Futtergemische sind vorzugsweise zur Aufzucht und Mast von Küken bzw.
Schweinen abgestimmt, sie können jedoch in gleicher oder ähnlicher Zusammensetzung auch zur
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Aufzucht und Mast anderer Tiere verwendet werden.
Die Inhibitoren können einzeln oder aber auch in beliebigen Mischungen untereinander verwendet werden.
Saccharase-Inhibitionstest in vitro
Der Saccharase-Inhibitionstest in vitro ermöglicht die Bestimmung der enzyminhibitorischen Aktivität einer Substanz durch den Vergleich der Aktivität des solubilisierten intestinalen Disaccharidasen-Komplexes in Gegenwart bzw. in Abwesenheit (sog. 100%-Wert) des Inhibitors. Als Substrat, welches die Spezifität des Inhibitionstestes bestimmt, dient dabei eine praktisch glucosefreie Saccharose (Glucose 100 ppm) ; die Enzymaktivitätsbestimmung basiert auf der spektrophotometrischen Bestimmung freigesetzter Glucose mittels Glucose-Dehydrogenase und Nicotinamid-adenin-dinucleotid als Cofaktor.
Eine Saccharase-Inhibitor-Einheit (SIE) ist definiert als diejenige inhibitorische Aktivität, welche in einem definierten Testansatz eine vorgegebene saccharolytische Aktivität um eine Einheit (Saccharase-Einheit = SE) reduziert ; die Saccharase-Einheit ist dabei als diejenige Enzymaktivität
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Test nicht erfasst wird, führt.
Der intestinale Disaccharidasen-Komplex wird aus Schweinedünndarm-Mucosa durch tryptische Verdauung, Fällung aus 66% Äthanol bei -20oC, Aufnehmen des Fällungsproduktes in 100 mM Phosphat-Puffer, PH 7, 0 und abschliessende Dialyse gegen denselben Puffer gewonnen.
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l331, 7 mg ss-Nicotinamid-adenin-dinucleotid (freie Säure,"BOEHRINGER"Reinheitsgrad I) in 250 ml 0, 5 M Tris-Puffer, PH 7,6 gelöst) abgestoppt. Zum Nachweis der Glucose wird 30 min bei 37 C inkubiert und schliesslich bei 340 nm gegen einen Reagenzienblank (mit Enzym, jedoch ohne Saccharose) photometriert.
Die Berechnung der Hemmaktivität von Inhibitoren ist dadurch erschwert, dass schon geringfügige Änderungen im Testsystem, beispielsweise ein geringfügig von Bestimmung zu Bestimmung variierender 100%-Wert, von nicht mehr zu vernachlässigendem Einfluss auf das Testergebnis sind.
Man umgeht diese Schwierigkeiten, indem man bei jeder Bestimmung einen Standard mitlaufen lässt ; als Standard dient ein Saccharase-Inhibitor der Formel C 2S H 4'0,. N, welcher eine spezifische Hemmaktivität von 77700 SIE/g aufweist und bei eingesetzten Mengen von 10 bis 20 ng im Test zu einer Hemmung von oben spezifizierter Grössenordnung führt. Bei Kenntnis der Differenz der Extinktionen bei 340 nm von 100%-Wert und durch Standard gehemmtem Ansatz lässt sich aus der Extinktionsdifferenz von 100%-Wert und durch die Probelösung gehemmtem Ansatz unter Berücksichtigung der eingesetzten Menge an Inhibitor in bekannter Weise dessen spezifische Hemmaktivität errechnen, ausgedrückt in Saccharase-Inhibitor-Einheiten pro Gramm (SIE/g).
Spezifische saccharaseinhibitorische Aktivität in vitro
1-Desoxynojirimycin 465000 SIE/g
N-Methyl-1-desoxynojirimycin 2330000 SIE/g
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 : N-Methyl-l-desoxynojirimycin
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Zu 4 ml 98%iger Ameisensäure gibt man unter Eiskühlung 3, 2 g 1-Desoxynojirimycin und 2 ml 30%igen wässerigen Formaldehyd. Anschliessend wird 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Aceton. Es fällt ein harzartiger Niederschlag aus. Man dekantiert die Acetonlösung ab und wäscht das Harz mehrfach mit Aceton nach. Der Rückstand wird anschliessend in destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von basischem Ionenaustauscher in der ) OH-Form (Amberlite JRA 410) von Ameisensäure befreit.
Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und die wässerige Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Zurück bleiben 3, 0 g harziges N-Methyl-1-desoxynojirimycin. Die Verbindung kann durch Chromatographie an Cellulose weiter gereinigt werden. Als Fliessmittel wird wasserhaltiges Butanol verwendet.
Schmelzpunkt : 1530C (Äthanol).
Massenspektrum : Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich findet sich bei m/e = 146 (M-CHOH).
Zur weiteren Charakterisierung wird die Verbindung mit Acetanhydrid/Pyridin 1 : 1 bei Raumtemperatur in die peracetylierte Verbindung, N-Methyl-2, 3, 4, 6-tetra-0-acetyl-l-desoxynojirimycin, überführt. Von diesem Derivat wurde bei 100 MHz ein Protonenresonanzspektrum in CDCl3 gemessen :
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2, = 4, 9 und 5, 2 ppm.
Beispiel 2 : N-n-Butyl-l-desoxynojirimycin
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Zu 3, 2 g 1-Desoxynojirimycin (0, 02 Mol) in 40 ml absolutem Methanol gibt man nacheinander unter Eiskühlung und Rühren 12, 5 ml n-Butyraldehyd, 0, 01 Mol methanolische HCI und 1, 5 g NaCNBH. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann engt man am Rotationsverdampfer zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst und dreimal mit je 30 ml CHCl extrahiert. Die wässerige Phase wird erneut zur Trockne gebracht, der Rückstand wird in 30 ml H20 aufgenommen und auf eine 50 cm lange und 2 cm weite Säule aufgetragen, die mit stark basischem Ionenaustauscher in der OH (9-Form (Amberlite IRA 400 oder Dowex 1 x 2) gefüllt ist.
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Es wird mit Wasser eluiert und die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht. (Kieselgelplatten ; Laufmittel : Essigester/Methanol/Wasser/25%iger Ammoniak 100:60:40:2; Sprühreagenz : KMnO, -Lösung). Die Fraktionen, die N-n-Butyl-1-desoxynojirimycin enthalten, werden zusammengefasst und die wässerige Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wird mit Aceton versetzt, wobei Kristallisation eintritt.
Die Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton kurz nachgewaschen und getrocknet. Es werden 3 g N-n-Butyl-1-desoxynojirimycin vom Schmelzpunkt 126 bis 127 C erhalten.
Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich. findet man bei m/e = 188 (M-CH2OH) und m/e = 176 (M-CH,-CH,-CH,).
Bei weniger reaktionsfähigen Aldehyden wurde dem Reaktionsansatz zur Bindung des Reaktions-
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:Schmelzpunkt : 111 bis 113 C (Aceton).
Massenspektrum : Der wichtigste Peak im oberen Massenbereich liegt bei m/e = 230 (M-CH OH).
Ausserdem findet man Peaks bei m/e = 262 (M+H) und 260 (M-H).
Beispiel 7: N-Benzyl-1-desoxynojirimycin
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:(M-CH2 OH).
Schmelzpunkt : 183 bis 184 C (Methanol).
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(M+H), m/e = 236 (M-H2O) und m/e = 223 (M-CH2OH).
Schmelzpunkt : 174 bis 175 C (Äthanol)
Beispiel 9 : N-2-Hydroxyäthyl-l-desoxynojirimycin
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Schmelzpunkt : 1140C (Äthanol)
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:Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 206 (M-CH 20H) und m/e = 176. Die Substanz ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen.
Beispiel 11: N-(S-ss-D-Glucopyranosyl-2-mercaptoäthyl)-1-desoxynojirimycin
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und m/e = 146.
Die Verbindung wurde aus obiger Phthalimidoverbindung durch Hydrazinolyse in Methanol gewonnen.
Beispiel 15 : N- (l-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäure
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Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich findet man bei m/e = 203 (M-H 20), m/e = 159, m/e = 145 und m/e = 100.
Die Reinigung der Verbindung erfolgte nicht durch Chromatographie über basischen Austauscher, sondern durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser.
Fp. : 187 bis 188 C.
Beispiel 16 : N-o-Nitrobenzyl-l-desoxynojirimycin
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:thanol/H 2 tiger Ammoniak 100 : 60 : 40 : 2).
Zum Vergleich : Rf-Wert von I-Desoxynojirimycin : 0, 3.
Beispiel 17 : N-o-Carboxybenzyl-l-desoxynojirimycin
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Rf-Wert : 0, 7 (Platten und Fliessmittel wie bei vorstehender Verbindung angegeben).
Zur Reinigung wurde die Verbindung wie oben angegeben über basischen Austauscher chromatographiert, wobei aber zum Schluss mit l% iger Essigsäure eluiert wurde.
Beispiel 18 : N-p-Carboxybenzyl-1-desoxynojirimycin
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Rf-Wert : 0, 7 (Platten und Fliessmittel wie oben angegeben). Auch hier wurde die Verbindung mit l% iger Essigsäure vom basischen Austauscher eluiert.
Schmelzpunkt : 280 bis 281 C (Methanol).
Beispiel 19 : N-p-Sulfobenzyl-1-desoxynojirimycin
Zu 2 g 1-Desoxynojirimycin in 40 ml Methanol wurden 4, 8 g Benzaldehyd-4-sulfonsäure,
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1, 8 ml Eisessig und 0, 8 g NaCNBH, gegeben. Es wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperaturen gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute : 1,2 g.
Schmelzpunkt : - 3200C (Zersetzung).
Beispiel 20: N-ss-Phenyläthyl-1-desoxynojirimycin
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Zu 2 g 1-Desoxynojirimycin und 1,8 ml Essigsäure in 40 ml Methanol gab man 3 g Phenylacetaldehyd und 0,8 g NaCNBHg. Anschliessend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in Äthanol/H ;, 0 2 : 1 gelöst und auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher in der H-Form (Am- berlite IR 120) gefüllte Säule aufgetragen. Die Säule wurde mit 2 l Äthanol/H2O 2:1 gewaschen. Anschliessend wurde das Reaktionsprodukt mit Äthanol/2% igem wässerigem NH, 2 : 1 von der Säule eluiert. Die einzelnen Fraktionen wurden dünnschichtchromatographisch untersucht und diejenigen, die N-ss-Phenyläthyl-1-desoxynojirimycin enthielten, zusammengefasst und zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wurde aus etwa 100 ml Äthanol kristallisiert. Ausbeute : 2, 5 g N-ss-Phenyläthyl-1- - desoxynojirimycin vom Schmelzpunkt 179 bis 181 C.
Analog Beispiel 20 wurden hergestellt :
Beispiel 21 : N-n-Pentyl-l-desoxynojirimycin
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Fop. : 97C (aus Aceton)
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: N-n-Hexyl-1-desoxynojirimycinFp. : 112 bis 113 C (aus Äthanol/Aceton). Beispiel 23: N-n-Octyl-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 115 bis 1170C (aus Äthanol/Aceton)
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: N-n-Nonyl-1-desoxynojirimycinFp. : 1640C (sintert bei 97 C, aus Äthanol/Aceton).
Beispiel 28: N-n-Tetradecyl-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 105 bis 107 C (aus Methanol). Beispiel 29 : N-n- (5'-Hydroxypentyl) -l-desoxynojirimycin
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Fp. : 86 bis 870C (aus Butanol). Beispiel 30 : N-Cyclohexylmethyl-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 138 bis 1400C (aus Aceton).
Beispiel 31 : N- (3'-Cyclohexenylmethyl)-l-desoxynojirimycin
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Fp. : 142 bis 1440C (aus Aceton).
Beispiel 32 : N- (2'-Norbornen-5'-yl-methyl)-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 160 bis 1620C (aus Äthanol). Beispiel 33: N-p-chlorbenzyl-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 153 bis 1550C (aus Aceton). Beispiel 34: N-m-Methylbenzyl-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 134 bis 136 C (aus Methanol). Beispiel 35: N-(p-Biphenylmethyl)-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 240 bis 245 C (aus Wasser/Äthanol). Beispiel 36: N-(n-3'-Phenylpropyl)-1-desoxynojirimycin
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Fp. : 125 bis 1270C (aus Äthanol). Beispiel 37 : N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäure-6-lacton
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5 g N- (l-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäure wurden in 50 ml Dimethylformamid 1/2 h unter Rückfluss erhitzt.
Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum am Rotationsverdampfer entfernt und das zurückbleibende Öl aus 25 ml Äthanol kristallisiert. Ausbeute an N- (l-Desoxynojirimycin-yl)- - essigsäure-6-lacton : 3, 5 g vom Schmelzpunkt 157 bis 159 C.
Beispiel 38 : N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäurebenzylamid
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500 mg N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäure-6-lacton wurden mit 1 ml Benzylamin in 20 ml DMF 6 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Hochvakuum entfernt und der Rück- stand aus Äthanol/Aceton 1 : 2 umkristallisiert.
Ausbeute : 400 mg N-(1-Desoxynojirimycin-yl)-essigsäurebenzylamid vom Schmelzpunkt 129 C.
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Beispiel 40: N-(ss-Methoxyäthyl)-1-desoxynojirimycin
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5, 2 g ss-Methoxyacetaldehyd-dimethylacetal in 15 ml H20 und 5 ml Methanol wurden mit 0, 6 ml konz. HCl 48 h bei Raumtemperatur und 6 h bei 60 C hydrolysiert. Dann wurden bei Raumtemperatur 1, 6 g 1-Desoxynojirimycin und 0, 7 g NaCNBH hinzugegeben. Man liess über Nacht bei Raumtemperatur und dann noch 12 h bei 50 C reagieren. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in Wasser auf eine mit stark saurem Ionenaustauscher in der -Form (Amberlite IR 120) gefüllte Säule aufgetragen.
Es wurde zunächst mit Wasser, dann mit 2%igem Ammoniak eluiert. Die Fraktionen, die N- (ss-Methoxyäthyl)-l-desoxynojirimycin enthielten, wurden zusammengefasst und eingeengt. Der Rückstand wurde zur Trennung von wenig Ausgangsprodukt (1-Desoxynojirimycin) an einer Cellulosesäule chromatographiert. Als Fliessmittel wurde Butanol/Wasser 9 : 1 verwendet.
Ausbeute an N- (ss-Methoxyäthyl)-1-desoxynojirimycin: 1,2 g.
Rf-Wert 0, 57 (dünnschichtchromatographisch auf gebrauchsfertigen Silicagel 60-Platten der Fa. Merck, Laufmittel: Äthylacetat/Methanol/H2O/25% Ammoniak 100 : 60 : 40 : 2).
Zum Vergleich Rf-Wert für 1-Desoxynojirimycin = 0, 3.
Analog Beispiel 40 wurden erhalten :
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= 206 und m/e = 176 (base peak).
Beispiel 42: N-(ss-Äthylmercaptoäthyl)-1-desoxynojirimycin
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Massenspektrum : Die wichtigsten Peaks im oberen Massenbereich liegen bei m/e = 220 und m/e = 176 (base peak).
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: N- [6- (ss'-Methoxy)-äthoxyäthyl] -l-desoxynojirimycin= 132.
Beispiel 44 : N-Cyclohexyl-1-desoxynojirimycin
2 g (12,25 Mol) 1-Desoxynojirimycin werden in 40 ml absolutem Methanol und 1, 8 ml (30 mMol) Eisessig gelöst und nacheinander mit 5, 2 ml (50 mMol) Cyclohexanon und 3, 4 g (54 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt. Diese Mischung wird 96 h zum Rückfluss erhitzt (DC-Kontrolle), abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der sirupose Eindampfrückstand wird in Methanol/Wasser 1 : 1 aufgenommen und über eine Austauschersäule mit Dowex 50 WX 4 H"-Form gereinigt. Man erhält 1, 9 g reines Produkt.
Rf : 0, 58 ; Essigester/Methanol/Wasser/25% iges Ammoniakwasser 120 : 70 : 10 : 1, DC-Platten Kieselgel 60 F 254 Merck Rf 1-Desoxynojirimycin : 0, 13.
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Beispiel 47 : N-(1-Desoxyglucityl)-1-desoxynojirimycin
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0, 8 g (0, 01 Mol) Desoxynojirimycin, 7, 2 g (0, 04 Mol) Glucose, 40 ml Methanol, 10 ml Wasser, 1, 5 ml Eisessig und 1, 3 g NaBN3 CN wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschlie- ssend 6 h unter Rückfluss gekocht. Der Ansatz wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, mit 10 ml 2n HCl versetzt, bis zum Ende der Wasserstoffentwicklung auf 40 C erwärmt, auf eine Säu-
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der Fa. Merck (70 bis 230 mesh) mit Methanol/konz. Ammoniak-Lösung im Verhältnis 10 : 5 säulenchromatographisch gereinigt.
Ausbeute : 1 g.
Das Reaktionsprodukt lässt sich durch folgende Fragmente im Massenspektrum charakterisieren : m/e = 296 (20%), 278 (15%), 176 (100%), 158 (30%), 132 (30%).
Beispiel 48 : N-Undecen-10-yl-l-desoxynojirimycin
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Die Verbindung wurde in Analogie zu Beispiel 20 mit 10-Undecenal als Carbonylkomponente hergestellt.
Fp. : 144 bis 146 C.
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