<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido [1, 2-a] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
worin R. R2. Rs. m und n die obige Bedeutung haben, mit Halogeniden der allgemeinen Formel R1-X. (IIIa) worin R1 obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, oder mit Sulfaten der allgemeinen Formel (R'). SO,. (IIIb) worin R obige Bedeutung hat, oder mit Phosphaten der allgemeinen Formel (R') PO,.
(IIIc) worin Rl wie oben definiert ist. vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise einer Racemattrennung unterzieht und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) mit zum Einführen des Restes R1 geeigneten Mitteln behandelt. So können z. B. alle Halogenide der allgemeinen Formel (lila) verwendet werden. Vorzugsweise werden Chloride, Bromide
<Desc/Clms Page number 2>
oder Jodide eingesetzt. Die Gruppe RI kann auch durch Umsetzen mit den Sulfaten der allgemeinen Formel (IIIb) oder den Phosphaten der allgemeinen Formel (IIIc) eingeführt werden. Zum Einführen der Gruppe R1 wird vorteilhaft bei Temperaturen von 20 bis 250 C und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels gearbeitet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors ausgeführt. Als Säureakzeptor kommen zweckmässig Alkalihydroxyde, vorzugsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd.
Alkalicarbonate, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Alkalihydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat in Frage. Als Lösungsmittel kann ein Überschuss der Halogenide (lila) bzw. der Sulfate (IIIb) bzw. der Phosphate (IIIc) verwendet werden, oder man arbeitet in Anwesenheit von Wasser. Alkoholen. Ketonen.
Dimethylformamid. aromatischen Kohlenwasserstoffen. Formamid. Hexamethylphosphortriamid. Acetonitril oder Gemischen der aufgezählten Lösungsmittel.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine gegebenenfalls racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (II). in der m für 0 und n für 1 stehen, R Methyl sowie R2 und Ri Wasserstoff bedeuten, mit einem Halogenid der Formel (lila) oder einem Sulfat der Formel (IIIb) oder einem Phosphat der Formel (IIIc). wobei RI in den Formeln (IIIa), (IIIb) und (IIIc) für Methyl steht. umgesetzt.
Zur Isolierung der erhaltenen Pyrido [1. 2-a ] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) wird das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Die kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) können insbesondere dann in stereomere Formen auftreten, wenn R nicht die Bedeutung Wasserstoff hat.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden kondensierten Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (II) sind aus den HU-PS Nr. 156119. Nr. 158085. Nr. 162384. Nr. 162373 und Nr. 166577. der NL-OS 72 12286 sowie aus der Literatur (Arz. Forsch. 22. 815 [1972]). bekannt oder sie können auf die dort beschriebene Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIIa). (IIIb) und (IIIc) sind handelsübliche Chemikalien.
Die neuen Pyrido [1. 2-a] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) verfügen - wie bereits eingangs erwähnt-über wertvolle pharmakologische Wirkungen und können deshalb in der Arzneimittelindustrie verwendet werden.
EMI2.1
demonstriert. In Tabelle I sind die Ergebnisse der Toxizitätsuntersuchung zusammengefasst.
Tabelle 1
EMI2.2
1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-- 4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carboxamid (CH-127)
EMI2.3
<tb>
<tb> Species <SEP> Art <SEP> der <SEP> Applikation <SEP> LDso <SEP> (mg/kg)
<tb> Ratten <SEP> per <SEP> os <SEP> 370
<tb> i. <SEP> v. <SEP> 210
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 280 <SEP>
<tb> Mäuse <SEP> per <SEP> os <SEP> 360
<tb>
Die bei intravenöser Applikation erhaltenen Toxizitäten werden in Tabelle 2 mit jenen eines
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle 2 Toxizitätswerte von PROBONR und CH-127 bei intravenöser Applikation
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LDso <SEP> (mg/kg) <SEP> Molgew. <SEP> molare <SEP> Toxizität
<tb> mM/kg
<tb> PROBONR <SEP> 220 <SEP> 362. <SEP> 41 <SEP> 0. <SEP> 60 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> 210 <SEP> 223. <SEP> 27 <SEP> 0. <SEP> 94 <SEP>
<tb>
In Tabelle 3 wird die analgetische Wirkung von CH-127 mit der des PROBONR im Heissplattentest (J.Pharm.Exp.Ther. 80. 130. 1944; Kiserletes Orvostudomany 2. 295. 1950). in Tabelle 4 im "writhing" Test (Fed. Proc. 15. 494. 1956 ; J. Pharm. Exp. Ther. 133. 400. 1961) an Mäusen verglichen.
Tabelle 3
Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und CH-127 im
Heissplattentest an Mäusen
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Applikation <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg) <SEP> ED50 <SEP> (molar)
<tb> (mM/kg)
<tb> PROBONR <SEP> lu. <SEP> 52 <SEP> 0. <SEP> 14 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 66 <SEP> 0. <SEP> 18 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> i.v. <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 058 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 25 <SEP> 0. <SEP> 11 <SEP>
<tb>
Tabelle 4 Vergleich der analgetischen Wirkung von PROBONR und CH-127 im writhing Test an Mäusen
EMI3.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Applikation <SEP> ED50 <SEP> (mg/kg0 <SEP> ED50 <SEP> (mM/kg) <SEP> Therapeutischer
<tb> Index <SEP> (LD50/ED30)
<tb> PROBONR <SEP> per <SEP> os <SEP> 380 <SEP> 1.05 <SEP> 2,9
<tb> i. <SEP> v. <SEP> MO <SEP> 0. <SEP> 38 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 215 <SEP> 0.
<SEP> 59 <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> per <SEP> os <SEP> 58 <SEP> 0. <SEP> 26 <SEP> 6. <SEP> 2 <SEP>
<tb> i. <SEP> v. <SEP> M <SEP> 0. <SEP> 15 <SEP>
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 43 <SEP> 0. <SEP> 19 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle 5 Vergleich der entzündungshemmenden Wirkung von CH-127 und Phenyl-
EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> :Carrageenin-Odem <SEP> CH-127 <SEP> : <SEP> ED3, <SEP> = <SEP> 15 <SEP> mg/kg
<tb> (Proc. <SEP> Soc. <SEP> Exp. <SEP> Biol. <SEP> 111. <SEP> 544.1962) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> ED30 <SEP> = <SEP> 60 <SEP> mg/kg
<tb> Kaolin-Ödem <SEP> CH-127 <SEP> : <SEP> edv <SEP> = <SEP> 33 <SEP> mg/kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 132.16. <SEP> 1961) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> edv <SEP> = <SEP> 95 <SEP> mg/kg
<tb> Dextran-dem <SEP> CH-127 <SEP> :
<SEP> ED" <SEP> = <SEP> 51 <SEP> mg/kg
<tb> (Arch. <SEP> Int. <SEP> Pharmacodyn <SEP> 102. <SEP> 33. <SEP> 1955) <SEP> Phenylbutazon <SEP> : <SEP> ED,, <SEP> = <SEP> 220 <SEP> mg/kg
<tb>
Die Hernmwirkung von CH-127 ändert sich bei adrenalektomisierten Ratten nicht (s. Tabelle 6). d. h. die entzündungshemmende Wirkung ist von den endogenen Steroiden unabhängig.
Tabelle 6
Die entzündungshemmende Wirkung von CH-127 an normalen und an adrenalektomisierten Ratten (Carrageenin-Ödem. Appl. per os)
EMI4.3
<tb>
<tb> Dosis <SEP> Ödem-Hemmwirkung <SEP> in <SEP> % <SEP> an
<tb> mg/kg <SEP> normalen <SEP> adrenalektomisierten
<tb> Ratten
<tb> 25 <SEP> 29 <SEP> 25
<tb> 75 <SEP> 50 <SEP> 44
<tb>
Tabelle 7 Die synergistische Wirkung von CH-127 zusammen mit andern entzündungshemmenden Stoffen
EMI4.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Ödem-Hemmung <SEP> in <SEP> %
<tb> (Carrageenin-Ödem.
<tb>
Appl. <SEP> : <SEP> p. <SEP> o.) <SEP>
<tb> CH-127 <SEP> 6. <SEP> 25 <SEP> 18
<tb> CH-127 <SEP> 25 <SEP> 30. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Indometacin <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 24
<tb> Suprofen <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> 26. <SEP> 4 <SEP>
<tb> Suprofen <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 1. <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 65. <SEP> 7 <SEP>
<tb> Indometacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 41
<tb> Indometacin <SEP> + <SEP> CH-127 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> + <SEP> 25 <SEP> 83
<tb>
EMI4.5
<Desc/Clms Page number 5>
Auch die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ähnlich gut.
Die Pyrido [1, 2-a ] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind in Kombination mit andern analgetisch. entzündungshemmend oder in sonstiger Weise wirkenden Verbindungen anwendbar.
So zeigen die Verbindungen z. B. mit Morphin. 14-Hydroxyazidomorphin. Phentanil. Indometacin.
Azidomorphin. Azidokodein usw. eine snyergistische Wirkung. Diese Eigenschaft der Verbindungen
EMI5.1
verwendet werden. wobei die Präparate die üblichen nichttoxischen. inerten, festen oder flüssigen Streckmittel und Trägersubstanzen enthalten.
Die Präparate können fest (z. B. Tabletten. Kapseln. Dragées usw.) oder flüssig (z. B. Lösungen. Suspensionen. Emulsionen) sein. Als geeignete Trägersubstanzen für diesen Zweck kommen
EMI5.2
B. Talkum. Calciumcarbonat, Magnesiumstearat,giermittel. zerfallsfördernde Mittel usw.. enthalten.
In den folgenden Arbeitsvorschriften werden verschiedene Formulierungsmethoden angegeben.
Arbeitsvorschrift 1 : Injektionslösung
2000 g 1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aa -hexahydro-4H-pyrido [1. 2-aj pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit einer Genauigkeit von : 1 g in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 40000 cm3 eingewogen. Dann wird mit destilliertem Wasser des für Injektionen erforderlichen Reinheitsgrades bis zur Marke aufgefüllt, wobei der Wirkstoff völlig in Lösung geht.
Die Lösung wird in bekannter Weise filtriert und dann zu je 2 ml in Ampullen gefüllt. Bei 120 C wird 30 min lang sterilisiert.
Arbeitsvorschrift 2 : Kombinierte Injektionslösung
500 g 1. 6 ax-Dimethyl-4-Oxo-1. 6. 7. 8. 9, 9aax -hexahydro-4H-pyri do [ 1. 2-a ] pyrimidin-3-carboxamid von Arzneimittelqualität werden mit : 1 g Genauigkeit in einen kalibrierten Glaskolben des Volumens 10000 cm3 eingewogen. In einen zweiten Kolben werden 1 g Azidomorphin und 100 ml 2% ige Natriumhydrogencarbonatlösung eingewogen. Der erste Kolben wird mit etwa 9 l destilliertem Wasser der für Injektionslösungen erforderlichen Reinheit aufgefüllt. und nachdem sich die eingewogene Substanz gelöst hat. werden 8 g Natriumpyrosulfit zugegeben. Nachdem auch dies in Lösung gegangen ist. wird die Azidomorphinlösung zugesetzt. Anschliessend wird unter Rühren bis zur Marke aufgefüllt.
Die erhaltene Lösung wird in 1 ml Ampullen gefüllt und bei 100 C 90 min lang sterilisiert.
Arbeitsvorschrift 3 : Suppositorien
EMI5.3
werden auf eine Teilchengrösse von unter 10 um zerkleinert und in ein mit einem Rührer versehenes heizbares Gefäss eingewogen. Anschliessend werden 25 g kolloide Kieselsäure. danach 25 kg Suppositorienmasse in geschmolzenem Zustand zugegeben. Das Gemisch wird homogenisiert. Die auf eine Temperatur von 45 C eingestellte Masse wird in an sich bekannter Weise mittels einer Giessmaschine zu Zäpfchen des Gewichtes von 2. 5 g vergossen.
Arbeitsvorschrift 4 : Dragées
EMI5.4
von Arzneimittelqualität werden mit 300 g kristalliner Cellulose und 150 g Kartoffelstärke homogenisiert und anschliessend mit der Lösung von 10 g Gelatine in 300 ml Wasser granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat regranuliert, danach mit einem Gemisch von 40 g Talkum und 5 g Stearinsäure homogenisiert und anschliessend in einem auf beiden Seiten konvexen Presswerkzeug zu Tabletten des Gewichtes von 200 mg gepresst. Die auf diese Weise erhaltenen Tabletten werden in der bei Filmdragierung üblichen Weise mit einem Überzug versehen.
Arbeitsvorschrift 5 : Entzündungshemmende Salbe zur Hautbehandlung
1200 g Cetylalkohol und 400 g Sorboxäthanstearat werden in 400 g flüssigem Paraffin warm (bei 45 C) gelöst. Der Lösung werden 2000 g weisse Vaseline zugesetzt. dann wird die geschmolzene
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
-1.6.7.8,9.9a- p-oxybenzoat in 90 g Äthanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird sofort in einem geeigneten Homogenisator mit der Salbenmasse zu einer homogenen Salbe verarbeitet. Die abgekühlte Salbe wird in bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt.
EMI6.1
bei 55.
C mit 6500 g weisser Vaseline zu einer homogenen Schmelze verarbeitet, die flüssige Salbenmasse wird bei Bedarf filtriert. 500 g auf eine Feinheit von 100 mesh zerkleinertes 1. 6 ax-Dimethyl- -4-oxo-1.6.7.8. 9, 9a -hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carboxamid und 20 g kolloidales Pyrimicin werden in 2200 g destilliertem Wasser bei 55 C homogenisiert und dann zur Salbenmasse gegeben. Das Gemisch wird in einem geeigneten Homogenisator zu einer einheitlichen Salbe homogenisiert. Die abgekühlte Salbe wird in bekannter Weise in Tuben oder Tiegel gefüllt oder auf Verbandmull gestrichen und steril verpackt.
Arbeitsvorschrift 7 : Augentropfen
11 g Borax, 22 g Natriumchlorid. 115 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit werden in 10 l Wasser gelöst und die Lösung wird mit 100 g 1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-4H-pyrido- [1. 2-a] pyrimidin-3-carboxamid versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf 10000 cm3 aufgefüllt und dann bei einer Maschineneinstellung von 5 cm3 steril in Augentropfenphiolen verpackt.
Arbeitsvorschrift 8 : Kombinierte Augentropfen
Zu einer Lösung von 11 g Borax. 21. 2 g Natriumchlorid. 114 g Borsäure und 1 g Pyrosulfit in fast 10 l Wasser werden 200 mg Primycin gegeben. und die Lösung wird bis zum Sieden erhitzt.
Anschliessend werden 100 g 1.6-Dimethyl-4-oxo-1.6.7.8.9.9a-hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin- - 3-carboxamid in der Lösung aufgelöst und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 10000 cm3 auf- gefüllt. Die Lösung wird bei einer Maschineneinstellung von 5 cm3 steril in Augentropfenphiolen abgefüllt.
Arbeitsvorschrift 9 : Kombinierter Wundpuder
35 g Oxytetracyclin-hydrochlorid. 65 g 1. 6ax -Dimethyl-4-oxo-1. 6. 7. 8. 9. 9aax -hexahydro-4H-pyri- do [l, 2-a] pyrimidin-3-carboxamid, 250 g Harnstoff und 9650 g wasserfreie Lactose werden in fein gepulverter
Form miteinander homogenisiert. Das Gemisch wird auf eine Feinheit von 100 mesh eingestellt und in Puderdosen verpackt.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert. ohne dass sie indessen auf diese
Beispiele beschränkt bliebe.
Beispiel 1: 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- - carboxamid werden in der Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert. Während des Suspendiervorganges werden nacheinander Lösungen von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser und 9. 5 g Dimethylsulfat zu dem Gemisch getropft. Nach einstündigem Rühren wird der PlI-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt, die wässerige Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt. über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10, 8 g 1. 6ax-Dimethyl-4-oxo-1.6.7.8.9. 9aa -hexahydro- - 4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid.
Das zweimal aus Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 185 bis 186 C.
Analyse : ber. : C 59. 18% H 7.67% N 18. 82% gef. : C 58.95% H 7.69% N 18. 85%.
Beispiel 2: 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido[]1,2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid werden in einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 65 ml Wasser suspendiert. Gleichzeitig werden getrennt voneinander 11, 55 g Diäthylsulfat und eine Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach einstündigem Nachrühren wird der PH-Wert der Lösung mit 10%iger Salzsäure neutral gestellt. die Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhält man 9. 9 g 1-Äthyl-6az-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9aax-hexahydro-4H-pyrido [1.2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid.
<Desc/Clms Page number 7>
welches nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 162 bis 163 C schmilzt.
Analyse : her. : C 60. 74% H 8, 07% N 17. 71% gef. : C 60. 58% H 8. 08% N17. 85%.
Beispiel 3: 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1.6.7..9.9aax-hexahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid werden bei 235 C in Gegenwart von 6. 4 g Kaliumcarbonat mit 27. 3 g Triäthylphosphat vermischt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8. 5 g 1-Äthyl-6ax-methyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4H-pyrido [1. 2-a] pyrimidin-3-carbonsäureamid, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 163 C schmilzt und, vermischt mit dem Produkt gemäss Beispiel 2. keine Schmelzpunktdepression aufweist.
Beispiel : 10.2 g 6ax-Methyl-4-oxo-1.6.7.8.9.9aax-hexahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-3- - carbonsäureamid. 25 g Butylbromid und 7. 5 g Kaliumcarbonat werden in 125 ml Äthanol unter Rückfluss 30 h lang zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 8. 5 g I-n-Butyl-6ax-methyl-4-oxo-1. 6. 7, 8. 9. 9aax- -hexahydro-4H-pyrido [1.2-a]pyrimidin-3-carbonsäureamid. das bei 160 bis 162 C schmilzt.
Analyse : ber. : C 63. 37% H 8. 74% N 15. 84% gef. : C 63. 08% H 8. 83% N 15. 78%.
PATENTANPSRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrido [1. 2-a] pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel
EMI7.1
worin
R Wasserstoff oder Cl- bis C6-Alkyl.
R'Cl-bis C.-Alkyl.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.