AT365191B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter   1, 3-Dihydro-spiro[iso-   benzofurane]. 



   Spiro [phthalan-piperidine] der Formel 
 EMI1.1 
 in welcher   R   Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt und   R   Wasserstoff oder Benzyl ist und   Z-CH-oder-CO-darstellt,   sind von W. J. Houlihan et al. in der US-PS Nr. 3, 686, 186 beschrieben worden. Das gleiche gilt für die Naturprodukte der Formel 
 EMI1.2 
 die von Y. Inubushi et al. (Chem. and Pharm.   Bull. Japan, 12,   749 [1964]) beschrieben werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen substituierten   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofurane]   haben die allgemeine Formel 
 EMI1.3 
 in welcher
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, die Trifluoromethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die
Methylendioxygruppe darstellt ;

  
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl- gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel CH2-(CH2)n-PhR, eine Diphenylalkylgruppe der Formel (CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel (CH2)n-OCHPh2, eine
Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel   -CO(CH-)-PhR,   eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der
Formel   (CH,)-COPhR,   eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel   (CH,)n-CHOHPhR   oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen symbolisiert oder, falls 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
R die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe darstellt, auch für Wasserstoff oder
Benzyl stehen kann,
Ph Phenyl,

   m 1 oder 2 und n und n'ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,   z. B.   der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Fumarate und Maleate. 



   Die neuen substituierten   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofurane]   der allgemeinen Formel (IV) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein (a-Hydroxy-o-to]yI)-cycloazaIkanol oder dessen Äther der Formel 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 einem Katalysator, wie Palladiumschwarz, in einem Lösungsmittel, wie   z. B.   Äthanol, Essigsäure oder Wasser, in Gegenwart einer Säure, wie z. B.

   Salzsäure oder Perchlorsäure, bei einer Temperatur 
 EMI3.1 
 
3-Dihydro-spiro [ isobenzofurancycloazalkan]R, Wasserstoff ist, kann hergestellt werden, indem man ein wie oben angegeben erhaltenes N-substituiertes   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofurancycloazalkan] der Formel   (IV) mit einem Chlorameisensäurealkyl- oder phenylester bei einer Temperatur von 25 bis 125 C während eines Zeitraums von 0, 25 bis 24 h in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Benzol, umsetzt, wobei man das entsprechende 
 EMI3.2 
 während 0, 25 bis 24 h bei einer Temperatur von 25 bis   125 C   behandelt werden kann. 



   Ein wie oben angegeben erhaltenes N-unsubstituiertes 1, 3-Dihydro-spiro [isobenzofurancycloazalkan] der Formel (IV) kann mit einem Alkanoylchlorid   oder -anhydrid, Aroylchlorid   oder -anhydrid, Aralkanoylchlorid, Alkylhalogenid, Alkenylhalogenid, Cycloalkanoylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Aroylalkylhalogenid umgesetzt werden und ergibt dann das entsprechende N-Alkanoyl, 
 EMI3.3 
 
3-dihydro-spiro [isobenzofurancycloazalkane]N-Cycloalkylalkyl-, oder   N-Aralkyl-1, 3-dihydrospiro [ isobenzofurancycloazalkanen]   (IV) reduziert werden. 



   Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten (a-Hydroxytolyl)- - cycloazalkanole oder deren Äther der Formel (III) können wie folgt erhalten werden :
Ein   o-Halogenobenzylalkohol   oder dessen Äther der Formel 
 EMI3.4 
 in welcher R und m die gleiche Bedeutung haben wie oben angegeben, Hal für Halogen steht und Ra Wasserstoff, Alkyl oder Tetrahydropyranyl ist, wird in das Dilithiumderivat durch Behandlung mit einem Alkyllithium mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von-30 bis   100 C,   während eines Zeitraumes von 10 min bis 12 h, in einem   Lösungsmittel,   wie Äther, Hexan oder Tetrahydrofuran überführt.

   Alternativ kann ein o-Halogenobenzyläther der Formel (I), in 
 EMI3.5 
 Grignard-Reagens wird dann mit einem Cycloazalkanon der Formel 
 EMI3.6 
 worin   R,, n   und n'obige Bedeutung haben, während eines Zeitraumes von 0, 25 bis 24 h unter 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Reaktionsbedingungen, die im allgemeinen für diese Art von Reaktionen verwendet werden,   z. B.   bei einer Temperatur von-80 bis   100 C,   vorzugsweise-80 bis   20 C,   in einem Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran oder Hexan zur Reaktion gebracht, wobei ein   (o-Hydroxytolyl)-cyclo-   azalkanol oder dessen Äther der Formel (III) erhalten wird. 



   Das (o-Hydroxytolyl)-cycloazalkanol (III) kann auch ausgehend von einem 1, 3-Dihydro-   spiro[isobenzofuran-cycloazalkan ]-3-on der   Formel 
 EMI4.1 
 worin   R,, n,   n', R und m die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten werden, indem dieses   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofuran-cycloazalkan] -3-on   mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithium-Aluminium-Hydrid oder   Natrium-bis (2-methoxyäthoxy) -aluminiumhydrid,   bei einer Temperatur von 0 bis   110 C   in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraumes von 10 min bis 24 h behandelt wird. 



   Auf Grund ihrer antidepressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren können die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weiterhin als Tranquilizer verwendet werden. Diese Wirksamkeit wurde im Mäusebeobachtungsverfahren festgestellt, einem Normtest für Antidepressiva (Psychopharmacologia, 9, 259 [1966]). So liegt   z. B.   die minimal effektive Dosis   [MED],   bei der   1, 3-Dihydro-l'-methylspiro [isobenzofuran-l, 4'-piperidin] eine   signifikante Wirkung auf das Verhalten und die Reflexdepression zusammen mit einer Muskelentspannung zeigt, bei 50 mg/kg. 



   Auf Grund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei solchen Tieren zu lindern, können die neuen Verbindungen ebenfalls als Analgetika verwendet werden. Die analgetische Eigenschaft der neuen Verbindungen wurde im   2-Phenyl-1,   4-chinon-induzierten Writhing-Test an Mäusen, einem Standard-Test 
 EMI4.2 
 salicylsäure und Propoxyphenhydrochlorid, die bekannte Analgetika sind, nur eine Inhibition von 34 bzw. 50% bei Dosen von 60 und 28 mg/kg. Diese Werte zeigen, dass die neuen Verbindungen für die Linderung von Schmerzen bei Säugetieren verwendet werden können, wenn sie in Dosen von 1 bis zirka 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können den Patienten auf jede beliebige 
 EMI4.3 
 einem essbaren Trägerstoff oder in Gelatinekapseln oder Tabletten. 



   Zur oralen Verabreichung in der Therapie können die neuen Wirkstoffe mit Hilfsstoffen vermischt werden und dann in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi oder ähnlichen Präparaten verwendet werden. Diese Präparate sollten zumindestens 0,5% an Wirksubstanz enthalten, aber diese Menge kann je nach der besonderen Form verändert werden und liegt meistens zwischen 7 bis 70% des Gewichts der Dosierungseinheit. Die Menge an Wirkstoff in diesen Präparaten ist jedoch so zu bemessen, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird.

   Die bevorzugten Zusammensetzungen und Präparate mit den erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen als Wirkstoff sind so formuliert, dass eine orale Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg Wirksubstanz enthält. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 b) durch Reduktion von 1'-Acetyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on mit
Lithium-Aluminium-Hydrid nach dem Verfahren von Abschnitt A) b) erhält man farblose 
 EMI6.1 
 bis   117 C.   



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen   in  C   angegeben sind. 



   Beispiel 1 :
Eine Lösung von 2, 0 g   4-Hydroxy-4- (a-hydroxy-2-tolyl)-1-methylpiperidin,   15 ml Essigsäure und 3 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 min lang auf   110'C   erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristal- 
 EMI6.2 
    [isobenzofuran-l, 4'-- piperidin]. Schmelzpunkt   76 bis   77 C.   



   Beispiel 2 :
Durch Behandeln von   l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-4- (a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin   mit Salz- 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C. <SEP> 16 <SEP> H <SEP> 21 <SEP> NO. <SEP> HCI <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 6B <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 51 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 90. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel   3 :   a) Durch saure Behandlung von   1-Benzyl-4-hydroxy-4-(&alpha;-hydroxy-2-tolyl)-piperidin   nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man 1'-Benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] in der Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 67 bis   68, 5 C.   b) Eine Lösung von 5, 8 g 1'-Benzyl-1,3-dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 40 ml Benzol und 2, 5 ml Chlorameisensäureäthylester wird 18 h lang unter Rückfluss erhitzt und zu einem festen Rückstand eingeengt.

   Durch Umkristallisation aus Benzol/Cyclohexan erhält man farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1'-äthoxycarbonylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] mit einem Schmelzpunkt von 57, 5 bis 58, 5 C. c) Eine Lösung von   7,   0g 1,3-Dihydro-1'-äthoxycarbonylspiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 100ml Äthanol und 250 ml 20% wässerigem Kaliumhydroxyd wird 12 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, auf 300 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt.

   Durch Umkristallisation aus Hexan erhält man farblose Kristalle von   1, 3-Dihydrospiro [isobenzofuran-l, 4'-   - piperidin] mit einem Schmelzpunkt von 84 bis   85,5C.   d) Ein Gemisch aus   4,   0 g 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin], 6,04 g a-Chlor-p-   -fluorbutyrophenon-äthylenketal,   10 g Kaliumkarbonat und 50 ml 1-Butanol wird 65 h lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches in 50 ml Äthanol und 50 ml 3 n-Salzsäure gelöst wird. Nach 2 h wird die Lösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert.

   Durch Einengung der Benzollösung erhält man   1, 3-Dihydro-l'-   -   [3- (4-fluorbenzoyl)-propyl] spiro [isobenzofuran-l, 4'-piperidin]   in Form einer festen Substanz ; Hydrochlorid : Schmelzpunkt 215 bis   217 C.   



   Analyse : 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> CHFNO. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 77 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 47 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 59 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 15 <SEP> H <SEP> 6,40 <SEP> N <SEP> 3,46.
<tb> 
 



   Beispiel 4 :
Durch Behandlung von   1-Äthyl-4-hydroxy-4-(&alpha;-hydroxy-2-tolyl)-piperidin   mit Ameisensäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man 1,3-Dihydro-1'-äthylspiro[isobenzofuran-1,4-piperidin] in der Form eines Öls.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1, 3-Dihydro-spiro [isobenzofuranen] der allgemeinen Formel EMI7.1 in welcher R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen- stoffatomen, die Trifluoromethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe darstellt ;
    R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkyl- gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel -CH2-(CH2)n-PhR. eine Diphenylalkylgruppe der Formel EMI7.2 (PhR),, eineAlkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CH,)-PhR. eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel (CH,)-COPhR, eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel (CH,)n -CHOHPhR oder eine Cycloalkylcarbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen symbolisiert oder, falls R die Hydroxygruppe oder die Methylendioxygruppe darstellt, auch für Wasserstoff oder Benzyl stehen kann, Ph Phenyl, m 1 oder 2 und n und n'ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten,
    sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, z. B. der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Furmarate und Maleate, dadurch gekennzeichnet, EMI7.3 EMI7.4 worin Ru Wasserstoff oder eine ätherbildende Gruppe bedeutet, mit einer Säure behandelt, um die Cyclisierung zum entsprechenden l, 3-Dihydrospiro- (isobenzofurancydoazalkan) der Formel (IV) zu bewirken, wobei in den oben angegebenen Formeln die Substituenten R, R, sowie m, n und n' die oben angegebene Bedeutung haben, und gewünschtenfalls bzw. erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte anschliesst :
    EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 welcher R, Wasserstoff ist, zu erhalten, c) ein erhaltenes 1, 3-Dihydrospiro-Cisobenzofurancycloazalkan) der Formel (IV), in welcher R 1 Wasserstoff darstellt, zum entsprechenden N-alkylierten oder N-acylierten Derivat alkyliert oder acyliert, EMI8.2 3-Dihydrospiro-Cisobenzofurancycloazalkan)R, eine Alkylgruppe ist, reduziert, e) ein erhaltenes 1, 3-Dihydrospiro- (isobenzofurancycloazalkan) der Formel (IV), in welcher R eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, mit ätherspaltenden Mitteln behandelt, um die entsprechenden hydroxysubstituierten Verbindungen zu erhalten, f) ein erhaltenes 1, 3-Dihydrospiro- (isobenzofurancycloazalkan) der Formel (IV), in welcher R, eine Carbonylgruppe enthält,
    zum entsprechenden N-substituierten Hydroxyderivat reduziert und gegebenenfalls erhaltene freie Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.
AT0812377A 1973-12-12 1977-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1,3-dihydrospiro(isobenzofuranen) und ihren salzen AT365191B (de)

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