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EMI1.1
verträglichen Salzen.
Oxadethiacephalosporine sind z. B. aus der JP-OS 133593/74 bekannt, jedoch unterscheiden sich die dort beschriebenen Verbindungen von den erfindungsgemäss erhältlichen Oxadethiacephalosporinen durch den Substituenten in der 7-Stellung und ihre Aktivität gegenüber resistenten Bakterienstämmen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7-substituierten Aminoacetamidooxadethiacephalosporinen der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin
R die Gruppe
EMI1.3
wobei R', R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl sind oder R'und R'zusammen nied. Alkylen bilden ; die Gruppe
EMI1.4
wobei
X Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe ist,
R4, R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl sind
EMI1.5
EMI1.6
EMI1.7
die Gruppe
EMI1.8
wobei Ra Wasserstoff oder nied.
Alkyl und
<Desc/Clms Page number 2>
Rg Aralkyl, Aralkenyl oder Aryl ist ; substituiertes Phenyl oder einen 5-oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Stick- stoff-oder Schwefelatomen als Heteroatomen, der einen oder mehrere Substituenten und/oder ankondensierte Ringe aufweisen kann, bedeutet,
Ar ein Arylrest ist,
Y Wasserstoff oder Methoxy darstellt,
Het einen 5-oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome bedeutet und
Z eine Carboxyschutzgruppe, insbesondere eine Alkalimetal1oxygruppe, wie die Natrium- oxy-und die Kaliumoxygruppe, ist, sowie deren Estern und pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Der Ausdruck"nied. Alkyl" umfasst geradkettige und verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl. Isopropyl und Butyl. Der Ausdruck "nied. Alkenyl" umfasst geradkettige und verzweigte Alkenylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und Trimethylen. Der Ausdruck "nied. Alkenylen" umfasst geradkettige und verzweigte Alkenylenreste mit 1 bis 5 C-Atomen, wie Vinylen, Propenylen und Pentenylen. Der Ausdruck "Aryl" umfasst einfache und kondensierte aromatische Ringe, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten können, wie Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Naphthyl, Chinolyl
EMI2.1
substituiert sein. Bei den "Aralkylresten" können die genannten Arylreste z. B. mit Cl-s-Alkylresten substituiert sein.
Die Alkylreste weisen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten auf, z. B. Ar. 1ino oder Carboxyl. Der Ausdruck "Aralkenyl" umfasst nied. Alkenyl mit 1 bis 5 C-Atomen, die mit den obigen Arylresten substituiert sind, wie Cinnamyl, 2-Furylvinyl und 3-Thienylallyl.
Spezielle Beispiele für Substituenten der Verbindungen sind im folgenden genannt.
Reste R der Formel
EMI2.2
EMI2.3
-NHCOCONH,, -NHCOCON (CH3) " -NCH3COCONH" -NHCOCON (C, H 5) " 4-Methyl-2,azin-1-yl bevorzugt und 4-Äthyl-2, 3-dioxopiperazin-l-yl besonders bevorzugt sind.
Bevorzugte Reste R der Formel
EMI2.4
sind :
EMI2.5
EMI2.6
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EMI3.1
(NH) NH" -NHC (NH) NHCHs, -NHCONlh, -NCHs CONHCH3, -NHCSNHCH3,wobei
EMI3.2
besonders bevorzugt sind.
Bevorzugte Reste R der Formel
EMI3.3
sind :
EMI3.4
EMI3.5
EMI3.6
NCH3COCH (NH2) PhHydroxyl und Acyloxy. Vorzugsweise ist R mit 1 bis 3 Hydroxyl-oder Acetyloxygruppen substituiertes Phenyl.
Falls R ein 5-oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 oder 2 Stickstoff- oder Schwefelatomen als Heteroatome ist, der einen oder mehrere Substituenten und/oder ankondensierte Ringe aufweisen kann, sind folgende Reste bevorzugt :
EMI3.7
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EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
EMI4.5
EMI4.6
<Desc/Clms Page number 5>
z.
B.Het, R und Ar die obige Bedeutung haben, eine Schutzgruppe an der 4-Carboxylgruppe bei einer Temperatur von DOC bis Raumtemperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels, insbesondere Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, Ketonen, wie Aceton oder Methyläthylketon, Äthern, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Estern, wie Äthylacetat, einführt, wobei das Mol Verhältnis der Verbindung (II) zum Reaktionspartner 1 : 1 bis 2 beträgt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in einen Ester. oder ein Salz umwandelt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) stellen besonders geeignete Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate dar.
Die Ausgangsverbindung (II) wird beispielsweise dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.1
worin
Het und Y die obige Bedeutung haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel
EMI5.2
worin
R und Ar die obige Bedeutung haben und
IN eine reaktive funktionelle Gruppe ist, unter Acylierung der 7-Aminogruppe umsetzt. Die 7-Aminogruppe kann vor der Reaktion, z. B. in Form einer Isocyan-, Isocyanat-, l-Halogenalkylidenamino-, l-Alkoxyalkylidenamino-, Silylaminooder Enamingruppe aktiviert werden.
Die Verbindungen (I) werden somit durch Einführen einer Schutzgruppe an der 4-Carboxylgruppe der Verbindung (II) hergestellt. Ester werden durch übliche Veresterung einer Verbindung (II) erhalten. Ebenso lassen sich die Salze auf übliche Weise aus Verbindungen (II) herstellen. Die Ausgangsverbindung (II) wird in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Ester, wie Äthylacetat, gelöst. Die Lösung der freien Säure wird dann mit einer Lösung eines geeigneten Salzes einer nied. Alkansäure, wie Natriumacetat, Kaliumpropionat, Kalium-2-äthylhexanoat oder Natriumlactat, in einem geeigneten Lösungsmittel versetzt.
Das gewünschte Salz kann als Niederschlag oder in Form von Kristallen, z. B. durch Zugabe von Äthylacetat, erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Oxadethiacephalosporine oder ihre Natriumsalze weisen hohe antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien und insbesondere gegenüber solchen Bakterienstämmen auf, die gegenüber andern Cephalosporinen und Penicillinen resistent sind.
Die antibakterielle Aktivität einiger Verbindungen (I) als Lösungen in wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung geht aus der folgenden Tabelle hervor :
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EMI6.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration
<tb> (mcg/ml)
<tb> Test-Bacterium <SEP> A <SEP> B <SEP> C
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> C-14 <SEP> 1,6 <SEP> 3,1 <SEP> 1,6
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 73 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb> Klebsiella <SEP> sp.
<SEP> 363 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> PR-4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> CN-329 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 233 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 13860 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 25619 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> Denken <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 24 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
Anmerkung :
Testverbindungen (Natriumsalze)
EMI6.2
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen A und B besitzen stärkere antibakterielle
Aktivität, insbesondere gegenüber gramnegativen Stämmen, als die entsprechende Thiaverbin- dung C. Die übrigen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen besitzen eine den getesteten Verbindungen A und B ähnliche antibakterielle Wirksamkeit. Die Verbindungen (I) sowie ihre
Ester und pharmazeutisch verträglichen Salze eignen sich somit zur Verhütung und Bekämp- fung verschiedener bakterieller Infektionen in der Human- und Veterinärrnedizin. Die Verbin- dungen (I) können hiebei sowohl als Einzelsubstanzen als auch in Kombination eingesetzt wer- den.
Ferner kann man die Verbindungen gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln. Hilfsstoffen und/oder andern Virkstoffen anwenden.
Die Wahl des Trägerstoffes richtet sich nach den chemischen Eigenschaften der Verbin- dung (I), dem Behandlungszweck und der Applikationsform. Beispiele für feste Trägerstoffe für die innere und äussere Anwendung sind Lactose, Saccharose, Stärke, Dextrin, Natriumhydro- gencarbonat, Licorixpulver, Talcum, Kaolin, Bentonit, Calciumcarbonat und Paraffin. Als gelartige oder flüssige Trägerstoffe eignen sich z. B. Gelatine, Wasser, Äthanol, Isopropanol,
Chloroform und Glycerin. Zur Herstellung von Aerosolen aus den Verbindungen (I) kann z. B.
Freon verwendet werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können für die orale Verabreichung, z. B. als. Tabletten, Kapseln, Pillen, Granulate oder Pulver und für die parenterale Verabfolgung, z. B. als Injektionsflüssigkeiten, Salben, Aerosole oder Suppositorien konfektioniert werden.
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Die Verbindungen (I) werden in der Human- und Veterinärmedizin im allgemeinen in einer Tagesdosis von etwa 250 mg bis 5 g verabreicht, obwohl auch andere Mengen je nach dem Behandlungszweck, dem Zustand des Patienten, der Empfindlichkeit der infizierenden Bakterien, der Applikationsform und den Behandlungsintervallen angewandt werden können.
Die Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch darauf beschränkt ist.
Beispiel 1 :
1. 128 mg D-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylessigsäure werden in 4 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, worauf man 34 l Oxalylchlorid und 3 pl Dimethylformamid zugibt. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Anschliessend gibt man Benzol zu und dampft das Gemisch zur Tro. ckne ein, wobei D-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetylchlorid erhalten wird.
EMI7.1
7 mg 7a--Methoxy-76-amino-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)--1-piperazinylcarbonylamino)-phenylacetylchlorids in 2 ml Dichlormethan und nach 5 min mit 16 l Pyridin versetzt. Anschliessend rührt man das Gemisch 2 1/2 h bei 0 C. verdünnt mit Äthylacetat, extrahiert mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Hasser.
Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an einer Silikagelsäule mit 2% Essigsäure/Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert,
EMI7.2
farbloser Schaum erhalten werden.
CHCl3
EMI7.3
(7 Hz), 1H.
2. Eine Lösung von 25, 1 mg des vorstehend erhaltenen Produkts in Dichlormethan v ! ird auf 0 C abgekühlt, worauf man 0, 05 ml Anisol und 0, 1 ml Trifluoressigsäure zugibt, 30 min bei 0 C rührt und unter vermindertem Druck zur Trockne einengt. Durch Digerieren des Rück- standes mit Äther erhält man 13, 8 mg (Ausbeute 69,2%) 7α-Methoxy-7ss-[D-α-phenyl-N-(4-äthyl- -2,3-dioxopiperazinylcarbonyl)-glycylamino]-3- (1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-1-oxadethia- - 3-cephem-4-carbonsäure als farbloses Pulver.
Fp. 152 bis 156 C.
EMI7.4
40 ml Äthylacetat wird eine Lösung von 0, 4 g Natriumacetat in 4, 35 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 15 min gerührt, hierauf 1 h bei 0 C gehalten und dann filtriert. Der abfiltrierte Niederschlag wird nacheinander mit Methanol/Äthylacetat (1 : 2), Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1, 9 g (Ausbeute 95%) des Natriumsalzes der Ausgangsverbindung erhalten werden.
EMI7.5
Beispiele 2 bis 18 :' Die Verbindung (II) wird unter den in der Tabelle I angegebenen Bedingungen in die entsprechende Verbindung (I) überführt. Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen ist in der Tabelle I angegeben.
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Tabelle I (Fortsetzung)
EMI9.1
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Tabelle I (Fortsetzung)
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<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle 1
EMI11.1
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle I (Fortsetzung)
EMI12.1
EMI12.2
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
EMI13.3
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
EMI15.2
EMI15.3
EMI15.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration,
<tb> mcg/ml
<tb> Geprüfte <SEP> Bakterien <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <SEP> I <SEP> J <SEP> K <SEP> L
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> C-14 <SEP> 3,1 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 6,3 <SEP> 6,3 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13
<tb> E. <SEP> coli <SEP> WTHJ <SEP> JC-2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,05 <SEP> 0,1 <SEP> 0,05 <SEP> 0,2 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> #0,01
<tb> E.
<SEP> coli <SEP> 73 <SEP> > 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 0,05 <SEP> 0,8 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,02 <SEP> 0,2 <SEP> 1,6 <SEP> 0,2 <SEP> #0,01
<tb> Kleb. <SEP> sp. <SEP> 363 <SEP> 100 <SEP> > 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> P. <SEP> nirabilis <SEP> PR-4 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 6,3 <SEP> 6,25 <SEP> 0,2
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> CN-329 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 6,3 <SEP> 6,25 <SEP> 0,2
<tb> Ent. <SEP> CLOACAE <SEP> 233 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 31, <SEP> 1,6 <SEP> 0,4 <SEP> 1,6 <SEP> 12,5 <SEP> 6,25 <SEP> 0,2
<tb> Ser. <SEP> marces.
<SEP> 13880 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> 25619 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP>
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> Denken <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 6,25
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> 24 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> > 100 <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP>
<tb> E.
<SEP> coliEC-14 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Tabelle III (Fortsetzung)
EMI16.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Minimale <SEP> Hemmkonzentration,
<tb> mcg/ml
<tb> Geprüfte <SEP> Bakterien <SEP> M <SEP> N <SEP> 0 <SEP> P <SEP> Q <SEP> R <SEP> S <SEP>
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> C-14 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 3,1 <SEP> 1,6 <SEP> 3,13 <SEP> E. <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,1 <SEP> 0,02 <SEP> 0,02
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 73 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> #0,01 <SEP> #0,01 <SEP> 0,02 <SEP> 0,05 <SEP> #0,01 <SEP> 0,02
<tb> Kleb. <SEP> sp.
<SEP> 363 <SEP> 50 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 12,5 <SEP> 100 <SEP> 12,5 <SEP> 25
<tb> P. <SEP> nirabilis <SEP> PR-4 <SEP> 0,78 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,4 <SEP> 1,6 <SEP> 0,2 <SEP> 0,39
<tb> P. <SEP> vulgaris <SEP> CN-329 <SEP> 0,39 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 1,6 <SEP> 0,2 <SEP> 0,39
<tb> Ent. <SEP> cloacae <SEP> 233 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Ser. <SEP> marces. <SEP> 13880 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP>
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> 25619 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 3,13 <SEP> 1,6 <SEP> 3,1 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56
<tb> Ps.
<SEP> aeruginosa <SEP> Denken <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa <SEP> 24 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP>
<tb> E. <SEP> coliEC-14 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP>
<tb>