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gegebenen Bedeutung für R und Rs substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen oder Alkenylgruppe mit 3 bis 12 C-Atomen für R9 stehen, wobei an benachbarte Kohlenstoffatome gebundene Reste
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alle möglichen Isomere, beispielsweise die cis- und trans-Isomere und Stereoisomere, und ihre Gemische ein.
Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Acyloxy- und Carbalkoxygruppen können sowohl geradkettig als auch verzweigtkettig sein. Die zum Identifizieren der Stellung von Substituenten am Ringsystem X ist die übliche und wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Falls X für eine Phenylgruppe steht, gilt
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Falls R für eine veresterte Carboxygruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR 9'worin R9 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Falls R,, und R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere um die Methyl-, Äthyl-, Isopropylund t-Butylgruppe.
Falls Ru für eine Alkylgruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um die Methyl- oder Äthylgruppe.
Falls R t für eine Alkylgruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 2 bis 11 C-Atomen, insbesondere um die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2'-Methylpropyl-, Pentyl-, 2', 2'-Dimethylpropyl, Hexyl-, Heptyl-, Z'-Äthylpentyl-, Nonyl-, Undecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl oder Heptadecylgruppe, wobei eine 2 bis 11 C-Atome aufweisende Alkylgruppe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, vorzugsweise durch einen Substituenten aus der von Brom, Chlor, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Acetoxy, Amino, Dimethylamino oder Diäthylamino gebildeten Gruppe substituiert sein kann.
Falls Rt eine Alkenylgruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um die l'-trans-Propenyl-oder 8'-cis-Heptadecenylgruppe.
Eine 2 bis 6 C-Atome aufweisende Carbalkoxygruppe ist vorzugsweise von der Carbomethoxyoder Carbäthoxygruppe gebildet. Eine 1 bis ss C-Atome aufweisende Alkoxygruppe ist vorzugsweise von der Methoxy- oder Äthoxygruppe gebildet. Eine Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine 2 bis 18 C-Atome aufweisende aliphatische Acyloxygruppe, welche sowohl verzweigtkettig oder auch geradkettig sein kann und insbesondere von der Acetoxy-, Propionyloxy-, Stearoyloxy-, Pivaloyloxyoder Oleoyloxygruppe gebildet ist.
R9 ist vorzugsweise eine 1 bis 12 C-Atome aufweisende Alkylgruppe, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Octyl- oder Undecylgruppe, welche gegebenenfalls in der oben angegebenen Weise, vorzugsweise durch Methoxy, Äthoxy,. Dimethylamino und/oder Diäthylamino substituiert sein kann. Falls R, für eine 3 bis 12 C-Atome aufweisende Alkenylgruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um die Allylgruppe oder 2-Butenylgruppe.
Falls diese Alkylgruppen oder Alkenylgruppen durch eine Phenylgruppe substituiert sind, kann die Phenylgruppe ihrerseits durch zumindest einen Substituenten, vorzugsweise durch eine Acetylgruppe, Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere die Methylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere die Methoxygruppe, und/oder ein Halogen, insbesondere Chlor, substituiert sein.
Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen
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eine - (0) m -R. mit der oben angegebenen Bedeutung für m und der Bedeutung einer gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere die Methoxy- oder Äthoxygruppe, substituierten Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-oder sek.
Butyl-
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für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R und Rs gebil- deten Menge von Substituenten substituierte Phenylgruppe,
2. eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere die
Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxygruppe substituierte Pyridylgruppe oder
3. eine Alkylgruppe mit 4 bis 9 C-Atomen, insbesondere die Butyl-, 2'-Methylpropyl-,
Pentyl-, 2', 2'-Dimethylpropyl-, Hexyl-, Heptyl-, 2'-Äthylpentyl oder Nonylgruppe, steht.
Falls R, für eine durch einen einzigen Substituenten substituierte Phenylgruppe steht, befindet sich dieser Substituent vorzugsweise in 2'-Stellung.
Falls R, eine durch zwei oder mehr Substituenten substituierte Phenylgruppe ist befindet sich zumindest einer dieser Substituenten vorzugsweise in 2'-Stellung.
Falls R, eine durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Pyridyl-2'-yl-Gruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um eine in 3'-Stellung befindliche Alkoxygruppe.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Basen sind solche mit anorganischen Basen wie Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Aluminiumhydroxyd, oder mit organischen Basen wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ss-phenäthylamin, N, N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin und den andern organischen Aminen. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren sind solche mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure.
Vorzugsweise werden die Natriumsalze, Kaliumsalze und Hydrochloride von basischen Estern, beispielsweise den Diäthylaminoäthanolestern, Morpholino- äthanolestern und N-Pyrrolidinoäthanolestern, von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt.
Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt herstellbare Verbindungen sind :
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6-Carboxy-2- (2'-butoxy-3'-methoxy-phenyl) -3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, 6-Carboxy-2- (2', 3'-diäthoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin,
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oxo-chinazolin und
6- [ 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthoxy-carbonyl ] -2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo- - chinazolin, aber auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride von basischen Estern (insbesondere jene mit Diäthylaminoäthanol, Dimethylaminoäthanol, Morpholinoäthanol und Pyrrolidinoäthanol), die Amide (insbesondere die N, N-Diäthylamide und N-Tetrazolylamide) und die Ester, insbesondere die Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-,
Octyl- und Pivaloyloxymethylester hievon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, oxydiert wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin W für C=O steht, beispielsweise bei einer zwischen Raumtemperatur und etwa 1500C liegenden Temperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol oder Pyridin mit P. 85 umgesetzt wird, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung von :
C=S für W übergeführt wird und/oder ge- wünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer veresterten Carboxygruppe für R, beispielsweise durch Verseifen mit alkalischem Milieu in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 1500C oder durch Umsetzen mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 500C in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R, übergeführt wird, oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R, beispielsweise durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan,
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 1000C mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer veresterten Carboxygruppe für R übergeführt wird oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R, beispielsweise durch Überführen in das entsprechende Säurehalogenid, vorzugsweise Säurechlorid, beispielsweise durch Umsetzen der Säure mit Thionylchlorid in Benzol, Dioxan oder Dichloräthan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100 C, anschliessendes Umsetzen des erhaltenen Säurehalogenids
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mit Ammoniak bei Raumtemperatur in Benzol, Dioxan oder Dichloräthan zum entsprechenden Amid umgesetzt und gegebenenfalls das erhaltene Amid,
beispielsweise durch Umsetzen desselben mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 30 und
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wird und/oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aufscheinende freie Hydroxygruppen, beispielsweise mittels eines Alkylhalogenids in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 100 C veräthert oder verätherte Hydroxygruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), beispielsweise durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 300C und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches mit Pyridinchlorid, Bromwasserstoffsäure,
Salzsäure oder Jodwasserstoffsäure, gespalten werden und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung übergeführt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomere aufgespalten wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise mittels Kaliumpermanganat in Aceton oder mittels Chromtrioxyd in Essigsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 0 bis etwa 30 C oxydiert werden.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann im übrigen nach an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden. Auch das gegebenenfalls vorzunehmende Versalzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und auch das Überführen von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die entsprechende freie Verbindung und das Aufspalten von Isomerengemischen in die einzelnen Isomere kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel RL-CHO, worin R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Äthanol, Dimethoxyäthan, Bis- (2-methoxyäthyl)-äther und Dimethylformamid und in Anwesenheit einer Base wie Piperidin oder eines sauren Katalysators wie Salzsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 1500C umgesetzt wird.
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geführten Prüfung in Ratten als gegen passive Überempfindlichkeit der Haut wirksam erwiesen haben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können somit zum Verhüten und zum Behandeln von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosen verwendet werden. Eine besonders ins Gewicht fallende Besonderheit erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen liegt darin, dass sie auch oral verabreicht antiallergisch wirken.
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Die folgende Tabelle zeigt für verschiedene mit den im folgenden erläuterten Kurzzeichen K 13926, K 13286, K 11695, K 11967, K 11944, K 13301, K 13330, K 11998, K 13257, K 13251, K 13323, K 13311, K 11966, K 13300, K 13261, K 13297, K 13304, K 13336, K 13349, K 13309, K 13284 bezeichneten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen deren Wirksamkeit bei an in Ratten durchgeführter Prüfung auf passive Überempfindlichkeit der Haut bei oraler Verabreichung der Verbindungen.
Die Wirksamkeit wird hiebei durch den Ausdruck
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worin B die Dosis der antagonistisch wirkenden Verbindung in mg/kg ist, DR das Dosisverhältnis, also den Antilogarithmus des Abstandes zwischen den Kurven des Serums mit und ohne anta-
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die Hälfte verringert) und von der Dosis der zu prüfenden Verbindung und von der Konzentration des zum Sensibilisieren verwendeten Serums unabhängig ist, als jene, in mg/kg ermittelte Dosis des Wirkstoffs definiert, welcher die Wirkung des zum Sensibilisieren verwendeten Serums auf die Hälfte verringert. In der folgenden Tabelle ist weiters die antiallergisch Wirkung erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen mit jener des bekannten Antiallergikums Dinatrium Cromoglycate (DSCG) verglichen.
Den oben angegebenen Kurzzeichen entsprechen folgende erfindungsgemäss herstellbare Verbin-
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K 13330 e-Carboxy-2- (2'-methoxy-5'-äthoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, K 11998 6-Carboxy-2- (2', 5'-diäthdxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, K 13257 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-propoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin,
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K 13349 6- [2-(N,N-Diäthylamino)-äthoxycarbonyl]-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro- 4-oxo-chinazolin,
K 13309 6-(5-Tetrazoly)-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin,
K 13284 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-methyl-5'-äthyl-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin
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Tabelle
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Vorbehandlungsdauer <SEP> Antiallergische <SEP> Wirkung
<tb> oral <SEP> Kg <SEP> (mg/kg)
<tb> DSCG <SEP> 15 <SEP> min <SEP> > <SEP> 200
<tb> K <SEP> 13926 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 33, <SEP> 10 <SEP>
<tb> K <SEP> 13286 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 29, <SEP> 87 <SEP>
<tb> K <SEP> 11695 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 31, <SEP> 50 <SEP>
<tb> K <SEP> 11967 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP>
<tb> K <SEP> 11944 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 3, <SEP> 02 <SEP>
<tb> K <SEP> 13301 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 8, <SEP> 32 <SEP>
<tb> K <SEP> 13330 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 6, <SEP> 53 <SEP>
<tb> K <SEP> 11998 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 8, <SEP> 06 <SEP>
<tb> K <SEP> 13257 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 5, <SEP> 75 <SEP>
<tb> K <SEP> 13251 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP>
<tb> K <SEP> 13323 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP>
<tb> K <SEP> 13311 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 8, <SEP> 17 <SEP>
<tb> K <SEP> 11966 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 6,
<SEP> 76 <SEP>
<tb> K <SEP> 13300 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP>
<tb> K <SEP> 13261 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 1, <SEP> 06 <SEP>
<tb> K <SEP> 13297 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 7, <SEP> 24 <SEP>
<tb> K <SEP> 13304 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 5, <SEP> 79 <SEP>
<tb> K <SEP> 13336 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 7, <SEP> 90 <SEP>
<tb> K <SEP> 13349 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 1, <SEP> 15 <SEP>
<tb> K <SEP> 13309 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 16, <SEP> 93 <SEP>
<tb> K <SEP> 13284 <SEP> 15 <SEP> min <SEP> 8, <SEP> 44 <SEP>
<tb>
Die antiallergische Wirkung der in der Tabelle aufscheinenden Verbindungen wurde an Hand der Inhibition der durch Immunoglobulin E erzeugten passiven Überempfindlichkeit der Haut nach der von Goose J. und Blair A. M. I. N.
(loc. cit) angegebenen Methode unter Verwendung von in Ratten nach der Methode von Mota I., Immunology, 7,681, (1964) erzeugten homocytotropischen Antikörpern bestimmt, wobei die geprüften Verbindungen 15 min vor Verabreichung des Antigens per os verabreicht wurden und für jede einzelne der Bestimmungen zumindest 6 Ratten verwendet wurden.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde unter anderem für die Verbindungen der nachfolgenden Kurzbezeichnungen durch orales Verabreichen der Verbindungen an Ratten während 7 Tagen als LDso bestimmt. Hiebei ergaben sich folgende Werte :
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<tb>
<tb> K <SEP> 13261 <SEP> : <SEP> LDs. <SEP> > 400 <SEP> mg/kg
<tb> K <SEP> 11944 <SEP> : <SEP> LDs, <SEP> > 800 <SEP> mg/kg
<tb> K <SEP> 11967 <SEP> : <SEP> LDso <SEP> > 800 <SEP> mg/kg
<tb> K <SEP> 13300 <SEP> : <SEP> LDso <SEP> > 800 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> K <SEP> 11966 <SEP> :
<SEP> LDso <SEP> > 800 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb>
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Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise, beispielsweise oral oder parenteral mit einer vorzugsweise zwischen 0, 5 und 15 mg pro kg liegenden täglichen Dosis oder auf dem Inhalationswege mit einer vorzugsweise zwischen 0, 5 und 100 mg und insbesondere zwischen 0, 5 und 25 mg liegenden täglichen Dosis oder auch topisch angewendet werden.
Die in erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparaten vorliegenden pharmazeutischen Träger und Verdünnungsmittel sind selbstverständlich in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg zu wählen.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung üblicher Zusatzstoffe hergestellt werden. Beispielsweise können erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen in Form von wässerigen oder öligen Lösungen bzw. Suspensionen, in Form von Aerosolen, aber auch in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirup oder Cremen oder Lotionen für örtliche Anwendung verabreicht werden.
Für orale Verabreichung bestimmte und erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthaltende pharmazeutische Präparate sind vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche ausser dem Wirkstoff noch Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose,
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säure, Alginate oder Natrium-Stärkeglykolate, gasabspaltende Stoffe, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und weiters beim Herstellen von pharmazeutischen Präparaten üblicherweise verwendete nichttoxische und pharmakologisch unwirksame Stoffe enthalten können. Solche pharmazeutische Präparate können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen der Bestandteile, Granulieren und Tablettieren der Gemische, Beschichten der Tabletten und Granulate mit Zucker oder Aufbringen von Schichten sonstiger Art, hergestellt werden.
Beim Behandeln von allergischem Asthma können erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen auch auf dem Inhalationsweg verabreicht werden. Für diese Art der Verabreichung geeignete pharmazeutische Präparate können in Form einer Suspension oder einer Lösung des Wirkstoffs, welcher vorzugsweise als Salz und insbesondere als Natriumsalz eingesetzt wird, in Wasser vorliegen und in üblicher Weise mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Auf dem Inhalationsweg verabreichbare Präparate können auch eine Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffs in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, darstellen, welche aus einer Sprühdose verabreicht wird.
Falls der Wirkstoff im Treibmittel nicht löslich ist, ist es zweckmässig, einen Lösungsermittler, beispielsweise Äthanol, Dipropylenglykol oder Isopropylmyristat, und/oder einen oberflächenaktiven Stoff in das Präparat einzubringen, um den Wirkstoff im Treibmittel weitgehend genug zu verteilen. Als oberflächenaktive Stoffe können hiebei die für den angegebenen Zweck üblicherweise eingesetzten oberflächenaktiven Stoffe, beispielsweise nichtionische oberflächenaktive Stoffe wie Lecithin, eingesetzt werden.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels eines Zerstäubers verabreicht werden, sofern der Wirkstoff auf eine ausreichend geringe Korngrösse gebracht worden ist. Als Verdünnungsmittel für den Wirkstoff kann hiebei Lactose verwendet werden.
Darüber hinaus können erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen in üblicher Weise auch intradermal oder intravenös, verabreicht werden.
Ausser intern können erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen auch örtlich, beispielsweise in Form von Cremen, Lotionen oder Pasten, angewendet werden, wie dies in der Dermatologie üblich ist. Für derartige Anwendungszwecke kann der Wirkstoff mit üblichen Salbengrundlagen und/oder emulgierenden Excipientia vermischt werden.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : Ein Gemisch aus 17 g 4-Aminoisophthalsäure, (Fp. > 3000C), 800 ml Methanol und 39 ml BF 3-Ätherat wurde 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und anschliessend im Vakuum eingeengt, worauf das erhaltene Konzentrat mit Wasser verdünnt und der hiebei erhaltene Niederschlag
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nach dem Abfiltrieren zwischen 250 ml Äthylacetat und 250 ml 5%iger wässeriger Lösung von NAHCO, verteilt wurde. Die hiebei erhaltene wässerige Phase wurde abgetrennt und angesäuert, worauf der hiebei erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wurde.
Die auf diese Weise in einer Menge von 12 g und mit Fp. = 242 bis 2450C erhaltene 2-Amino-5-carbomethoxybenzoesäure wurde in 80 ml Dioxan während 20 h mit 60 ml Äthylchlorcarbonat umgesetzt, worauf dem Reaktionsgemisch 48 ml Acetylchlorid zugesetzt wurden und das hiebei erhaltene Reaktionsgemisch 72 h auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Die hiebei entstandene Suspension wurde im Vakuum eingeengt, worauf das erhaltene Konzentrat mit Äthyläther verdünnt und das erhaltene Gemisch filtriert wurde.
Das auf diese Weise in einer Menge von 10 g und mit Fp. = 275 bis 278 C erhaltene 5-Carbomethoxyisatinsäureanhydrid wurde in 25 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur 30 min mit 25 ml 32% igen Ammoniaks umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und der hiebei erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 8, 1 g 2-Amino-5-carbomethoxybenzamid erhalten.
4 g des so hergestellten 2-Amino-5-carbomethoxybenzamids wurden in 150 ml Xylol und in Anwesenheit von 0, 2 ml Piperidin bei Rückflusstemperatur innerhalb 4 h mit 3, 4 g 2-Methoxybenzaldehyd umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und der hiebei erhaltene Niederschlag ab-
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ratur zwischen 0 und 5 C innerhalb 3 h durch allmähliches Zusetzen von 1, 8 g feinpulverigen Kaliumpermanganats oxydiert, worauf dem Reaktionsgemisch überschüssiges Natriumbisulfit zugesetzt, nach 1 h der Niederschlag an anorganischen Stoffen abfiltriert und das erhaltene Filtrat zur Trockne eingedampft und schliesslich der erhaltene Rückstand aus Dioxan umkristallisiert wurde.
Das in dieser Weise in einer Menge von 1, 8 g erhaltene 6-Garbomethoxy-2- (21-methoxy-phenyl)- 3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin wurde in 200 ml Dioxan bei Raumtemperatur während 16 h mit 10 ml 1 n NaOH umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das verdünnte Gemisch angesäuert wurde. Auf diese Weise wurden 1, 4 g 6-Carboxy-2- (2'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4- oxo-chinazolin mit Fp. = 295 bis 297 C erhalten.
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt.
6-Carboxy-2- (2'-isopropoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 316 bis 318 C, 6-Carboxy-2- (21-äthoxy-phenyl) -3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 305 bis 308 C, 6-Carboxy-2- (2'-allyloxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = > 300 C (Zers. ), 6-Carboxy-2- [4'- (2-äthoxy-äthoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 303 bis 306OC,
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(2'-propoxy-pheny1) -3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. =300 C,
6-Carboxy-2-(2',4'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 346 bis 349 C,
6-Carboxy-2-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 280 bis 283 C,
6-Carboxy-2-(2',4'-dimethoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp.
= 279 bis 281 C, 6-Carboxy-2- (2'-hexyloxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 198 bis 200 C, 6-Carboxy-2- (4'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = > SOOOC, 6-Carboxy-2- (3'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = > 300 C,
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Fp. = 291 bis 294 C, 6-Carboxy-2-pentyl-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 311 bis 313 C,
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4-dihydro-4-oxo-chinazolin,6-Carboxy-2- (2'-isopropoxy-3'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 278 bis 280 C, 6-Carboxy-2- (2'-butoxy-3'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 211 bis 212 C,
6-Carboxy-2- [2'-(2-äthoxy-äthoxy)-3'-methoxy-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 206 bis 207 C,
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(2'-methoxy-3'-äthoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin,6-Carboxy-2-(2',3'-diäthoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp.
= 233 bis 234 C, 6-Carboxy-2- (2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 269 bis 271 C,
6-Carboxy-2-(2'-isopropoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 280 bis 282OC,
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(2'-butoxy-5'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin,2800C,
6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-5'-isopropoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 225 bis 227OC,
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6-Carboxy-2- [2'-methoxy-5'- (2-äthoxy-äthoxy)-phenyl ] -3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin,Fp.= 239 bis 240 C,
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bis 245 C.
Beispiel 2 : 23 g der entsprechend den Angaben im Beispiel 1 hergestellten Verbindung 6-Carboxy-2-[2'-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin wurden in 200 ml Dioxan suspendiert, mit 12 ml Thionylchlorid 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf durch das abgekühlte Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren und Kühlen von aussen bei Raumtemperatur 2 h langsam trockener Ammoniak hindurchgeleitet, der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wurde.
Das hiebei in einer Menge von 22, 2 g und mit Fp. = 255 bis 2600C erhaltene 6-Carboxamido-2-[ [2'-(2-methyl-propoxy)-phenyl]-3,4-dihydro-4-oxo- - chinazolin wurde in 300 ml Pyridin und 160 ml Dimethylformamid mit 37, 5 g p-Toluolsulfonylchlorid während 5 h bei 900C umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 1, 5 1 Wasser verdünnt wurde.
Das durch Abfiltrieren des hiebei entstandenen Niederschlags und Waschen desselben bis zur neutralen Reaktion in einer Menge von 15, 9 g und mit Fp. = 212 bis 2150C erhaltene 6-Cyano-2- [2'- (2-methyl-propoxy)-phenyl]-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin wurde in 150 ml Dimethylformamid während 3 h bei 1000C mit 16, 8 g Natriumazid und 13, 8 g Ammoniumchlorid umgesetzt, worauf das abgekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das verdünnte Gemisch mit Salzsäure auf einen PH -wert von 4 angesäuert und der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und schliesslich aus Äthanol umkristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden 11, 9 g 6-(Tetrazol-5-yl)-2- [ 2'-(2-methyl-propoxy)-phenyl ] -3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, Fp. = 2800C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 3 : Eine Suspension von 2 g des in Beispiel 1 erwähnten 6-Carboxy-2- (2'-äthoxy-5, - methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolins in 30 ml Dioxan wurde 6 h mit 0, 6 ml Thionylchlorid auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf durch das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch unter kräftigem Rühren und unter Kühlen von aussen gasförmiger Ammoniak in langsamem Strom 2 h hindurchgeleitet wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und lieferte 1, 75 g 6-Carboxamido-2- (2'-äthoxy-5'-methoxy-
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phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin2, 95 g p-Toluolsulfonylchlorid umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt und der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen wurde.
Nach dem Waschen des Niederschlags mit Isopropyläther lagen 1, 1 g 6-Cyano-2-(2'-äthoxy-5'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin mit Fp. = 246 bis 2470C vor. Die so erhaltene Verbindung wurde in 20 ml Dimethylformamid bei 100 C während 18 h mit 0, 45 g Natriumazid und 0, 37 g Ammoniumchlorid umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser verdünnt, das verdünnte Gemisch mit Salzsäure auf einen PH-Wert von 4 angesäuert und der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und dann zunächst mit Wasser und schliesslich mit heissem Methanol gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 1 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-äth- oxy-5'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolin mit Fp. = 270 bis 2750C (Zers. ) erhalten.
Beispiel 4 : 5, 8 g des in Beispiel 1 erwähnten 6-Caroxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)- 3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolins wurden in Dioxan bei Rückflusstemperatur innerhalb 4 h mit überschüssigem Thionylchlorid (2 Mol/Mol) umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen im Vakuum zur Trockne eingedampft und der hiebei erhaltene Rückstand bei 500C innerhalb 2 h mit überschüssigem, absolutem Äthanol umgesetzt wurde. Der beim Abkühlen des Reaktionsgemisches entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol und anschliessend mit Wasser gewaschen, womit 5, 1 g 6-Carbäthoxy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo-chinazolin, mit Fp. = 168 bis 1690c erhalten wurden.
Beispiel 5 : 3, 6 g 6-Carboxcy-2-(2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihytdro-4-oxo-chinazolin wurden in einer heissen Lösung von 0, 8 g Natriumbicarbonat gelöst, worauf die erhaltene Lösung gekühlt, dann durch Filtrieren geklärt und anschliessend auf ein kleines Volumen eingeengt wurde. Das erhaltene Konzentrat wurde mit dem 4fachen seines xxx Volumens an Aceton verdünnt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen wurde. Auf diese Weise wurden 3, 4 g des Natriumsalzes des 6-Carboxy-2- (2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo- - chinazolins mit Fp. = > 3200C erhalten.
In analoger Weise wurden die Natriumsalze folgender Verbindungen hergestellt.
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Beispiel 6 : Eine Suspension von 6, 1 g des in Beispiel 1 erwähnten 6-Chlorcarbonyl-2- (2'-äth- oxy-3'-methoxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolins in 60 ml Dioxan wurde mit 4, 2 ml 2- (N, NDiäthylamino)-äthanol und 1 ml Triäthylamin versetzt, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 18 h ausreagierengelassen und dann mit Wasser verdünnt wurde. Das mit Wasser verdünnte Gemisch wurde mit KGOg alkalisch gestellt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden 5, 5 g des 2- (N, N-Diäthylamino)-äthylesters des 6-Carboxy-2-(2'-äthoxy-3'-meth- oxy-phenyl)-3, 4-dihydro-4-oxo-chinazolins mit Fp. = 93 bis 94 C erhalten.
Beispiel 7 : Nach der in Beispiel 6 angegebenen Arbeitsweise wurden unter Verwendung von 2-(N,N-Dimethylamino)-äthanol oder 2- (1-Pyrrolidinyl) -äthanol die folgenden Ester hergestellt.
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oxo-chinazolin, Fp. = 137 bis 138 C,
6- [2- (1-Pyrrolidinyl)-äthoxy-carbonyl ] -2-(2'-0äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-3,4-dihydro-4-oxo- - chinazolin, Fp. = 144 bis 146 C.
Beispiel 8 : Ein Gemisch aus 17 g 4-Aminoisophthalsäure, 800 ml Methanol und 39 ml BFs-Äthe- rat wurde 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und nach dem Eindampfen in Vakuum mit Vlasser verdünnt und dann filtriert. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde zwischen 250 ml Äthylace-
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