DE2527653C3 - Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE2527653C3
DE2527653C3 DE2527653A DE2527653A DE2527653C3 DE 2527653 C3 DE2527653 C3 DE 2527653C3 DE 2527653 A DE2527653 A DE 2527653A DE 2527653 A DE2527653 A DE 2527653A DE 2527653 C3 DE2527653 C3 DE 2527653C3
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Toyoaki Kawasaki
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description

COOH
umsetzt und
das Cephalosporin der allgemeinen Formel (VI) der Acylierung mit einem reaktiven Derivat der 2-ThienyI-
methylcarbonsäure der Formel (III)
I^ J— CH2COOH
unter Bildung des Cephalosporins der aJIgemeinenFormel (I) unterwirft, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägv.rstofft·'.
Die Erfindung betrifft Cephalosporine mit ausgeleichneter antimikrobieller Aktivität und niedriger Toxizität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel.
Antibiotika vom Cephalosporintyp sind aus den bekanntgemachten JP-PA 17 936/64, 26 972/64 und 12 136/71 bekannt. Ferner sind aus der DE-OS 17 70 168 Howie aus der DE-OS 23 16 866 3,7-disubstituierte Cephalosporinderivate bekannt Im Falle der DE-OS 17 70 168 sind fürSubstituenten in 3- sowie in 7-Stellung verschiedene N-haltige heterocyclische Verbindungen, wie Thienyl, genannt. Im Falle der DE-OS 23 16 866 befindet sich in 7-Stellung eine p-Hydroxy-a-aminophenyiacetamido-Gruppe und in 3-Stellung eine 1,2,3-TriazoI-4-ylmercaptomethyl-Gruppe. Diese bekannten Antibiotika lassen jedoch in verschiedener Hinsicht, z. B. der antimikrobiellen Aktivität und der Toxizität, zu wünschen übrig.
Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporine der allgemeinen Formel (I)
^ Jl-CH2-CONH
N-N
CH3S-I^ J-CH2-COOH
N
COOH
worin R* ein Wasserstoffatom oder einen Aikylrest mit i bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eines ihrer Salze,
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt es sich um Cephalosporine; die in 3-Stellung eine substituierte Thiomethylgruppe mit einem 1,3,4-Triazolrest als Substttuent besitzen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I im 1,3,4-Triazotrest einen Carbonsäuresubstituent und in 7-Stellung einen 2-Thienylacetamidosubstiluentenlhalteni
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
la) die 7-Aminocephalosporansäure der Formel(II)
U,4-Triazo| der allgemeinen Forrnel(V)
H2N
~—CH2OCOCH3 COOH (Π)
ίο
oder einen Ester bzw. ein Salz hiervon der Acylierung mil einem reaktiven Derivat der 2-Thienylmethylcarbonsäure der Formel (III)
15 Ν —Ν
HS-^nJI-CH2-COOH (V)
in der R' die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Mercaptid, unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (Vl)
CH2COOH
H2N
20
unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (IV)
Ν —Ν
Il Pll y~i /~V /-* T F
v, /- ν- H2- v, vj<_;π
COOH R1
(VI)
l(„ JI-
CH2-C ONH-
S\
umsetzt und
N J-C H2-O C O C H3 2b) das Cephalosporin der allgemeinen Formel (VI) der \<r 30 Acylierung mit einem reaktiven Derivat der
COOH
(IV)
35
unterwirft und
Ib) das Cephalosporin der Formel (IV) mit einem 1,3 4-TriazoI der allgemeinen Formel (V)
N-N
HS—InJL- CH2-COOH
R1
(V)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder 50 dem entsprechenden Mercaptid unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) umsetzt, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder 2a) zuerst die 7-Aminocephalosporansäure der Formel 55 (Π)
CH2OCOCHj
(Π)
80
65
öder einen Ester bzw, ein Salz hiervon mit einem
2-Thienylmethylcarbonsäure der Formel (III)
Ii, „ j— CH2COOH (DJ)
40
45
unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) unterwirft, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt
Die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel 1 zeigen ein breites Spektrum antimikrobiellnr Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere solche gramnegativen Bakterien, gegen die es nur sehr wenig antibiotisch wirkende Cephalosporine gibt, wie Proteus vulgaris und Salmonella typhi. Die Cephalosporine der Erfindung sind sehr stabil und besitzen eine außerordentlich geringe Toxizität.
Die Anwendung der Cephalosporine der Erfindung erfolgt zum Beispiel in Salzform, vorzugsweise in Form . ox·. Alkalisalzen, wie bei den bekannten Cephalosporinen.
Bei üblicher Verabreichung, zum Beispiel oral, intravenös oder intramuskulär, sind die erfindungsgemäßen Cephalosporine zur Bekämpfung infektiöser Krankheiten geeignet, die durch gramnegative und grampositive Bakterien, insbesondere die Arten Proteus und Salmonella, hervorgerufen werden. Die Tagesdosis beträgt etwa 0,5 bis 2,0 g bei intravenjjsfe/· Verabreichung und etwa 1,0 bis 3,0 g bei oraler Verabreichung, jeweils bezogen auf erwachsene Patienten (etwa 50 bis 70 kg),
Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine läßt sich durch die nachfolgend angegebenen Reaktionsschemat'a wiedergeben.
ijL.d.s:,Lä&·= ..*
Verfahren 1:
H2N 5S
-N
COOH
OCOCH,
tu)
^ CH2--CONH lc j^
/r
CH2-OCOGHj
COOH
Verfahren 2:
+ HS
Ις|— CH2- GONH S
-N
GOOH N-N
R1
2--GOOH (V)
-N J-CH2-OCOGH3 COOH
Κ—Ν
-I jl—CH2--CÖ0H
N
N-N
HS-JI^nJ-CH2-COOH
H2N
COOH
CH2— CONH-
Ν—Ν
N J-CH2S-I, J—CHb- COOH
COOH
L·
Die erfindungsgemäß Verwendete Ausgangsverbindüng der allgemeinen Formel (IV) kann durch 2-Thiehyiac'iltyliefurig, wie in der bekarintgemachten JP-PA 26 972/64 Und j. D. Cocker et, älM J, GhCm1 SoC1 1965, S. 5015, beschrieben, in 7'StelIung der 7^Amihoce* phalospöransäure der Formel (I I)
H2N-
— N J-CHjOCO1GHj (II)
COOH
erhalten werden, wobei man die 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure erhält. Die Ausgangsverbindung der Formel (II), das heißt 7-Aminocephalospofansäure, ist in den bekanntgemachten JP-PA 29 854/64 und 40Rqq/7n?ow'?derUS-PS 35 94 37! beschrieben.
Beispiele für erfindungsgemaß geeignete 1,3,4-Triäzole der allgemeinen Formel (V) sind freie Carbonsäufen und Salze hiervon, wie 2-Mercapto-l,3,4-triazol-5-essigsäuren, zum Beispiel
2-(2-Mercapto-l,3,4-triazol-5-yl)-essigsäure
und
2-(I-Alkyl-2-mercapto-l,3,4-triazol-5-yl)-essigsäuren.
Diese 1,3,4-Triazole der allgemeinen Formel (V) können durch Ringschlußreaktion von Verbindungen •1er allgemeinen Formel (VII)
25
R'HN — C — NHNHC — CH,— C00H
(VII)
30
35
in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Ringschlußreaktion erfolgt zum Beispiel durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit zwei Äquivalenten einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Triethylamin, bei Temperaturen von etwa 25 bis 100° C in geeigneten Lösungsmitteln, wie Wasser oder niederen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, zum Beispiel Methanol oder Äthanol.
Erfindungsgemaß können auch die den 1,3,4-Triazolen der allgemeinen Formel (V) entsprechenden Mercaptide verwendet werden. Diese Mercaptide können durch Umsetzung der Mercaptogruppe mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten werden. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triäthylamin, Natriummethoxid oder Kaliummethoxid.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) und dem 13,4-Triazol der allgemeinen Formel (V) wird im allgemeinen in Lösung, vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einem pH von etwa 5 bis 9, insbesondere in Lösungsmitteln, wie Wasser, wäßrigem Aceton oder wäßrigen niederen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, bei Temperaturen von etwa 30 bis 1000C und pH-Werten von 5,5 bis 8,0, durchgeführt. Für diese Umsetzung können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern die Reaktanten in ausreichendem Umfang gelöst werden, und die Lösungsmittel nicht direkt mit den Reaktanten bei dem pH des verwendeten Reaktionsgemisches reagieren.
In der vorgenannten Reaktion können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V), die beide Carbonsäuren darstellen, im allgemeinen teilweise oder größtenteils in Form von Salzen, zum Beispiel Alkalisalzen, die in einem Lösungsmittel gelöst sind, verwendet werden, Das Mölverhältnis der Verbindung der Forme! (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann etwa 1:1 bis i : 1,5 betragen. Die Umsetzung eines Teils öder des größten Teils der Verbindungen der Formel (IVj öder (V) kann so erfolgen, daß man entweder zuvor die Salze der Verbindungen der Formeln (iVj und (V) herstellt und dann die Salze für die Umsetzung in einem Lösungsmittel dispergiert oder die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) in Form der freien Carbonsäuren in einem Lösungsmittel löst oder dispergiert, die erhaltene Lösung bzw. Dispersion mit einer organischen oder anorganischen Base versetzt, um den pH auf den gewünschten Wert für die Salzbildung einzustellen und ansrhlipßpnrl Hip I .nenne h7w Dispersion erhitzt. Hierzu geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder organische Amine. Spezielle Beispiele sind Natriumhydroxid, kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumbiphosphat, Kaliumbiphosphat oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Tributylamin.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise isoliert werden, zum Beispiel durch fraktionierte Fällung, Lösungsmittelextraktion oder chromatographische Verfahren.
Erfolgt bei dieser Reaktion die Umsetzung eines reaktiven oder inaktiven Carbonsäureesters der allgemeinen Formel (V), sei es bei relativ hohem pH oder bei langen Reaktionszeiten, so unterliegt das verwendete Derivat im Reaktionssystem einer Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Bei dieser Reaktion kann man ein reaktives Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel (V) zur Erhöhung der Löslichkeit des Reaktanten im Lösungsmittel verwenden, wodurch die Reaktionsgeschwindigkeit und hierdurch auch die Ausbeute gesteigert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen 1-ormel (I) können in üblicher Weise abgetrennt und in Form der freien Dicarbonsäure oder eines Salzes einer Monocarbonsäure, zum Beispiel in Form eines Monoalkalisalzes, eines Erdalkalisalzes oder eines Salzes mit organischen Aminen, gereinigt werden. Gegebenenfalls können diejenigen Verbindungen, die in Form einer freien Dicarbonsäure oder eines Monocarbonsäuresalzes anfallen, in üblicher Weise durch Umsetzung mit Basen in Salze überführt werden.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch so herstellen, daß man 7-Aminocephalosporansäure der Formel (II), oder ein Salz hiervon, mit einem 13,4-Triazol der allgemeinen Formel (V), oder einem Carbonsäuresalz oder dem entsprechenden Mercaptid, in ähnlicher Weise, wie vorstehend beschrieben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
H2N-
N-N
-N J-CH2S-^nI-CH2-COOH
(VI)
COOH
A.
in der R1 die vorgenannte Bedeutung hat oder den Derivaten hiervon mit einer blockierten Carboxylgrup-
pe, zum Beispiel einem Ester, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureahhydrid, umsetzt, worauf die Acylierung mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäu^ reder Formel (111)
OL-CH2COOH
(III)
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erfolgt.
Wenn die Carboxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) bei der Bildung des gemischten Säureanhydrids mit einem Silyiester oder phosphoriger Säure (oder dem Säurechlorid oder -ester hiervon) blockiert ist, erfolgt oft eine Blockierung der primären Aminogruppe in der 7-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) untpr Rilrjung des entsprechenden Silazanamids oder Phosphorigsäureamids. Nichtsdestoweniger verläuft die Acylierung der primären Aminogruppe in 7-Stellung glatt unter Bildung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Acylierung mit dem reaktiven Carbonsäurederivat der Formel (III) kann in einem geeigneten Reaktionsmedium, dessen Auswahl nach Maßgabe der Eigenschaften der verwendeten Reaktanten erfolgt, ium Beispiel in Wasser, wäßrig-organischen Lösungsmitteln oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln, durchgeführt werden.
Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Acylierungsmittel, das heißt reaktive Säurederivate der Carbonsäure der Formel (III) sind Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride mit organischen oder anorganischen Säuren, reaktive Ester mit Alkoholen, Phenolen oder Thiophenolen, die elektrophile Substituenten, wie Nitrogruppen oder Halogenatome, im Molekül enthalten, reaktive Amide, zum Beispiel die Addukte aus der Carbonsäure und einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder Carbonsäurepseudohalogenide, wie Carbonsäureazide.
Die Acylierung wird vorzugsweise unter Bedingungen durchgeführt, die für die Acylierung einer primären Aminosäure mit herkömmlichen Acylierungsmitteln üblich sind. Verwendet man zum Beispiel ein Säurechlorid als Acylierungsmittel, so wird die Reaktion im allgemeinen durch allmähliche Zugabe von etwa 1 bis 3 Mol Säurechlorid zum Reaktionssystem in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, wäßrigem Aceton, Chloroform oder Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, bei Temperaturen von O bis etwa -10° C durchgeführt Die Reaktionsdauer richtet sich nach der Art des reaktiven Derivats der Carbonsäure der Formel (HI); im allgemeinen beträgt die Reaktionsdauer einige Minuten bis einige Stunden. Das erhaltene Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel (I) kann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, zum Beispiel durch fraktionierte Fällung oder Lösungsmittelextraktion. Gegebenenfalls kann die Überführung in Salze durch Umsetzung mit üblichen Basen, zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat oder Triäthylamin, unter üblichen Bedingungen erfolgen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Falls nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile-, Prozent-, Verhältnis- und sonstigen Angaben auf das Gewicht.
Die Auswertung der KMR-Spektren der Produkte erfolgte unter Verwendung des Natriumsalzes der 3-(TrimethyIsflyl)-propansuIfonsäure (DSS) als innerer Standard; angegeben ist die chemische Verschiebung
ö (ppm), bezogen auf das Signal des Methylprotons von DSS.
Beispiel 1
12 rill wäßrige Nätriümhydfogencarbönatlösüng (0,5 n) werden in einem Gemisch aus 836 mg des Natriumsalzes von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure, 480 mg 2-(2-Mercapto-l,3,4-triazol-5-yl)-acetat und 5 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird 5,5 Stunden auf 62 bis 65°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion versetzt man das Reaktionsgemisch mit 10 ml Eiswasser und dann unter Rühren und Kühlen mit Eis langsam mit 8 ml 1 η HCI. Unmittelbar nachdem man die abgeschiedene weiße Masse filtriert und mit Wasser gewaschen hat, wird der Niederschlag mit einer ausreichenden Menge Diäthyläther pulverisiert. Man orKölt RIfImI 7-iO-THiiinula/*otQmirIr»\-'?-/'>-narHnv VmA-
thyl-l,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure als weißes Pulver.
KM R-Spektrum (D2O - NaHCO3 - DSS) <5 (ppm):
3,65(Singulett,2 H, -CH2-COONa),
3,82(Singulett,2 H, -CH2-CONH-),
5,0 (Dublett, 1 H, H in 7-Stellung, J = 5 Hz).
Nachdem man 200 mg der erhaltenen Verbindung in 3 ml Wasser suspendiert hat, versetzt man die Suspension in kleinen Portionen mit 0,1 η Natronlauge, um den pH auf 6,0 einzustellen. Die erhaltene Lösung wird nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur (etwa 20 bis 30"C) getrocknet. Man erhält 210 mg des Natriumsalzes von
7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-l,3,4-triazol^-ylJ-thiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.
A&? =234bis236
=266)
500 mg der so erhaltenen 7-(2-Thienylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-1,3,4-triazol-2-yl)-thiomethyl-3-ce- phem-4-carbonsäure werden in einem MischJäsungsmittel aus Äthylacetat, Methanol und Aceton (etwa 1:1:5, bezogen auf das Volumen) gelöst Anschließend versetzt man die erhaltene Lösung mit 2 ml einer 1 η Acetonlösung des Kaliumsalzes von 2-Äthylhexansäure.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Aceton gewaschen, wobei man 460 mg des Dikaliumsalzes der vorgenannten Dicarbonsäure erhält
Die Ergebnisse bei der Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität des so erhaltenen Dikaliumsalzes sind nachfolgend zusammengestellt Zum Vergleich ist auch bei den nachfolgenden Tabellen, in Klammern der MHK-Wert für das Natriumsalz von 7-(2-Thienylacetämido)-cephalosporansäure angegeben.
Mikroorganismus
Minimale Hemmkonzentration (MHK), y/ml
Escherichia coli
Proteus vulgaris
Salmonella
6,25 (6,25)
3,13 (2,5)
0,78 (3,13)
Die EDso-Werte der vorgenannten Verbindungen wurden an Mäusen (intravenös) bestimmt die von verschiedenen, durch Bakterien verursachten infektiösen Krankheiten befallen waren. In der nachfolgenden Tabelle erfolgt der Vergleich mit bekannten Antibiotika.
Tabelle
Mikroorganismus ED50 (mg/kg) Cefalotin^ CefazoPn-
Verbindung Natrium Natrium
von Beispiel I 200
Salmonella typhi W-90140 52**) 14,0 18,5
Proteus vulgaris*) &73^9 7,3***) 480 130
Salmonella enteritidis No, 11 27***) 19
Staphylococcus aureaus Smith S-424 8,5**)
*) Cephalosporinase bildender Stamm. **) Dikaliumsalz,
***) Dinatriumsalz.
Weiterbin wurde die akute Toxizität (LD50) der gleicheri Testverbindungen an Mäusen bestimmt Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Verbindung Cefalotin- Cefazolin- Cefa-
von Natrium Natrium Ioridin
Beispiel 1
(Dinatrium
salz)
LD50
(mg/kg)
6300
5180
3130
3840
Beispiel 2
836 mg Natriumsalz von 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure und 520 mg 2-(2-Mercapto-l-methyll,3.4-triazol-5-yl)-essigsäure werden langsam zu 5 ml Wasser und 12 ml 0,5 η wäßrigem Natriumhydrogencar-
Stunden unter Stickstoffschutzgas auf einem Wasserbad auf 60 bis 65° C erwärmt Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt ähnlich Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 714 g Dinatriumsalz von 7-(2-ThienylacetamidoJ-a-iS-carboxymethyl-l-rnethyl-l.S^-triazol-
2-yI)-thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure (Ausbeute 64,5%).
KM R-Spektrum (D2O-DSS) <5 (ppm):
3,59(SinguIett,3 H, -CH3),
3,78 (Singulett, 2 H, -CH2-COONa),
3,88(Singulett,2 H, -CH2-CONHO-),
5,02 (Dublett, 1 H,6-H,J=5 Hz) und
5,55 (Dublett, 1 H,7-H,J=5Hz)
ÜV-Absorptionsspektrum:
λ'^° = 233 bis 236 ΐπμ (E',^, =292)
Bei der Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität dieser Verbindung erhält man folgende Ergebnisse:
Mikroorganismus
MHK, y/ml
Escherichia coli
Proteus vulgaris
Samonella
3,13
0,20
0,78
Die EDso-Werte der Verbindung des Beispiels 1 v.'ürdcr. bc: Mauser, bestimmt. Des Mäusen die unter durch verschiedene Bakterien hervorgerufenen Infektionen litten, wurde die Verbindung gemäß Beispiel 1 sowie die Vergleichsverbindungen Cefalotin und Cefazolin intravenös verabreicht Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
Tabelle 1
Nr. Untersuchter Mikroorganismus ED50 (mg(Wirkmenge)/Maus, i. Natrium- m.) Natrium-
Verbindung des cefalotin cefazolin
Beispiels I
(Natriumsalz) 0,125 0,125
1. Vibrio parahaemolyticus 0,017 0,1 0,06
2. Vibrio cholerae <0,03 13,0 1,6
3. Proteus C-74-2 0,21 8,2 0,5
4. Proteus C-73-12 <0,0625 >10 10,0
5. Samonella enteritidis 3,0 8,2 8,0
6. Proteus C-73-7 2,1 1,6 A S
7 11ULCU3 V^-/ j-y 2,1 3,2 1,4
8 Salmonella sp. C-73-12 1,4 2,1 0,76
9. Salomella sp. C-73-30 0,125
25 27 €53
IG
Pie Wirksamkeit gegen Mikroorganismen der Verbindung des Beispiels t wurde untersucht und derjenigen von Cefazolin und Cefatrizin verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 enthalten;
Tabelle 2
Untersuchter Mikroorganismus
Minimale Hemmkonzentration (ug(Wirkmenge)/ml)
Verbindung des Natrium- Natrium-
Beispiels 1 cefazolin cefalnzin
(Dinatriumsalz)
Proteus mirabiiis C-73-1 1,56 6,25 6,25
Proteus mirabiiis C-73-2 0,39 3,13 6,25
Proteus mirabiiis C-73-3 1,56 6,25 3,12
Klebsiella sp. C-73-20 9,39 1,56 0,78
Salmonella sp. C-73-1 1,56 3,12 1,56
Salmonella sp. C-73-15 0,78 1,56 1,56
Aus Tabelle 1 isi ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 1 beim in vivo-Versuch den zum Vergleich untersuchten bekannten Antibiotika Cefazolin und Cefalotin überlegen ist. Die erfindungsgemäße Substanz besitzt ein weites antibiotisches Spektrum und insbesondere niedrigere EDso-Werte gegen Salmonella, Vibrio und Proteus als Cefazolin. Wie ferner in Beispiel 1 angeführt wurde, hat die erfindungsgemäße Verbindung eine niedrigere akute
Toxizität als die bekannten Cephalosphorine Cefalotin, Cefazolin und Cefaloridin. Daher besitzt die erfindungsgemäße Verbindung einen höheren ED50 und eine niedrigere akute Toxizität als Cefazolin.
Ferner wurde in Vergleichsversuchen die minimale Hemmkonzentration der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 gegenüber bestimmten Mikroorganismen im Vergleich zu zwH strukturähnlichen Cephalosphorinen untersucht:
CcJ-CHj-CONH-
-N
CH2-S-Fl
C73-1 O Ϊ 100 von R Beisp. 1 Bcisp 2
C 73-7 COOH 25 Vergl. 2 N-N N-N
Tabelle 3 C73-10 100 H-U
Tes.tverbindung C73-1 6.25 H CH
I
C(H)II 		^n COOH
C 73-6 Minimale Hemmkonzentration i-xg/ml) 6.25 6 25.0 50.0
C73-12 Bedeutung 12.50 100 3.13 12.5
C73-15 Vergl. 1 6,25 100 25.0 0.20
C 7341 N- N 6,25 100 0.78 0.78
C 73-30 6,25 12.5 1.56 0.78
Proteus vulgaris I
Il 		25.0 6,25 6,35
Proteus vulgaris 50.0 0,78 0,78
Proleus vulgaris 12,5 0,78 0,78
Salmonella 25,0 0,78 OM
Salmonella 12,5
Salmonella
Salmonella
Salmonella
Salmonella
Auch aus diesem Vergleich ist die überlegene Wirkung der beanspruchten Verbindungen ersichtlich.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Cephalosporine der allgemeinen Formel (I)
    -N J-CH2OCOCH3
    oder einen Ester bzw. ein Salz hiervon der Acylierung mit einem reaktiven Derivat der 2-ThienyI-methylcarbonsäure der Formel (III)
    O-
    CH2COOH
    unter Bildung des Cephalosporins der allgemeinen Formel (IV)
    IL JJ-CHCONH' S
    .s JI-CH2-CONH-
    -N J-CH1-OCOCH3
    COOH
    unterwirft und
    das Cephalosporin der Formel (IV) mit einem 13.4-Triazoldef allgemeinen Formel (V)
    N N HS—IL JL CH2-COOH
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Mercaptid unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (IJ umsetzt, sowie gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein Salz überführt oder
    b) zuerst die /^Aminocephalosporansäure deF Formel (II)
    INN
    CII2OCOCHj
    ίσο U
    oder einen Ester bzw, ein Salz hiervon mit einem 1,3,4-Triazo! der allgemeinen Formel (V)
    Ν—Ν
    HS-AnJ-CH2-COOH
    in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, oder dem entsprechenden Mercaptid, unter Bildung eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (VI)
    H2N
    N -N
    CH1S-ILrJ-CH1-COOH
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