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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel
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worin
A einen monocyclischen oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit zumindest einem Stickstoffatom als Heteroatom, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Substituenten substituiert ist, darstellt ;
R eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe bedeutet ;
T 1. eine - CH :-S-Het-Gruppe ist, worin
Het einen Tetrazolpyridazinring, einen Triazolpyridazinring oder einen
Triazolpyridinring bedeutet,
2. eine Gruppe
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ist, worin
R, und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine
Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellen, 3. eine Gruppe -CHAN, oder 4. eine Gruppe - CH :
S-D- ist, worin
D eine der Gruppen
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darstellt, wobei m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, unter der Voraussetzung, dass a) wenn der HO-A-Teil eine Gruppe
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bedeutet, wobei B die Nichtmetallatome darstellt, die zur Vervollständigung eines Pyridinringes, eines Pyrimidinringes oder eines Pyrazolringes notwendig sind, wovon jeder gegebenenfalls substituiert ist, T die Gruppe
EMI2.3
und deren nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salzen.
Es ist bekannt, dass Cephalosporinserienverbindungen, wie Cephalothin und Cefazolin, sehr wirksam sind und weitverbreitet als chemotherapeutische Wirkstoffe für durch Gram-positive oder Gram-negative Bakterien verursachte Infektionskrankheiten verwendet werden.
Jedoch haben diese Cephalosporinserienverbindungen keine Wirkung auf durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Infektionskrankheiten, die sich in den letzten Jahren zunehmend ausgebreitet haben und oft sehr schwer zu heilen sind. Cephalosporinserienverbindungen, die gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind, sind im Handel noch nicht erhältlich.
Als Ergebnis verschiedener Studien bei der Suche nach Cephalosporinserienverbindungen mit einer starken Wirksamkeit gegen Pseudomonas und einer breiten antimikrobiellen Spektralaktivität wurde gefunden, dass Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch anwendbare Salze eine starke antimikrobielle Wirksamkeit gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa aufweisen und als Antimikrobenwirkstoff für die Behandlung oder Verhütung von durch Gram-negative oder Gram-positive Bakterien verursachte Infektionskrankheiten verwendbar sind.
Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine bemerkenswerte antimikrobielle Wirksamkeit gegen Bakterien, gegen welche bekannte Cephalosporinserienverbindungen kaum wirksam sind, wie Pseudomonas aeruginosa, indolpositives Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenes und cephaloridin-resistentes E. coli.
Ziel der Erfindung ist demgemäss die Schaffung neuer Cephalosporinverbindungen, die als Antimikrobenwirkstoffe verwendbar sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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HO-A-COOH, (II) worin
A die obige Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R und T die obige Bedeutung haben, oder einem Salz oder Derivat hievon umgesetzt wird.
Die DE-OS 2514322 beschreibt Cephalosporinverbindungen, in welchen jedoch nie die Gruppe
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EMI3.3
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legt, die durch Vergleich einer typischen Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurde und einer Verbindung gemäss Beispiel 4 der genannten DE-OS erhalten wurden.
Die DE-OS 2362816 beschreibt Verbindungen mit der Gruppe-CH : N3 für T, jedoch sind bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bei dieser Bedeutung von T ausdrücklich substituierte Phenylgruppen für R beschrieben, wogegen in der genannten DE-OS unsubstituierte Phenylgruppen erwähnt sind. Ausserdem wird in der DE-OS 2362816 keine Verbindung beschrieben, in wel-
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EMI3.7
hergestellten Verbindungen mit den nach dem erfindungsgemässen Verfahren gewonnenen.
Die später beschriebenen Vergleichsbeispiele demonstrieren die verbesserte antimikrobielle Aktivität, die mit
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Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung folgender Verbindungen :
EMI3.9
und
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EMI4.1
worin
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<tb>
<tb> A <SEP> eine <SEP> monocyclische <SEP> oder <SEP> polycyclische <SEP> stickstoffhaltige <SEP> heteroaromatische <SEP> Gruppe
<tb> bedeutet <SEP> ; <SEP>
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe, <SEP> eine <SEP> substituierte <SEP> Phenylgruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Thienylgruppe
<tb> darstellt <SEP> ;
<SEP>
<tb> Het <SEP> eine <SEP> Tetrazolpyridazingruppe, <SEP> eine <SEP> Triazolpyridazingruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Triazolpyridingruppe <SEP> ist <SEP> und
<tb> R, <SEP> und <SEP> R <SEP> 2 <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sind <SEP> und <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Alkylgruppe
<tb> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> C-Atomen <SEP> darstellen <SEP> ; <SEP>
<tb>
EMI4.3
worin
EMI4.4
<tb>
<tb> R <SEP> die <SEP> obige <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> ;
<SEP>
<tb> B <SEP> die <SEP> Nichtmetallatome <SEP> darstellt, <SEP> die <SEP> zur <SEP> Vervollständigung <SEP> eines <SEP> Pyridinringes,
<tb> eines <SEP> Pyrimidinringes <SEP> oder <SEP> eines <SEP> Pyrazolringes <SEP> notwendig <SEP> sind, <SEP> wobei <SEP> jeder
<tb> gegebenenfalls <SEP> substituiert <SEP> ist, <SEP> und
<tb> D <SEP> folgende <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> : <SEP>
<tb>
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N-N N-Nwobei n und m die obige Bedeutung haben ; und
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> die <SEP> obige <SEP> Bedeutung <SEP> hat <SEP> ; <SEP>
<tb> R3 <SEP> eine <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> geschützte <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> Aminogruppe, <SEP> eine
<tb> Ureidogruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Hydroxymethylgruppe <SEP> ist <SEP> ;
<SEP>
<tb> R4 <SEP> und <SEP> Rs <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff, <SEP> eine <SEP> Nitrogruppe, <SEP> eine <SEP> Dialkylaminogruppe, <SEP> eine <SEP> Alkenoylaminogruppe, <SEP> eine <SEP> Aminogruppe, <SEP> eine <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> Alkanoyloxygruppe,
<tb> eine <SEP> niedrige <SEP> Alkylgruppe, <SEP> eine <SEP> niedrige <SEP> Alkoxygruppe, <SEP> ein <SEP> Halogenatom, <SEP> eine
<tb> Trifluormethylgruppe, <SEP> eine <SEP> Hydroxymethylgruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Sulfamylgruppe <SEP> bedeuten.
<tb>
In den obigen Formeln (I), (Ia), (Ib) und (Id) kann der durch A dargestellte heteroaromatische Ring beispielsweise Naphthyridin, Pyrazolpyridin, Pyridopyrazin, Pyridopyrimidin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin und Triazin sein. Diese heteroaromatischen Ringe für A können mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein ; Beispiele hievon sind Halogen (z.
B. Fluor, Chlor, Brom, Jod), eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkanoylgruppe, eine niedrige Alkoxycarbonylgruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, eine Mercaptogruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxymethylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aryloxycarbonylaminogruppe, eine Acetoacetylaminogruppe, eine niedrige Alkylaminogruppe, eine niedrige Dialkylaminogruppe, eine niedrige Halogenalkylgruppe, eine niedrige Alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylengruppe und eine heterocyclische Ringgruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
Hinsichtlich der obigen Gruppen und der darin enthaltenen Teile sowie der im nachstehenden beschriebenen Gruppen und Teile hievon bedeutet, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck "niedriges Alkyl" vorzugsweise eine Alkylgruppe oder einen Alkylteil mit bis zu 4 C-Atomen ;"niedriges Alkoxy" vorzugsweise eine Alkoxygruppe oder einen Alkoxyteilmit bis zu 4 C-Atomen ;"niedriges
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ges Alkoxycarbonyl" vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe oder einen Alkoxycarbonylteil mit bis zu 5 C-Atomen ;"niedriges Alkylthio"vorzugsweise eine Alkylthiogruppe oder einen Alkylthioteil mit bis zu 4 C-Atomen "niedriges Alkoxymethyl" vorzugsweise eine Alkoxymethylgruppe oder einen Alkoxymethylteil mit bis zu 5 C-Atomen ;
"niedriges Alkylsulfonyl"vorzugsweise eine Alkylsulfonylgruppe oder einen Alkylsulfonylteil mit bis zu 4 C-Atomen "Arylsulfonyl" vorzugsweise eine Phenyl-
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Alkylaminogruppe oder einen Alkylaminoteil mit bis zu 4 C-Atomen ;"niedriges Dialkylamino"vor- zugsweise eine Dialkylaminogruppe oder einen Dialkylaminoteil, wobei jeweils der Alkylteil bis zu 4 C-Atome aufweist "niedriges Halogenalkyl" vorzugsweise eine chlor- oder fluorsubstituierte Alkylgruppe oder einen chlor- oder fluorsubstituierten Alkylteil mit bis zu 4 C-Atomen, beispielsweise Chlormethyl, Trifluormethyl, 2, 2, 2-Trichloräthyl ;
"niedriges Alkenyl"vorzugsweise eine Alkenylgruppe oder einen Alkenylteil mit bis zu 4 C-Atomen "Aryl" vorzugsweise eine Phenylgruppe oder einen Phenylteil "Cycloalkyl" vorzugsweise eine Cycloalkylgruppe oder einen Cycloalkylteil mit 3 bis 6 C-Atomen "Cycloalkylen" vorzugsweise eine Cycloalkylengruppe oder einen Cycloalkylenteil mit 4 bis 6 C-Atomen und "heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen" vorzugsweise Pyrrolidinyl, Morpholyl, Piperazinyl oder Piperidinyl.
In der Formel (I) ist die Hydroxygruppe am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das dem Kohlenstoffatom benachbart ist, an welches die Gruppe
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gebunden ist.
In den obigen Formeln stellt R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine Thienylgruppe dar und der Ausdruck "eine Phenylgruppe, die substituiert sein kann", wie er in bezug
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R., R 7 und R. gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, eine Nitro- gruppe, eine niedrige Dialkylamino- vorzugsweise Di- (C ;
)-alkylami- no]-gruppe, eine niedrige Alkanoylamino- [vorzugsweise (C2-5)-Alkanoyl-
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]-gruppe,Alkanoyloxy- [vorzugsweise (C ;)-Alkanoyloxy]-gruppe, eine niedrige
Alkyl- [vorzugsweise (C ,,)-Alkyl] -gruppe, eine niedrige Alkoxy- [vor- zugsweise (C1-4)-Alkoxy]-gruppe, Chlor, Brom, Fluor, Jod, eine Trifluor- methylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Sulfamylgruppe bedeu- ten, vorzugsweise jedoch Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, Chlor, Fluor oder eine Methoxygruppe.
Der durch das Symbol Het in der-S-Het-Gruppe dargestellte heterocyclische Ring kann unsubstituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe (C1-4)-Alkyl, (C1-4)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein.
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5-b] pyridazin-6-yl,Weiterhin stellen R ; und R 2 jeweils Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen dar. Geeignete Beispiele von niedrigen Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl und n-Butyl, Isopropyl, Isobutyl und tert. Butyl.
Der heterocyclische Ring
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kann einen oder mehrere Substituenten enthalten, wie niedriges (C )-Alkyl, niedriges (Cl¯ 4 )- - Alkoxy, niedriges (Cz- 5) -Alkanoyl, niedriges (C2-4)-Alkoxycarbonyl, niedriges (Ci-4)-Alkylthio, Mercapto, Hydroxy, niedriges (C 1-4)-Alkoxymethyl, Halogen, Cyan, Nitro, niedriges (C)-Alkylsul- fonyl, Arylsulfonyl, Sulfamoyl, Carbamoyl, Aryloxycarbonylamino, Acetoacetylamin, niedriges (C .,)-Alkylamino, niedriges Di-(C1-4)-alkylamino, Halogen-(C1-4)-alkyl, Alkenyl, Aryl oder (C 3 -6) -Cycloalkyl.
Beispiele von nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Magnesiumsalz, das Triäthylaminsalz, das Diäthanolaminsalz, das Morpholinsalz, das Procainsalz, das L-Argininsalz und das L-Lysinsalz.
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Das a-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinteil) in Stellung 7 der Formel (I) ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und daher existieren zwei optisch aktive Isomeren. Diese beiden Isomeren (D-Diastereomeres und L-Diastereomeres) und die DL-Form fallen unter die Erfindung, jedoch wird das D-Ulastereomere bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind folgende :
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> zweiwertiger <SEP> heteroaromatischer <SEP> Ring <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Naphthyridinring, <SEP> Pyrazolopyridinring, <SEP> Pyridopyrazinring, <SEP> Pyridopyrimidinring, <SEP> Pyridinring <SEP> und <SEP> Pyridazinring, <SEP> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einer <SEP> (C <SEP> ,,)-Alkylthiogruppe <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann, <SEP> ist <SEP> ; <SEP>
<tb> R <SEP> eine <SEP> unsubstituierte <SEP> Gruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe <SEP> ist, <SEP> die <SEP> mit <SEP> einem <SEP> oder <SEP> mehreren <SEP> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Hydroxy, <SEP> Amino <SEP> und <SEP> Thienyl <SEP> substituiert <SEP> ist <SEP> ;
<SEP>
<tb> Het <SEP> eine <SEP> Tetrazolopyridazingruppe, <SEP> eine <SEP> Triazolopyridazingruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Triazolopyridingruppe <SEP> bedeutet, <SEP> welche <SEP> jeweils <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> Hydroxy <SEP> oder
<tb> (C1-4)-Alkyl <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> können <SEP> ; <SEP>
<tb>
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> zweiwertiger <SEP> heteroaromatischer <SEP> Ring <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Naphthyridinring, <SEP> Pyridopyrimidinring <SEP> und <SEP> Pyridinring <SEP> ist, <SEP> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit
<tb> (C)-Alkylthio <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ;
<SEP>
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe <SEP> bedeutet, <SEP> die <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einem <SEP> oder <SEP> zwei <SEP> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Hydroxy, <SEP> Amino <SEP> und <SEP> Chlor <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ; <SEP>
<tb> R, <SEP> und <SEP> Ru <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sind <SEP> und <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> eine <SEP> (C,,)-Alkylgruppe <SEP> bedeuten <SEP> ;
<SEP>
<tb>
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> Naphthyridinring, <SEP> ein <SEP> Pyridopyrimidinring <SEP> oder <SEP> ein <SEP> Pyrazolopyridinring <SEP> ist,
<tb> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe
<tb> (C <SEP> 1-4)-Alkyl <SEP> oder <SEP> (C)-Alkylthio <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ; <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> R <SEP> eine <SEP> Phenylgruppe <SEP> darstellt, <SEP> die <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> einem <SEP> oder <SEP> mehreren
<tb> Substituenten <SEP> aus <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> Hydroxy, <SEP> Amino <SEP> und <SEP> Chlor <SEP> substituiert <SEP> ist, <SEP> oder
<tb> Thienyl <SEP> ist <SEP> ; <SEP>
<tb> D <SEP> eine <SEP> Gruppe <SEP> der <SEP> Formeln <SEP> :
<SEP>
<tb>
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ist, wobei m und n jeweils 0 bis 3 bedeuten ;
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worin
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<tb>
<tb> A <SEP> ein <SEP> Naphthyridinring, <SEP> ein <SEP> Pyridinring, <SEP> ein <SEP> Pyrimidinring, <SEP> ein <SEP> Pyridazinring
<tb> oder <SEP> ein <SEP> Triazinring <SEP> ist, <SEP> wobei <SEP> jeder <SEP> unsubstituiert <SEP> oder <SEP> mit <SEP> (C,¯4 <SEP> )-Alkoxy <SEP> oder
<tb> Hydroxy <SEP> substituiert <SEP> sein <SEP> kann <SEP> ;
<tb> R3 <SEP> eine <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> geschützte <SEP> Hydroxygruppe, <SEP> eine <SEP> Aminogruppe, <SEP> eine
<tb> Ureidogruppe <SEP> oder <SEP> eine <SEP> Hydroxymethylgruppe <SEP> bedeutet <SEP> ;
<SEP>
<tb> R,, <SEP> und <SEP> R <SEP> 5 <SEP> gleich <SEP> oder <SEP> verschieden <SEP> sind <SEP> und <SEP> jeweils <SEP> Wasserstoff, <SEP> Nitro, <SEP> Di- <SEP> (Ct,,)-alkylamino, <SEP> (C-,)-Alkanoylamino, <SEP> Amino, <SEP> Hydroxy, <SEP> (Cs)-Alkanoyloxy, <SEP> (C <SEP> )-Alkyl,
<tb> (C <SEP> 1-4)-Alkoxy, <SEP> Halogen, <SEP> Trifluormethyl, <SEP> Hydroxymethyl <SEP> oder <SEP> Sulfamyl <SEP> darstellen.
<tb>
Die Herstellung folgender Verbindungen ist bevorzugt : 1. 7- [D-a- (4-Hydroxy-1. 5-naphthyridin-3-carboxamido)-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- -(tetrazolo[4,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxi- schen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ; 2. 7- [D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- -(pyrido[2,1-c]s-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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zeutisch anwendbaren Salze hievon ; 4.7- [D-α-(4-Hydroxypyridin-3-carboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxy- methyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
5.7- [D-a-' (4-Hydroxypridin-3-carboxamido)-a- (m-aminophenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxyme- thyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ; 6. 7-[D-α-(4-Hydroxypyridin-3-carboxamido)-α-phenylacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-ceph- em-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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7. 7- [D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido)-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- - carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch an- wendbaren Salze hievon ;
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Salze hievon ;
9. 7- [D-ot- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido-a- (m-aminophenyl)-acetamido]-3-carb- amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeutisch anwend- baren Salze hievon ; 10.7- [D-a- (2-Methylthio-5, 8-dihydro-5-oxopyrido [2, 3-d] pyrimidin-6-carboxamido)-a- (p-hy- droxyphenyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxi- schen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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mazeutisch anwendbaren Salze hievon ; 12. 7- [D-a- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carboxamido-a- (3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetami- do] -3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und die nichttoxischen, pharmazeu- tisch anwendbaren Salze hievon ;
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toxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
14.7- [D-a- (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido-a- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3- - (1-carboxymethyl-1, 2, 3, 4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und die nicht- toxischen, pharmazeutisch anwendbaren Salze hievon ;
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baren Salze hievon.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren können inerte Lösungsmittel einschliesslich polarer Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthylalkohol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Nitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan u. dgl. ; und nichtpolarer Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther, n-Hexan u. dgl., und Mischungen hievon verwendet werden. Diese Lösungsmittel können auch in Kombination mit Wasser verwendet werden.
Die reaktiven Derivate der Verbindung (II) sind reaktive Derivate einer Carboxylgruppe, beispielsweise ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, Säureazolid, ein aktiver Ester, ein Säureazid u. dgl. Insbesondere sind derartige reaktive Derivate beispielsweise gemischte Säureanhydride oder symmetrische Säureanhydride mit Säuren,. wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäuren, dialkylphosphorige Säuren, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, alipha- tische Carbonsäuren (z.
B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure) ; Säureazolide mit Imidazol ; substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol, Tetrazol u. dgl. ; und aktive Ester, wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenyl-
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methylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, und Ester mit N, N'- -Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2- (lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in Form der freien Säure (oder des Salzes hievon) verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit von Kupplungsmit-
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N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-u. dgl.-salz) der Säuren der Formel (III) ; und organische Sulfonsäuresalze (z. B. Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäure-, Tetralinsulfonsäure-, Trifluoressigsäure-, Salzsäure-u. dgl.-salze) von Säuren der Formel (III).
Die Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können carboxylgeschützte Derivate sein, in welchen die Carboxylgruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe geschützt ist, derartige Derivate können in Form des Esters, Amids oder Anhydrids hievon vorliegen.
Beispiele dieser carboxylgeschützten Derivate sind ein Silylester, ein Organozinnester, ein Toluolsulfonyläthylester, ein p-Nitrobenzylester, ein Benzylester, ein Phenacylester, ein 2-Furylmethylester, ein Diphenylmethylester, ein substituierter Diphenylmethylester, ein p-Methoxybenzylester, ein Tritylester, ein Benzoyloxymethylester, ein niedriger Alkanoyloxymethylester, ein Dimethylmethylenaminoester, ein p-Nitrophenylester, ein Methylsulfonylphenylester, ein Methylthiophenylester, ein tert. Butylester, ein 4-Picolylester, ein Jodäthylester, ein Trichloräthylester, ein Phthal-
EMI10.2
EMI10.3
einer Gruppe der Formel - N=CH-R' (worin RI eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist) oder einer Gruppe der Formel
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geschützt ist.
Im Falle des Silylesters können andere Substituenten der Verbindung der Formel (III), wenn welche vorhanden sind, wie eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe, silyliert sein.
Im Falle dieser Derivate der Verbindungen der Formel (III) können auch ihre Salzsäure-, p-Toluolsulfonsäure-, Naphthalinsulfonsäure- oder Tetralinsulfonsäuresalze verwendet werden.
Die Carboxylschutzgruppe kann nach der Reaktion unter milden Bedingungen entfernt werden, wenn dies notwendig ist. Beispielsweise kann sie durch Solvolyse, wie Hydrolyse und Alkoholyse, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxydation, nucleophile Substitutionsreaktion, photochemische Reaktion oder enzymatische Reaktion entfernt werden.
Die Reaktion zwischen der Säure der Formel (II) oder dem reaktiven Derivat hievon und der Verbindung der Formel (III) oder dem Derivat hievon kann im allgemeinen bei einer Temperatur von-50 bis 50 WC durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) und ihre reaktiven Derivate sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise in J. Am. Chem.
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der Formel (III), worin-T eine Gruppe-CH2-S-Het ist, können in herkömmlicher Weise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Het die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R die obige Bedeutung hat, hergestellt werden.
Dieses Verfahren kann im wesentlichen auf gleiche Weise wie das Verfahren der Umsetzung
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hat), können nach den in Chemical Abstracts 86,29844 q, Chemical Abstracts 86, 72667 w, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III), worin T (N3 bedeuten, können nach dem in der GB-PS Nr. 1, 297, 069 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind als antibakterielle Wirkstoffe, als Nahrungsmittelzusätze zu Tierfutter, als therapeutische Wirkstoffe für Geflügel und Tiere sowie für Menschen und insbesondere zur Behandlung von durch Gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, und Gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, verursachte Infektionskrankheiten verwendbar.
Zur Behandlung oder Verhütung von Infektionskrankheiten können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen'entweder einzeln oder in Kombination mit einem pharmazeutisch anwendbaren Träger oder Verdünnungsmittel oder (einem) andern aktiven Bestandteil (en), z. B. (einem) andern chemotherapeutischen Mittel (n), intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen variiert je nach dem Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des Patienten bzw. des zu behandelnden Subjekts, der Art der Bakterien und den pharmakokinetischen Eigenschaften der gewählten besonderen Verbindung.
Obwohl die besondere Dosis durch einen Arzt bestimmt wird, der diese Faktoren berücksichtigt, werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen, am zweckmässigsten intramuskulär oder intravenös, in einer Dosis von etwa 2 bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von 8 bis
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120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer einzigen Dosis oder in Mehrfachdosen l-bis 5mal täglich verabreicht.
Für intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmazeutisch anwendbares Verdünnungsmittel oder einen Träger, wie Wasser, eine Kochsalzlösung, einer Ringerlösung, Glycerin, Polyäthylenglykol u. dgl., enthält, verwendet werden. Diese Präparate oder Formulierungen können auch geeignete Hilfsmaterialien, wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika oder Salze, die den osmotischen Druck regulieren, enthalten, Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch topisch in Form einer Salbe oder einer Creme auf die Haut oder andere Organe als Sterilisations- oder Desinfektionsmittel aufgebracht werden.
Die folgenden Beispiele und Herstellungsweisen sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile, Prozente und Verhältnisse Åauf das Gewicht.
Beispiel 1 :
EMI12.1
EMI12.2
Zu einer Lösung von 9 ml Dimethylsulfoxyd, 0, 606 g Triäthylamin und 0, 472 g 4-Hydroxypyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester wurden 1, 25 g des Trifluoressigsäuresalzes von 7- (D- - a-Amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3-tetrazol [4, 5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)- 3-cephem-4-carbon- säure zugesetzt und die Mischung 12 min bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 C) reagieren gelassen. Dann wurde die Reaktionslösung tropfenweise zu 200 ml Aceton zugesetzt und schliesslich wurden 100 ml Diäthyläther zugegeben, wobei die so ausgefällten Kristalle filtriert wurden ; es wurden 0, 99 g (Ausbeute 70, 2%) der gewünschten Verbindung als Triäthylaminsalz erhalten.
Das erhaltene Triäthylaminsalz wurde in 10 ml Wasser gelöst und darauf wurde die Lösung mit 2N Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf einen PH-Wert von 3 eingestellt. Den so erhaltenen gelartigen Kristallen wurden 15 ml Wasser und 6 ml Methanol zugesetzt, wodurch Säurekristallbildung bewirkt wurde. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, mit Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0, 84 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden.
Die erhaltene Verbindung wurde in 8 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 0, 26 g Natrium-2- - äthylhexanoat zugegeben wurden. Danach wurde die Mischung 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurden tropfenweise 200 ml Aceton zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert, nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0, 85 g der gewünschten Verbindung als Natriumsalz erhalten wurden.
Fp. = 253 bis 257 C (Zers.).
IR-Absorption : v cm-1 (Nujol) 1760,1660, 1630, 1610.
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Beispiel 2 :
Herstellung von 7- [D-a- (4-Hydroxypyridin-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphenylacetamido]-3-carb- amoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
EMI13.1
4, 22 g 7- (D-a-Amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3- (carbamoyloxymethyl)-3-cephem-4-carbon- säure, 2, 02' g Triäthylamin und 30 ml Dimethylsulfoxyd wurden bei Raumtemperatur gerührt und 2,36 g 4-Hydroxypyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester wurden zugesetzt, wobei die Mischung bei der gleichen Temperatur unter Rühren 20 min lang reagieren gelassen wurde. Danach wurden 1,66 g Natrium-2-äthylhexanoat zu der erhaltenen Reaktionsmischung zugefügt und 10 min später wurde die Reaktionslösung tropfenweise zu 500 ml Aceton zugesetzt. Die ausgefällte Verbindung wurde als Natriumsalz filtriert und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 3,82 g getrocknetes Produkt erhalten wurden.
Beispiele 3 bis 10 :
EMI13.2
EMI13.3
EMI13.4
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
EMI14.3
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle Minimale Hemmungskonzentration ( g/ml)
EMI15.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> Staphylococcus <SEP> Staphylococcus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas
<tb> Nr.
<SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> vulgaris <SEP> aeruginosa
<tb> 209P <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> 104
<tb> 2 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 3 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 4 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
Beispiel 11 :
Herstellung von 7- D-a - (4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido) -a -p-hydroxyphenylacetami- do]-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
Zu einer Suspension von 1,43 g 4-Hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester, 1, 01 g Triäthylamin und 30 ml Dimethylsulfoxyd wurden 2, 11 g 7- (D-a-Amino-p-hydroxyphenyl- acetamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zugesetzt und die Mischung 40 min lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Eine geringe Menge an unlöslichen Materialien wurde dann abfiltriert und das Filtrat tropfenweise zu 600 ml Aceton zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden filtriert und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 2, 7 g der gewünschten Verbindung als Triäthylaminsalz erhalten wurden. Das Natriumsalz dieser Verbindung wurde unter Verwendung von Natrium-2-äthylhexanoat erhalten.
Auf analoge Weise, wie oben beschrieben, können die folgenden Verbindungen erhalten werden.
EMI15.2
EMI15.3
EMI15.4
EMI15.5
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
EMI18.2
EMI18.3
EMI18.4
EMI18.5
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
EMI20.2
EMI20.3
EMI20.4
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
<Desc/Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
EMI24.3
EMI24.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Staphylococcus <SEP> Staphylococcus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> Pseudomonas <SEP>
<tb> Nr.
<SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> aureus <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> NIHJ <SEP> Pneumoniae <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> aeruginosa <SEP> 104 <SEP>
<tb> 51 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 52 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 53 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 54 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 55 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 58 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 59 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25
<tb> 61 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 62 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 63 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 64 <SEP> 1,
<SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
EMI24.5
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Fp. <SEP> (CC) <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> (OC)
<tb> Nr. <SEP> (Zersetzungspunkt) <SEP> Nr. <SEP> (Zersetzungspunkt)
<tb> 1 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> 34 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253
<tb> 2 <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 265 <SEP> 35 <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 255 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 36 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 248
<tb> 4 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 37 <SEP> 244 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 5 <SEP> > 270 <SEP> 38 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 241
<tb> 6 <SEP> > 270 <SEP> 39 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 7 <SEP> > 270 <SEP> 40 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 8 <SEP> > 270 <SEP> 41 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 9 <SEP> > 270 <SEP> 42 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 10 <SEP> > 270 <SEP> 43 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 235
<tb> 11 <SEP> > 270 <SEP> 44 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 12 <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> 45 <SEP> > <SEP> 270 <SEP>
<tb> 13 <SEP>
242 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> 46 <SEP> > 270 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> 47 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 15 <SEP> 263 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> 48 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 16 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 49 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 17 <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 50 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 18 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 255 <SEP> 51 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 19 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253 <SEP> 52 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 20 <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 259 <SEP> 53 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 21 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 250 <SEP> 54 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 22 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 257 <SEP> 55 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 23 <SEP> > 270 <SEP> 56 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 24 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 256 <SEP> 57 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 25 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 58 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 26 <SEP> 267 <SEP> - <SEP> 274 <SEP> 59 <SEP> > <SEP> 270 <SEP>
<tb> 27 <SEP>
221 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> 60 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 28 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> 61 <SEP> 261-268 <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 29 <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 246 <SEP> 62 <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 273
<tb> 30 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> 63 <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 262
<tb> 31 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 241 <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260
<tb> 31a <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> (Zers.) <SEP> 65 <SEP> > <SEP> 270 <SEP>
<tb> 32 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 33 <SEP> 238-241
<tb>
<Desc/Clms Page number 26>
Die folgende Herstellungsweise erläutert die Herstellung des Ausgangsmaterials, das zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verwendet wird ; andere werden auf gleiche Weise hergestellt.
Herstellungsweise :
EMI26.1
EMI26.2
EMI26.3
in 25 ml trockenem Acetonitril suspendiert und 1, 01 g N-Methylmorpholin zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde dann auf-9 C (Innentemperatur) gekühlt und eine Lösung von 1, 36 g Chlorisobutylcarbonat in 2 bis 3 ml Acetonitril tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1, 5 h bei-5 bis-9 C gerührt. Getrennt davon wurden 4, 01 g (0, 011 Mol) 7-Amino-3- (tetrazol- [4, 5-b] pyridazin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml trockenem Acetonitril suspendiert und 6, 4 ml N, 0-Bis- (trimethylsilyl)-acetamid zugesetzt, worauf die Mischung 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, um eine Lösung zu erhalten, die die Disilylverbindung enthält.
Diese die Disilylverbindung enthaltende Lösung wurde auf einmal zu der oben beschriebenen gemischten Anhydridlösung zugesetzt und die Mischung 5 h lang bei-10 bis-2 C reagieren gelassen. Nach weiterem Rühren der Mischung während 20 min bei 0 bis 80C wurden 20 ml Methanol zugesetzt.
So wurde das unlösliche Material abfiltriert und das Filtrat dann eingeengt und getrocknet, wobei ein Öl erhalten wurde. Zu diesem Öl wurden 1, 68 g Natriumbicarbonat und 20 ml Wasser zugesetzt, worauf 20 ml Methanol und 40 bis 50 ml Äthylacetat zugegeben wurden, um eine homogene Lösung herzustellen.
Die erhaltene Lösung wurde danach unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Methanol grösstenteils verworfen wurde, und die Lösung danach in zwei flüssige Phasen getrennt. Die erhaltene wässerige Phase wurde zweimal mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, worauf 50 ml frisches Äthylacetat zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde mit 6N Salzsäure unter Rühren und Eiskühlung auf einen PH-Wert von 2 bis 1 eingestellt. Es wurde festgestellt, dass gummiartige Materialien damit gemischt waren. Die wässerige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert, die erhaltene Äthylacetatschicht mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei 2, 55 g karamelartige Kristalle erhalten wurden.
Da diese Kristalle eine geringe Menge D-N-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylglycin enthielten, wurden sie mit Äthylacetat und Diäthyläther gereinigt, wobei 1,38 g der gewünschten Verbindung erhalten wurden. Als die gummiartigen Materialien mit normalem Butanol gemischt wurden, fand Kristallisation statt. Die erhaltene Verbindung erwies sich als 2,6 g der fast reinen gewünschten
<Desc/Clms Page number 27>
Verbindung. Diese ergaben zusammen mit den vorher erhaltenen 1, 38 g 3, 98 g der gewünschten Verbindung, Ausbeute 58, 7%.
EMI27.1
Zu einer eiskalten Lösung von 16 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol wurden 2,4 g der oben beschriebenen Verbindung zugesetzt und die Mischung 35 min bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurde die erhaltene Lösung tropfenweise zu 350 ml Diäthyläther zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1, 94 g der gewünschten Verbindung in einer Ausbeute von 87, 5% erhalten wurden.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die oben beschriebenen Ausführungsformen beschränkt.
Zum Abschluss wird noch ein Versuchsbericht wiedergegeben, der an Hand von Vergleichsversuchen die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber Verbindungen gemäss den DE-OS 2514322 und 2362816 aufzeigt.
Die verbesserte antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geht vor allem aus den Werten hervor, die für E. coli, Pseudomonas, Serratia und Enterobacter erhalten wurden.
DE-OS 2514322
Minimale Inhibitionskonzentration () ig/ml)
EMI27.2
<tb>
<tb> Testorganismen
<tb> E. <SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> der <SEP> DE-OS <SEP>
<tb> (Beispiel <SEP> 4) <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb>
<Desc/Clms Page number 28>
DE-OS 2514322 Minimale Inhibitionskonzentratlot) (ttg/ml) (Fortsetzung)
EMI28.1
<tb>
<tb> Testorganismen
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> erhältliche
<tb> Verbindung
<tb> (Beispiel <SEP> 28) <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56
<tb>
DE-OS 2362816 Minimale Inhibitionskonzentrat ion (J1g/ml)
EMI28.2
<tb>
<tb> Testorganismen
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> aus
<tb> der <SEP> DE-OS <SEP>
<tb> (Beispiel <SEP> 38) <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> erhältliche
<tb> Verbindung
<tb> (Beispiel <SEP> 28) <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new cephalosporin compounds of the general formula
EMI1.1
wherein
A is a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring with at least one nitrogen atom as the heteroatom, optionally with one or more
Is substituted;
R represents a phenyl group, a substituted phenyl group or a thienyl group;
T 1. is a - CH: -S-Het group, wherein
Het a tetrazole pyridazine ring, a triazole pyridazine ring or one
Triazole pyridine ring means
2. a group
EMI1.2
is what
R, and R are the same or different and are each hydrogen or one
Represent an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, 3. a group -CHAN, or 4. a group - CH:
S-D- is what
D one of the groups
EMI1.3
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
represents, where m and n are each an integer from 0 to 3, provided that a) if the HO-A part is a group
EMI2.2
where B represents the non-metal atoms necessary to complete a pyridine ring, a pyrimidine ring or a pyrazole ring, each of which is optionally substituted, T represents the group
EMI2.3
and their non-toxic, pharmaceutically acceptable salts.
Series cephalosporin compounds such as cephalothin and cefazolin are known to be very effective and widely used as chemotherapeutic agents for infectious diseases caused by Gram-positive or Gram-negative bacteria.
However, these cephalosporin series compounds have no effect on infectious diseases caused by Pseudomonas aeruginosa, which have spread increasingly in recent years and are often very difficult to cure. Cephalosporin series compounds that are active against Pseudomonas aeruginosa are not yet commercially available.
As a result of various studies in the search for cephalosporin series compounds with a strong activity against Pseudomonas and a broad antimicrobial spectral activity, it was found that cephalosporins of the general formula (I) and their pharmaceutically applicable salts, including a strong antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria Pseudomonas aeruginosa and can be used as an antimicrobial agent for the treatment or prevention of infectious diseases caused by Gram-negative or Gram-positive bacteria.
In particular, these compounds show a remarkable antimicrobial activity against bacteria, against which known cephalosporin series compounds are hardly effective, such as Pseudomonas aeruginosa, indole-positive Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenes and cephaloridine-resistant E. coli.
Accordingly, the aim of the invention is to create new cephalosporin compounds which can be used as antimicrobial agents.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula
<Desc / Clms Page number 3>
HO-A-COOH, (II) wherein
A has the above meaning, or a reactive derivative thereof with a compound of the general formula
EMI3.1
wherein
R and T are as defined above, or a salt or derivative thereof is reacted.
DE-OS 2514322 describes cephalosporin compounds, but never in the group
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
sets, which were obtained by comparing a typical compound which was prepared by the process according to the invention and a compound according to Example 4 of the aforementioned DE-OS.
DE-OS 2362816 describes compounds with the group CH: N3 for T, but in the compounds which can be prepared according to the invention, with this meaning of T expressly substituted phenyl groups for R are described, whereas unsubstituted phenyl groups are mentioned in the DE-OS mentioned. In addition, DE-OS 2362816 does not describe a connection in which
EMI3.5
EMI3.6
EMI3.7
Compounds produced with those obtained by the process according to the invention.
The comparative examples described later demonstrate the improved antimicrobial activity with
EMI3.8
The invention particularly relates to a process for the preparation of the following compounds:
EMI3.9
and
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
wherein
EMI4.2
<tb>
<tb> A <SEP> one <SEP> monocyclic <SEP> or <SEP> polycyclic <SEP> nitrogenous <SEP> heteroaromatic <SEP> group
<tb> means <SEP>; <SEP>
<tb> R <SEP> one <SEP> phenyl group, <SEP> one <SEP> substituted <SEP> phenyl group <SEP> or <SEP> one <SEP> thienyl group
represents <tb> <SEP>;
<SEP>
<tb> Het <SEP> one <SEP> tetrazole pyridazine group, <SEP> one <SEP> triazole pyridazine group <SEP> or <SEP> one <SEP> triazole pyridine group Is <SEP> <SEP> and
<tb> R, <SEP> and <SEP> R <SEP> 2 <SEP> soon <SEP> or <SEP> different Are <SEP> <SEP> and <SEP> each <SEP> hydrogen <SEP> or <SEP> one <SEP> alkyl group
<tb> with <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 4 <SEP> C atoms Display <SEP> <SEP>; <SEP>
<tb>
EMI4.3
wherein
EMI4.4
<tb>
<tb> R <SEP> the <SEP> above <SEP> meaning <SEP> has <SEP>;
<SEP>
<tb> B <SEP> the <SEP> non-metal atoms <SEP> represents <SEP> the <SEP> for <SEP> completion <SEP> one <SEP> pyridine ring,
<tb> one <SEP> pyrimidine ring <SEP> or <SEP> one <SEP> pyrazole ring <SEP> necessary Are <SEP>, <SEP> where <SEP> everyone
<tb> if necessary <SEP> substituted <SEP> is <SEP> and
<tb> D <SEP> following <SEP> meaning <SEP> has <SEP>: <SEP>
<tb>
EMI4.5
N-N N-N where n and m have the above meaning; and
EMI4.6
<Desc / Clms Page number 5>
wherein
EMI5.1
<tb>
<tb> A <SEP> the <SEP> above <SEP> meaning <SEP> has <SEP>; <SEP>
<tb> R3 <SEP> one <SEP> hydroxy group, <SEP> one <SEP> protected <SEP> hydroxy group, <SEP> one <SEP> amino group, <SEP> one
<tb> Ureido group <SEP> or <SEP> one <SEP> hydroxymethyl group Is <SEP> <SEP>;
<SEP>
<tb> R4 <SEP> and <SEP> Rs <SEP> each <SEP> hydrogen, <SEP> one <SEP> nitro group, <SEP> one <SEP> dialkylamino group, <SEP> one <SEP> alkenoylamino group, <SEP> one <SEP> amino group, <SEP> one <SEP> hydroxy group, <SEP> one <SEP> alkanoyloxy group,
<tb> one <SEP> low <SEP> alkyl group, <SEP> one <SEP> low <SEP> alkoxy group, <SEP> on <SEP> halogen atom, <SEP> one
<tb> trifluoromethyl group, <SEP> one <SEP> hydroxymethyl group <SEP> or <SEP> one <SEP> sulfamyl group Mean <SEP>.
<tb>
In the above formulas (I), (Ia), (Ib) and (Id), the heteroaromatic ring represented by A can be, for example, naphthyridine, pyrazole pyridine, pyridopyrazine, pyridopyrimidine, pyridine, pyrimidine, pyridazine and triazine. These heteroaromatic rings for A can be substituted with 1 to 4 substituents; Examples of these are halogen (e.g.
Fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, a mercapto group, a hydroxy group, a lower alkoxymethyl group, a cyano group, a nitro group, a lower alkylsulfonyl group , an arylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a carbamoyl group, an aryloxycarbonylamino group, an acetoacetylamino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group, a lower haloalkyl group, a lower alkenyl group, an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylene group and a heterocycloalkylene group and a heterocycle.
With regard to the above groups and the parts contained therein, as well as the groups and parts thereof described below, unless otherwise stated, the term "lower alkyl" preferably means an alkyl group or an alkyl part having up to 4 C atoms; "lower alkoxy" preferably an alkoxy group or an alkoxy part having up to 4 C atoms; "lower
EMI5.2
total alkoxycarbonyl "preferably an alkoxycarbonyl group or an alkoxycarbonyl part with up to 5 C atoms;" lower alkylthio "preferably an alkylthio group or an alkylthio part with up to 4 C atoms" lower alkoxymethyl "preferably an alkoxymethyl group or an alkoxymethyl part with up to 5 C- Atoms;
"lower alkylsulfonyl" preferably an alkylsulfonyl group or an alkylsulfonyl part with up to 4 carbon atoms "arylsulfonyl" preferably a phenyl-
EMI5.3
Alkylamino group or an alkylamino part with up to 4 C atoms; "lower dialkylamino" preferably a dialkylamino group or a dialkylamino part, where the alkyl part has up to 4 C atoms "lower haloalkyl" preferably a chlorine or fluorine substituted alkyl group or a chlorine - Or fluorine-substituted alkyl part with up to 4 carbon atoms, for example chloromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trichloroethyl;
"Lower alkenyl" preferably an alkenyl group or an alkenyl part with up to 4 C atoms. "Aryl" preferably a phenyl group or a phenyl part. "Cycloalkyl" preferably a cycloalkyl group or a cycloalkyl part with 3 to 6 C atoms. "Cycloalkylene" preferably a cycloalkylene group or one Cycloalkylene part with 4 to 6 carbon atoms and "heterocyclic ring with 1 or 2 nitrogen atoms" preferably pyrrolidinyl, morpholyl, piperazinyl or piperidinyl.
In formula (I), the hydroxy group on heteroaromatic ring A is preferably attached to a carbon atom that is adjacent to the carbon atom to which the group is attached
EMI5.4
<Desc / Clms Page number 6>
is bound.
In the above formulas, R represents an optionally substituted phenyl group or a thienyl group and the term "a phenyl group that may be substituted" as used in reference
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
R., R 7 and R. can be the same or different and each hydrogen, a nitro group, a lower dialkylamino, preferably di (C;
) alkylamino] group, a lower alkanoylamino [preferably (C2-5) alkanoyl]
EMI6.4
] group, alkanoyloxy [preferably (C;) alkanoyloxy] group, a lower one
Alkyl- [preferably (C ,,) - alkyl] group, a lower alkoxy- [preferably (C1-4) -alkoxy] group, chlorine, bromine, fluorine, iodine, a trifluoromethyl group, a hydroxymethyl group or mean a sulfamyl group, but preferably hydrogen, a hydroxyl group, chlorine, fluorine or a methoxy group.
The heterocyclic ring represented by the symbol Het in the -S-Het group can be unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents from the group (C1-4) -alkyl, (C1-4) -alkoxy or hydroxy.
EMI6.5
5-b] pyridazin-6-yl, furthermore R; and R 2 each represents hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Suitable examples of lower alkyl groups are methyl, ethyl, propyl and n-butyl, isopropyl, isobutyl and tert. Butyl.
The heterocyclic ring
EMI6.6
may contain one or more substituents, such as lower (C) alkyl, lower (Cl¯ 4) - - alkoxy, lower (Cz- 5) alkanoyl, lower (C2-4) alkoxycarbonyl, lower (Ci-4) - Alkylthio, mercapto, hydroxy, lower (C 1-4) alkoxymethyl, halogen, cyan, nitro, lower (C) alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl, carbamoyl, aryloxycarbonylamino, acetoacetylamine, lower (C.) - alkylamino, lower di- (C1-4) alkylamino, halogen- (C1-4) alkyl, alkenyl, aryl or (C 3 -6) cycloalkyl.
Examples of non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of compounds of the general formula (I) are the sodium salt, the potassium salt, the calcium salt, the magnesium salt, the triethylamine salt, the diethanolamine salt, the morpholine salt, the procaine salt, the L-arginine salt and the L-lysine salt.
<Desc / Clms Page number 7>
The a-carbon atom of the side chain (phenylglycine part) in position 7 of formula (I) is an asymmetric carbon atom, and therefore there are two optically active isomers. These two isomers (D-diastereomer and L-diastereomer) and the DL form are within the scope of the invention, but the D-ulastereomer is preferred.
Preferred examples of the compounds obtainable according to the invention are as follows:
EMI7.1
wherein
EMI7.2
<tb>
<tb> A <SEP> on <SEP> two-valued <SEP> more heteroaromatic <SEP> ring <SEP> off <SEP> the <SEP> group <SEP> naphthyridine ring, <SEP> pyrazolopyridine ring, <SEP> pyridopyrazine ring, <SEP> pyridopyrimidine ring, <SEP> pyridine ring <SEP> and <SEP> pyridazine ring, <SEP> where <SEP> everyone <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with <SEP> one <SEP> (C <SEP> ,,) - alkylthio group <SEP> substituted Be <SEP> <SEP> can Is <SEP> <SEP>; <SEP>
<tb> R <SEP> one <SEP> unsubstituted <SEP> group <SEP> or <SEP> one <SEP> phenyl group <SEP> is <SEP> the <SEP> with <SEP> one <SEP> or <SEP> several <SEP> substituents <SEP> off <SEP> the <SEP> group <SEP> hydroxy, <SEP> amino <SEP> and <SEP> Thienyl <SEP> substituted Is <SEP> <SEP>;
<SEP>
<tb> Het <SEP> one <SEP> tetrazolopyridazine group, <SEP> one <SEP> triazolopyridazine group <SEP> or <SEP> one <SEP> triazolopyridine group <SEP> means <SEP> which <SEP> each <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with <SEP> hydroxy <SEP> or
<tb> (C1-4) alkyl <SEP> substituted Be <SEP> <SEP> can <SEP>; <SEP>
<tb>
EMI7.3
wherein
EMI7.4
<tb>
<tb> A <SEP> on <SEP> two-valued <SEP> more heteroaromatic <SEP> ring <SEP> off <SEP> the <SEP> group <SEP> naphthyridine ring, <SEP> pyridopyrimidine ring <SEP> and <SEP> pyridine ring <SEP> is <SEP> where <SEP> everyone <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with
<tb> (C) alkylthio <SEP> substituted Be <SEP> <SEP> can <SEP>;
<SEP>
<tb> R <SEP> one <SEP> phenyl group <SEP> means <SEP> the <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with <SEP> one <SEP> or <SEP> two <SEP> substituents <SEP> off <SEP> the <SEP> group <SEP> hydroxy, <SEP> amino <SEP> and <SEP> chlorine <SEP> substituted Be <SEP> <SEP> can <SEP>; <SEP>
<tb> R, <SEP> and <SEP> Ru <SEP> soon <SEP> or <SEP> different Are <SEP> <SEP> and <SEP> each <SEP> hydrogen <SEP> or <SEP> one <SEP> (C ,,) - alkyl group Mean <SEP> <SEP>;
<SEP>
<tb>
EMI7.5
wherein
EMI7.6
<tb>
<tb> A <SEP> on <SEP> naphthyridine ring, <SEP> on <SEP> pyridopyrimidine ring <SEP> or <SEP> on <SEP> pyrazolopyridine ring <SEP> is
<tb> where <SEP> everyone <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with <SEP> one <SEP> substituents <SEP> off <SEP> the <SEP> group
<tb> (C <SEP> 1-4) alkyl <SEP> or <SEP> (C) alkylthio <SEP> substituted Be <SEP> <SEP> can <SEP>; <SEP>
<tb>
<Desc / Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb> R <SEP> one <SEP> phenyl group <SEP> represents <SEP> the <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with <SEP> one <SEP> or <SEP> several
<tb> substituents <SEP> off <SEP> the <SEP> group <SEP> hydroxy, <SEP> amino <SEP> and <SEP> chlorine <SEP> substituted <SEP> is <SEP> or
<tb> Thienyl Is <SEP> <SEP>; <SEP>
<tb> D <SEP> one <SEP> group <SEP> the <SEP> formulas <SEP>:
<SEP>
<tb>
EMI8.2
where m and n each represent 0 to 3;
EMI8.3
wherein
EMI8.4
<tb>
<tb> A <SEP> on <SEP> naphthyridine ring, <SEP> on <SEP> pyridine ring, <SEP> on <SEP> pyrimidine ring, <SEP> on <SEP> pyridazine ring
<tb> or <SEP> on <SEP> triazine ring <SEP> is <SEP> where <SEP> everyone <SEP> unsubstituted <SEP> or <SEP> with <SEP> (C, ¯4 <SEP>) alkoxy <SEP> or
<tb> hydroxy <SEP> substituted Be <SEP> <SEP> can <SEP>;
<tb> R3 <SEP> one <SEP> hydroxy group, <SEP> one <SEP> protected <SEP> hydroxy group, <SEP> one <SEP> amino group, <SEP> one
<tb> Ureido group <SEP> or <SEP> one <SEP> hydroxymethyl group <SEP> means <SEP>;
<SEP>
<tb> R ,, <SEP> and <SEP> R <SEP> 5 <SEP> soon <SEP> or <SEP> different Are <SEP> <SEP> and <SEP> each <SEP> hydrogen, <SEP> nitro, <SEP> Di- <SEP> (Ct ,,) - alkylamino, <SEP> (C -,) - alkanoylamino, <SEP> amino, <SEP> hydroxy, <SEP> (Cs) alkanoyloxy, <SEP> (C <SEP>) alkyl,
<tb> (C <SEP> 1-4) alkoxy, <SEP> halogen, <SEP> trifluoromethyl, <SEP> hydroxymethyl <SEP> or <SEP> sulfamyl Display <SEP>.
<tb>
The following compounds are preferred: 1. 7- [Da- (4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido) -a- (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3- - (tetrazolo [4,5 -b] pyridazin-6-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof; 2. 7- [Da- (4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carboxamido) -a- (p-hydroxyphenyl) acetamido] -3- - (pyrido [2,1-c] s-triazole- 3-ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof;
EMI8.5
salts of which are applicable; 4.7- [D- ?- (4-hydroxypyridine-3-carboxamido) - ?- (p-hydroxyphenyl) acetamido] -3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts of which;
5.7- [D-a- '(4-hydroxypridine-3-carboxamido) -a- (m-aminophenyl) -acetamido] -3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof; 6. 7- [D-? - (4-hydroxypyridine-3-carboxamido) -? -Phenylacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-ceph-em-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof;
<Desc / Clms Page number 9>
7. 7- [Da- (4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carboxamido) -a- (p-hydroxyphenyl) -acetamido] -3- - carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof;
EMI9.1
Salts thereof;
9. 7- [D-ot- (4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxamido-a- (m-aminophenyl) -acetamido] -3-carb-amoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically applicable salts thereof; 10.7- [Da- (2-methylthio-5, 8-dihydro-5-oxopyrido [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxamido) -a- (p-hydroxyphenyl ) -acetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof;
EMI9.2
pharmaceutically acceptable salts thereof; 12. 7- [Da- (4-Hydroxy-1, 5-naphthyridine-3-carboxamido-a- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) acetamido] -3-carbamoyl-oxymethyl-3-cephem-4 -carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically applicable salts thereof;
EMI9.3
toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof;
14.7- [Da- (4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carboxamido-a- (p-hydroxyphenyl) acetamido] -3- - (1-carboxymethyl-1, 2, 3, 4-tetrazole-5 -ylthiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid and the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts thereof;
EMI9.4
possible salts thereof.
In the process according to the invention, inert solvents including polar solvents, such as dichloromethane, chloroform, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, methyl isobutyl ketone, ethyl alcohol, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane, hexamethylphosphoric acid triamide, sulfolium sulfide. the like; and non-polar solvents such as benzene, toluene, petroleum ether, n-hexane and the like. Like., And mixtures thereof are used. These solvents can also be used in combination with water.
The reactive derivatives of the compound (II) are reactive derivatives of a carboxyl group, for example an acid halide, acid anhydride, acid azolide, an active ester, an acid azide and the like. Like. In particular, such reactive derivatives are, for example, mixed acid anhydrides or symmetrical acid anhydrides with acids. such as dialkyl phosphoric acids, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acids, dialkyl phosphoric acids, sulfuric acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, alkyl carbonates, aliphatic carboxylic acids (e.g.
B. pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2-ethylbutanoic acid); Acid azolides with imidazole; substituted imidazoles, dimethylpyrazole, triazole, tetrazole and the like. the like; and active esters, such as cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl
EMI9.5
methylthioester, pyranyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolylthioester, and esters with N, N'- -dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide or N-hydroxyphthalimide.
If the compounds of the general formula (II) are used in the form of the free acid (or the salt thereof), the reaction is preferably carried out in the presence of coupling agents.
EMI9.6
<Desc / Clms Page number 10>
EMI10.1
N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-u. Like salt) of the acids of formula (III); and organic sulfonic acid salts (e.g. toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, tetralinsulfonic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like salts) of acids of formula (III).
The derivatives of the compounds of the general formula (III) can be carboxyl-protected derivatives in which the carboxyl group is protected with a conventional protective group, such derivatives can be in the form of the ester, amide or anhydride thereof.
Examples of such carboxyl-protected derivatives are a silyl ester, an organotin ester, an Toluolsulfonyläthylester, a p-nitrobenzyl ester, a benzyl ester, a phenacyl ester, a 2-Furylmethylester, a diphenylmethyl ester, a substituted diphenylmethyl, p-methoxybenzyl ester, a trityl ester, a Benzoyloxymethylester, a low Alkanoyloxymethyl ester, a dimethylmethylene amino ester, a p-nitrophenyl ester, a methylsulfonylphenyl ester, a methylthiophenyl ester, a tert. Butyl ester, a 4-picolyl ester, an iodoethyl ester, a trichloroethyl ester, a phthalic
EMI10.2
EMI10.3
a group of the formula - N = CH-R '(wherein RI is an alkyl group or an aryl group) or a group of the formula
EMI10.4
is protected.
In the case of the silyl ester, other substituents of the compound of formula (III), if any, such as a hydroxy or an amino group, may be silylated.
In the case of these derivatives of the compounds of the formula (III), their hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid or tetralinsulfonic acid salts can also be used.
The carboxyl protecting group can be removed after the reaction under mild conditions if necessary. For example, it can be removed by solvolysis, such as hydrolysis and alcoholysis, catalytic hydrogenation, reduction, oxidation, nucleophilic substitution reaction, photochemical reaction or enzymatic reaction.
The reaction between the acid of formula (II) or the reactive derivative thereof and the compound of formula (III) or the derivative thereof can generally be carried out at a temperature of from -50 to 50 WC.
The starting materials of the formula (II) and their reactive derivatives are known compounds and can be prepared by known methods, as described, for example, in J. Am. Chem.
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
of the formula (III), wherein-T is a group -CH2-S-Het, can be obtained in a conventional manner by reacting a compound of the general formula
EMI11.2
wherein
Het has the above meaning with a compound of the general formula
EMI11.3
wherein
R has the meaning given above.
This process can be carried out in essentially the same way as the process of implementation
EMI11.4
EMI11.5
EMI11.6
has), can be prepared according to the methods described in Chemical Abstracts 86,29844 q, Chemical Abstracts 86, 72667 w.
The compounds of formula (III) in which T is (N3) can be prepared by the process described in GB-PS No. 1, 297, 069.
The compounds of the formula (I) are active as antibacterial agents, as food additives for animal feed, as therapeutic agents for poultry and animals and for humans and in particular for the treatment of Gram-positive bacteria, such as Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae , Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens and Corynebacterium diphtheriae, and Gram-negative bacteria, such as Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Proboteusabilisi, Enterobacterium sebella, Enterobella mirobella, Enterobacterium, Pseudomonas aeruginosa and Serratia marcescens, infectious diseases caused usable.
For the treatment or prevention of infectious diseases, the compounds obtainable according to the invention can be used either individually or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent or (another) active ingredient (s), e.g. B. (another) chemotherapeutic agent (s), intramuscularly or intravenously.
The dosage of the compounds obtainable according to the invention varies depending on the body weight, the age and the condition of the patient or the subject to be treated, the type of bacteria and the pharmacokinetic properties of the particular compound chosen.
Although the particular dose is determined by a doctor who takes these factors into account, the compounds of formula (I) generally, most conveniently, intramuscularly or intravenously, at a dose of about 2 to 400 mg / kg body weight / day, preferably 8 to
<Desc / Clms Page number 12>
120 mg / kg body weight / day administered in a single dose or in multiple doses 1-5 times a day.
For intramuscular or intravenous administration, the compounds obtainable according to the invention can be in the form of a sterile solution or suspension which additionally contains a pharmaceutically applicable diluent or a carrier such as water, a saline solution, a Ringer's solution, glycerol, polyethylene glycol and the like. Like., Contains, are used. These preparations or formulations can also contain suitable auxiliary materials, such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers, local anesthetics or salts which regulate the osmotic pressure. The compounds obtainable according to the invention can also be applied topically to the skin or other organs in the form of an ointment or a cream can be applied as a sterilization or disinfectant.
The following examples and methods of preparation are intended to explain the invention in more detail without, however, restricting it thereto. Unless otherwise specified, all parts, percentages and ratios Å are by weight.
Example 1 :
EMI12.1
EMI12.2
To a solution of 9 ml of dimethyl sulfoxide, 0.606 g of triethylamine and 0.472 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester were added 1.25 g of the trifluoroacetic acid salt of 7- (D- - a-amino-ap-hydroxyphenylacetamido ) -3-tetrazole [4, 5-b] pyridazin-6-ylthiomethyl) - 3-cephem-4-carboxylic acid was added and the mixture was allowed to react for 12 minutes at room temperature (about 20 to 30 ° C.). Then the reaction solution was added dropwise to 200 ml of acetone and finally 100 ml of diethyl ether was added, the crystals thus precipitated being filtered; 0.99 g (yield 70.2%) of the desired compound was obtained as the triethylamine salt.
The triethylamine salt obtained was dissolved in 10 ml of water and the solution was then adjusted to a pH of 3 with 2N hydrochloric acid with stirring and ice-cooling. To the gel-like crystals thus obtained, 15 ml of water and 6 ml of methanol were added, causing acid crystal formation. The precipitated crystals were filtered, washed with methanol and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure to obtain 0.84 g of the desired compound.
The compound obtained was dissolved in 8 ml of dimethyl sulfoxide, after which 0.26 g of sodium 2- ethylhexanoate was added. The mixture was then stirred at room temperature for 20 minutes. 200 ml of acetone was added dropwise to the reaction solution. The precipitated crystals were filtered, washed successively with acetone and diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure, whereby 0.85 g of the desired compound was obtained as the sodium salt.
Mp = 253 to 257 C (dec.).
IR absorption: v cm-1 (Nujol) 1760, 1660, 1630, 1610.
<Desc / Clms Page number 13>
Example 2:
Preparation of 7- [D-a- (4-hydroxypyridine-3-carboxamido) -a-p-hydroxyphenylacetamido] -3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
EMI13.1
4.22 g of 7- (Da-amino-ap-hydroxyphenylacetamido) -3- (carbamoyloxymethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, 2, 02 'g of triethylamine and 30 ml of dimethyl sulfoxide were stirred at room temperature and 2.36 g of 4-hydroxypyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester was added, allowing the mixture to react at the same temperature with stirring for 20 minutes. Thereafter, 1.66 g of sodium 2-ethylhexanoate was added to the obtained reaction mixture, and 10 minutes later, the reaction solution was added dropwise to 500 ml of acetone. The precipitated compound was filtered as a sodium salt and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure to obtain 3.82 g of dried product.
Examples 3 to 10
EMI13.2
EMI13.3
EMI13.4
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
EMI14.3
<Desc / Clms Page number 15>
Minimum inhibitory concentration (g / ml) table
EMI15.1
<tb>
<tb> example <SEP> Staphylococcus <SEP> Staphylococcus <SEP> Escherichia <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas
<tb> No.
<SEP> aureus <SEP> aureus <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> vulgaris <SEP> aeruginosa
<tb> 209P <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> 104
<tb> 2 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 3 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 4 <SEP> O, <SEP> 3g <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
Example 11:
Preparation of 7- D-a - (4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carboxamido) -a-p-hydroxyphenylacetamido] -3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
2.11 g of 7- (Da-amino-p-hydroxyphenyl) were added to a suspension of 1.43 g of 4-hydroxy-l, 5-naphthyridine-3-carboxylic acid N-hydroxysuccinimide ester, 1.01 g of triethylamine and 30 ml of dimethyl sulfoxide - Acetamido) -3-azidomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid was added and the mixture was allowed to react for 40 minutes at room temperature with stirring. A small amount of insoluble materials were then filtered off and the filtrate was added dropwise to 600 ml of acetone. The precipitated crystals were filtered and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure, whereby 2.7 g of the desired compound were obtained as the triethylamine salt. The sodium salt of this compound was obtained using sodium 2-ethylhexanoate.
In an analogous manner to that described above, the following compounds can be obtained.
EMI15.2
EMI 15.3
EMI 15.4
EMI15.5
<Desc / Clms Page number 16>
EMI16.1
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
<Desc / Clms Page number 18>
EMI18.1
EMI18.2
EMI18.3
EMI18.4
EMI18.5
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
EMI20.2
EMI20.3
EMI20.4
<Desc / Clms Page number 21>
EMI21.1
EMI21.2
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
EMI22.2
<Desc / Clms Page number 23>
EMI23.1
<Desc / Clms Page number 24>
EMI24.1
EMI24.2
EMI24.3
EMI24.4
<tb>
<tb> connection <SEP> Staphylococcus <SEP> Staphylococcus <SEP> E. <SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> Pseudomonas <SEP>
<tb> No.
<SEP> aureus <SEP> 209P <SEP> aureus <SEP> FS <SEP> 289 <SEP> NIHJ <SEP> Pneumoniae <SEP> 602 <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> aeruginosa <SEP> 104 <SEP>
<tb> 51 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 52 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 53 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> 54 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 55 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb> 57 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 58 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 59 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25
<tb> 61 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 62 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 63 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 64 <SEP> 1,
<SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 65 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb>
EMI24.5
<Desc / Clms Page number 25>
EMI25.1
<tb>
<tb>
connection <SEP> Fp. <SEP> (CC) <SEP> connection <SEP> Fp. <SEP> (OC)
<tb> No. <SEP> (decomposition point) <SEP> no. <SEP> (decomposition point)
<tb> 1 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 258 <SEP> 34 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253
<tb> 2 <SEP> 258 <SEP> - <SEP> 265 <SEP> 35 <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 255 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 36 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 248
<tb> 4 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 37 <SEP> 244 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 5 <SEP>> 270 <SEP> 38 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 241
<tb> 6 <SEP>> 270 <SEP> 39 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 7 <SEP>> 270 <SEP> 40 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 8 <SEP>> 270 <SEP> 41 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 9 <SEP>> 270 <SEP> 42 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 10 <SEP>> 270 <SEP> 43 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 235
<tb> 11 <SEP>> 270 <SEP> 44 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 12 <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 262 <SEP> 45 <SEP>> <SEP> 270 <SEP>
<tb> 13 <SEP>
242 <SEP> - <SEP> 251 <SEP> 46 <SEP>> 270 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 261 <SEP> - <SEP> 270 <SEP> 47 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 15 <SEP> 263 <SEP> - <SEP> 272 <SEP> 48 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 16 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 49 <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 246
<tb> 17 <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 261 <SEP> 50 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 18 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 255 <SEP> 51 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 19 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 253 <SEP> 52 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 20 <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 259 <SEP> 53 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 21 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 250 <SEP> 54 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 22 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 257 <SEP> 55 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 23 <SEP>> 270 <SEP> 56 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 24 <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 256 <SEP> 57 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 25 <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 58 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 26 <SEP> 267 <SEP> - <SEP> 274 <SEP> 59 <SEP>> <SEP> 270 <SEP>
<tb> 27 <SEP>
221 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> 60 <SEP>> <SEP> 270
<tb> 28 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 252 <SEP> 61 <SEP> 261-268 <SEP> (dec.) <SEP>
<tb> 29 <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 246 <SEP> 62 <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 273
<tb> 30 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> 63 <SEP> 252 <SEP> - <SEP> 262
<tb> 31 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 241 <SEP> 64 <SEP> 250 <SEP> - <SEP> 260
<tb> 31a <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> (dec.) <SEP> 65 <SEP>> <SEP> 270 <SEP>
<tb> 32 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 33 <SEP> 238-241
<tb>
<Desc / Clms Page number 26>
The following preparation procedure explains the preparation of the starting material which is used for the preparation of the compounds obtainable according to the invention; others are made in the same way.
Production method:
EMI26.1
EMI26.2
EMI26.3
suspended in 25 ml of dry acetonitrile and 1.01 g of N-methylmorpholine added. The resulting mixture was then cooled to -9 C (internal temperature) and a solution of 1.36 g of chloroisobutyl carbonate in 2 to 3 ml of acetonitrile was added dropwise. The resulting mixture was stirred at -5 to -9 C for 1.5 h. 4.01 g (0.011 mol) of 7-amino-3- (tetrazole- [4,5-b] pyridazin-6-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid in 20 ml of dry acetonitrile were separated suspended and 6.4 ml of N, 0-bis (trimethylsilyl) acetamide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes to obtain a solution containing the disilyl compound.
This solution containing the disilyl compound was added all at once to the mixed anhydride solution described above, and the mixture was allowed to react at -10 to -2 ° C for 5 hours. After further stirring the mixture for 20 min at 0 to 80C, 20 ml of methanol were added.
The insoluble material was filtered off, and the filtrate was then concentrated and dried to obtain an oil. To this oil was added 1.68 g of sodium bicarbonate and 20 ml of water, followed by 20 ml of methanol and 40 to 50 ml of ethyl acetate to make a homogeneous solution.
The solution obtained was then concentrated under reduced pressure, most of the methanol being discarded, and the solution then separated into two liquid phases. The resulting aqueous phase was washed twice with 50 ml of ethyl acetate, after which 50 ml of fresh ethyl acetate were added. The solution obtained was adjusted to a pH of 2 to 1 with 6N hydrochloric acid with stirring and ice cooling. It was found that rubber-like materials were mixed with it. The aqueous solution was extracted twice with ethyl acetate, the obtained ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate, whereby 2.55 g of caramel-like crystals were obtained.
Since these crystals contained a small amount of D-N-p-methoxybenzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphenylglycine, they were purified with ethyl acetate and diethyl ether to obtain 1.38 g of the desired compound. When the rubbery materials were mixed with normal butanol, crystallization took place. The compound obtained was found to be 2.6 g of the almost pure desired
<Desc / Clms Page number 27>
Connection. Together with the previously obtained 1.38 g of 3.98 g of the desired compound, this gave a yield of 58.7%.
EMI27.1
2.4 g of the compound described above were added to an ice-cold solution of 16 ml of trifluoroacetic acid and 4 ml of anisole, and the mixture was stirred at room temperature for 35 min.
The solution obtained was then added dropwise to 350 ml of diethyl ether. The precipitate formed was filtered, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure to give 1.94 g of the desired compound in a yield of 87.5%.
Of course, the invention is not limited to the embodiments described above.
Finally, a test report is reproduced which uses comparative tests to show the antimicrobial activity of the compounds obtainable according to the invention against compounds according to DE-OS 2514322 and 2362816.
The improved antimicrobial activity of the compounds obtainable according to the invention is evident above all from the values obtained for E. coli, Pseudomonas, Serratia and Enterobacter.
DE-OS 2514322
Minimum inhibition concentration () ig / ml)
EMI27.2
<tb>
<tb> test organisms
<tb> E. <SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> connection <SEP> off
<tb> the <SEP> DE-OS <SEP>
<tb> (example <SEP> 4) <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb>
<Desc / Clms Page number 28>
DE-OS 2514322 Minimum inhibition concentrate lot) (ttg / ml) (continued)
EMI28.1
<tb>
<tb> test organisms
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> According to the invention
<tb> available
<tb> connection
<tb> (example <SEP> 28) <SEP> 1.56 <SEP> 1.56 <SEP> 3.13 <SEP> 3.13 <SEP> 3.13 <SEP> 1.56
<tb>
DE-OS 2362816 Minimum inhibition concentration (J1g / ml)
EMI28.2
<tb>
<tb> test organisms
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> Klebsiella <SEP> Pseudomonas <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> NIHJ <SEP> pneumoniae <SEP> aeruginosa <SEP> aeruginosa <SEP> T <SEP> marcescens <SEP> aerogenes
<tb> 6023 <SEP> 104 <SEP> X <SEP> 100 <SEP>
<tb> connection <SEP> off
<tb> the <SEP> DE-OS <SEP>
<tb> (example <SEP> 38) <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP>
<tb> According to the invention
<tb> available
<tb> connection
<tb> (example <SEP> 28) <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP>
<tb>