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pyridin eingesetzt wird.
Gemäss der AT-PS Nr. 258953 kann man das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin zuerst mit Phosgen umsetzen und anschliessend das entstandene bis-Chlorformiat mit Methylamin reagieren lassen.
Die beiden Reaktionen werden in einem Lösungsmittelmedium in Gegenwart eines tertiären Amins als Katalysator bei maximal Zimmertemperatur vorgenommen.
Gemäss der AT-PS Nr. 258954 wird das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin in einem Lösungsmittelmedium bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C mit N-Methylcarbaminsäurechlorid oder N-Methylcarbaminsäureester umgesetzt. Im ersteren Falle wird als Katalysator eine tertiäre Base, im letzteren Falle Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure oder ein Metallalkoxyd verwendet.
Gemäss der AT-PS Nr. 258955 wird das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin zuerst in einem Lösungsmit-
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ameisensäureester dann in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C mit Methylamin zur Reaktion gebracht.
Bei dem Verfahren gemäss der AT-PS Nr. 299232 wird das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin in Gegenwart von Natriumacetat bei Temperaturen zwischen 80 und 900C in Trichlorbenzol mit N-Methylcarbaminsäurephenylester umgesetzt.
In der FR-PS Nr. 1. 396. 624 ist ein Verfahren beschrieben, bei dem das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin in Pyridin als Lösungsmittel und Katalysator mit Methylisocyanat umgesetzt wird.
Ein ähnliches Verfahren ist auch in der JP-PS Nr. 7286/49 beschrieben. Zum Unterschied zu dem in der obigen FR-PS enthaltenen Verfahren wird jedoch als Lösungsmittel Wasser, als Kataly- sator Natriumhydroxyd verwendet.
Bei den beschriebenen Verfahren wird das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) aus dem Reaktionsgemisch durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren des Rohproduktes aus Methanol gewonnen.
Bei einer Wertung all dieser Verfahren kann eindeutig festgestellt werden, dass für die in-
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396. 624Verfahrensschritt mit dem grosstechnisch hergestellten und leicht zugänglichen Methylisocyanat verestert wird. Die Ausführung der Reaktion ist einfach, ihre Ausbeute gut und das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt enthält am wenigsten Verunreinigungen. Die Anwendung des Verfahrens gemäss der JP-PS Nr. 7286/49 ist, obgleich es verhältnismässig einfach scheint, nicht zweckmässig, da nach eigenen Experimenten dabei eine bedeutende Menge von Nebenprodukten, insbesondere von Monocarbamat, entsteht.
Gemäss der Fachliteratur ist demnach das geeignetste Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Di- hydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) in industriellem Massstabe das folgende (FR-PS Nr. 1. 396. 624, Beispiel 1) : 2, 6-Dihydroxymethylpyridin wird in etwa der 10fachen Menge Pyridin gelöst und mit dem in l, 5fachem Überschuss eingesetzten Methylisocyanat bei Zimmertemperatur 12 h lang stehen gelassen. Um die Reaktion vollständig zu machen, wird das Gemisch danach 3 h lang gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Gemäss der zitierten Patentschrift wird auf diese Weise in annähernd quantitativer Ausbeute ein Produkt des Schmelzpunktes 1340C erhalten.
Gemäss der zitierten FR-PS kann als Lösungsmittel auch Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Acetonitril, Chloroform oder Tetrahydrofuran verwendet werden, wobei dann als Katalysator ein tertiäres Amin wie Trimethyl- bzw. Triäthylamin, ein N-Alkylpiperidin oder Pyridin eingesetzt wird.
In Kenntnis der zitierten Literatur kann es scheinen, als sei bei Vorhandensein der entspre-
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da die Literatur weitere Hinweise nicht enthält, muss ein Fachmann annehmen, dass das auf diese
Weise hergestellte und gereinigte Produkt ohne weitere Schwierigkeiten mit bekannten Methoden zu Tabletten verarbeitet werden kann.
Im Gegensatz dazu treten bei der praktischen Realisierung zahlreiche Schwierigkeiten auf.
Bei jedem der bekannten Verfahren ist der eine Ausgangsstoff das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin, obwohl mit den aus der Literatur bekannten Methoden der industriellen Herstellung (siehe JP-PS
Nr. 14222/43) das Hydrochlorid dieser Verbindung erhalten wird. Zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid sind zwei Verfahren bekannt : die Base kann entweder mit einem Ionenaustauscher- harz oder mit konzentrierter Alkalihydroxydlösung freigesetzt werden. Gemäss der JP-PS Nr. 14222/43 wird die Base mit Alkalihydroxyd freigesetzt, die Methode mit Ionenaustauscherharz hingegen nicht für realisierbar gehalten. Die Freisetzung der Base geschieht, indem die konzentrierte wässerige
Lösung des 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorides nach Klären und Kühlen mit konzentrierter
Natronlauge versetzt wird.
Gemäss der Beschreibung scheidet sich bei dieser Behandlung ein grosser Teil der Base aus und kann abfiltriert werden. Der infolge der guten Wasserlöslichkeit der Base in der wässerigen Lösung zurückbleibende Anteil kann durch Extraktion mit Äthylacetat gewonnen werden ; das auf diese Weise erhaltene Zweitprodukt kann nur nach Umkristallisieren aus Methanol weiterverwendet werden. Die Ausbeute beträgt gemäss der Patentschrift 90%. Obwohl die angegebene Ausbeute dieses Verfahrens gut ist, ist seine industrielle Ausführung nicht einfach. Zur Freisetzung und Abtrennung der Base sind im ganzen zehn unterschiedliche technologische Arbeitsgänge notwendig.
Auch das Filtrieren der hochkonzentrierten Lösung bereitet Schwierigkeiten und vermindert die Menge an gewinnbarer Base (im Interesse guter Ausbeute muss mehrmals extrahiert werden, trotzdem gelang es bei eigenen Reproduktionsversuchen nicht, die in der Patentschrift angegebene Ausbeute von 90% zu erreichen).
Bei der Aufarbeitung verursacht das Trocknen der aus der wässerigen Lösung abfiltrierten Base Schwierigkeiten, da sie zersetzlich ist. Ein eventuell zurückbleibender Restgehalt an Wasser zersetzt jedoch das als Reaktionspartner verwendete Isocyanat (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 8.131).
Weitere Schwierigkeiten treten bei der Herstellung von Tabletten aus dem in der beschriebenen Weise gewonnenen Wirkstoff 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) auf. In den zitierten Patentschriften ist nur die Herstellung des Wirkstoffes beschrieben, auf die Formulierung der Arzneimittelpräparate wird nicht eingegangen. Der gemäss den zitierten Patentschriften gewonnene, aus Methanol umkristallisierte Wirkstoff ist sehr locker, seine Teilchengrösse ist ungleichmässig ; die pulverförmige Substanz hat ein geringes Raumgewicht und kann nicht einfach tablettiert werden.
In solchen Fällen wird im allgemeinen nass granuliert, der Wirkstoff mit Streck- und Haftmitteln homogenisiert, befeuchtet und verknetet. Die teigartige Masse wird dann granuliert und getrocknet.
Das getrocknete Material wird regranuliert, mit den zum Tablettieren erforderlichen Hilfsstoffen vermischt und schliesslich tablettiert.
Wird das gemäss den zitierten Patentschriften aus Methanol umkristallisierte Produkt zwecks Granulierung befeuchtet, so tritt beim Kneten eine starke Wärmeentwicklung auf, wodurch das Material zementartig zusammenbäckt und dadurch die weitere Aufarbeitung behindert wird. Das Zusammenbacken kann durch Verwendung von mehr als der üblichen Menge Netzmittel verhindert werden, jedoch treten dann bei der Bereitung und Trocknung des Granulates neue Schwierigkeiten auf. Tabletten des geeigneten Zerfallsverhaltens können demnach auf diese Weise nur mit ausgesprochen zeit-und kostenaufwendigen Verfahren hergestellt werden.
Bei der Untersuchung dieses abnormalen Verhaltens des Wirkstoffes wurde nun festgestellt, dass das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) 2 Mol Wasser in Form von Kristallwasser zu binden vermag. Dies wurde durch thermogravimetrische Messungen bewiesen, jedoch weist auch die beim Verkneten des Wirkstoffes mit Wasser auftretende starke Wärmeentwicklung darauf hin. Die Aufnahme des Kristallwassers verursacht auch die beim Tablettieren auftretenden Schwierigkeiten, d. h. die beim Kneten spürbare starke Wärmeentwicklung und das zementartige Zusammenbacken, ferner das schlechte Zerfallsverhalten der fertigen Tablette.
Es ist bekannt, dass eine der Bedingungen für die gute Tablettierbarkeit und das geeignete Zerfallsverhalten der Tablette die Menge des von der als Zusatzmittel verwendeten Stärke aufgenommenen Wassers ist, welche
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durch entsprechendes Trocknen des Granulates eingestellt werden kann. Der notwendige Feuchtegehalt (auf die Stärke bezogen 15 bis 20%) kann im vorliegenden Fall nicht durch einfaches Trocknen erreicht werden, da während des Trockenvorganges das von der Stärke adsorptiv gebundene Wasser schneller austritt als das Kristallwasser des Wirkstoffes ; deshalb sind die Zerfallseigenschaften der Tablette schlecht.
Nach eigenen Experimenten kann auch durch in von den Angaben der Literatur abweichender Weise aus Wasser vorgenommenes Umkristallisieren ein hinsichtlich der Tablettierung günstigeres Produkt nicht gewonnen werden.
Versuche zur Herstellung des 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamates) aus 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid und Methylisocyanat führten zu der Erkenntnis, dass es nicht notwendig ist, das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin aus seinem Säureadditionssalz freizusetzen und die Base zu isolieren, wenn von der als Katalysator empfohlenen tertiären Base eine grössere Menge als die molare eingesetzt wird. Auf diese Weise läuft die Reaktion schneller als erwartet ab, und das 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid ist auch zur weiteren Umsetzung geeignet.
Ferner wurde gefunden, dass beim Umkristallisieren des rohen 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamates) aus der 4 bis 5fachen Menge eines Gemisches, bereitet im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 2 aus einem Ct3-Alkanol und Wasser, und Trocknen des erhaltenen Produktes bei 50 bis 1000C ein Material erhalten wird, welches nach dem Vermischen mit Hilfsstoffen ohne Granulierung unmittelbar tablettiert werden kann. Diese Erkenntnis ist überraschend, da weder beim Kristallisieren aus Wasser noch beim Kristallisieren aus Alkohol noch beim Kristallisieren aus Alkohol-Wasser-Gemischen, deren Zusammensetzung von der angegebenen abweicht, ein unmittelbar zum Tablettieren geeignetes Produkt gewonnen werden konnte.
Die vorhandenen Literaturhinweise geben dem Fachmann keinen eindeutigen Anhaltspunkt.
Gemäss der allgemeinen Literatur der organischen Chemie (Houben-Weyl), Methoden der organischen Chemie, 8,129) hängen die Reaktionen zwischen Alkoholen und Isocyanaten stark von katalytischen Wirkungen ab. Sauer reagierende Substanzen, wie z. B. die Salzsäure, vermindern die Reaktionsgeschwindigkeit, anderseits werden jedoch Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid als Katalysatoren eingesetzt. Stoffe mit basischer Reaktion, wie z. B. tertiäre Amine wie Trialkylamine, werden allgemein als Katalysatoren erwähnt, die Wirkung ihrer Säureadditionssalze, z. B. die des Hydrochlorides, ist hingegen nicht bekannt.
Auf Grund der allgemeinen Literatur der organischen Chemie und der zitierten Patentschriften muss angenommen werden, dass das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid mit Methylisocyanat nicht umgesetzt werden kann und deswegen aus dem hergestellten salzsauren Salz die Base auf sehr umständliche Weise mit nicht zu übersehenden Verlusten isoliert werden muss (siehe JP-PS Nr. 14223). In der gesamten Fachliteratur war keine Angabe darüber zu finden, dass das als Katalysator erwähnte tertiäre Amin oder irgendeines seiner Säureadditionssalze einen Einfluss auf die Reaktion des 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorides mit dem Methylisocyanat ausüben könne.
Das erfindungsgemässe Verfahren bietet darüber hinaus weitere Vorteile, denn es wurde festgestellt, dass das in molarer Menge vorliegende Hydrochlorid der tertiären Base die Wasserlöslich-
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carbamat und die Zersetzungsprodukte) durch einmaliges Umkristallisieren aus konzentrierter wässeriger Lösung entfernt werden können.
Als Ausgangsstoff wird für das erfindungsgemässe Verfahren vorzugsweise nicht das reine 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid verwendet, sondern das Rohprodukt, welches gemäss der HU-PS Nr. 167834, Beispiel 10, erhalten wird, welches auch Natriumchlorid und hydroxylgruppenhaltige Pyridinderivate enthält. Auch in diesem Fall ist die günstige Wirkung des Hydrochlorides
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schleppten Verunreinigungen bzw. deren mit dem Methylisocyanat gebildeten Reaktionsprodukte können in einem Schritt, durch einmaliges Umkristallisieren aus Wasser, entfernt werden.
Das durch Umkristallisieren aus Wasser erhaltene Produkt entspricht zwar den an den pharmakologischen Wirkstoff gestellten Qualitätsanforderungen, ist jedoch nur unter den bereits dargelegten
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Schwierigkeiten tablettierbar.
Das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) zeigt bei kristalloptischen und rönt- genanalytischen Untersuchungen eine Lösungsmittel-Polymorphie.
Die eine polymorphe Modifikation (im folgenden 01 -Modifikation) wird durch Kristallisieren aus Wasser erhalten. Sie kristallisiert in langgestreckten Plättchen mit ungleichmässigen Ausmassen, ihr Kristallsystem ist das monokline. Kristalloptisch kann die Modifikation dadurch gekennzeichnet werden, dass ihre Lichtbrechung gering, die Doppelbrechung hoch ist. Der Auslöschwinkel beträgt 16 bis 19 . Beim Trocknen ändern sich die polarisationsoptischen Eigenschaften der Substanz im wesentlichen nicht. Die a-Modifikation bildet sich dann, wenn aus einem beliebigen Lösungsmittel ausgeschiedene Kristalle, d. h. andere Kristallmodifikationen, nachträglich mit Wasser behandelt werden.
Eine andere Kristallmodifikation entsteht, wenn aus einem Alkohol kristallisiert wird. Die Kristalle gehören ebenfalls zum monoklinen Kristallsystem, sie sehen jedoch anders aus als die der a-Modifikation : sie sind langgestreckt, faserartig und manchmal bilden sie Bündel. Auch ihre optischen Eigenschaften sind anders. Vor allem ist der Auslöschwinkel sehr gross : 28 bis 300.
Solvatation tritt auch hier auf, aber die Solvathülle ist sehr stark gebunden. Beim Trocknen ändern sich die optischen Eigenschaften nicht. Diese Kristallmodifikation wird als ss-Modifikation bezeichnet.
Wird das 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) z. B. aus dem l : 1-Volums- gemisch eines Cl-a-Alkanols mit Wasser kristallisiert, so erhält man eine wieder andere Kristallmodifikation (im folgenden fi-Modifikation). Die morphologischen und optischen Eigenschaften der Y i-Modifikation weichen von denen der 01- und der ss-Modifikation ab. Ihr Kristallsystem ist das 2/m holoedrische, der Auslöschwinkel beträgt 18 bis 19Q. Der Brechungsindex na ist 1, 525, ny = 1, 442, die Doppelbrechung ist demnach gross.
Dem Aussehen nach handelt es sich um kleine, dichte, nicht agglomerierte, wasserklare Einzelkristalle, die ein Massverhältnis von etwa 2 : 1 aufweisen und frei von Einschlüssen und Mutterlauge sind.
Die Kristalle sind von wenigen Formflächen umgrenzt, ihre Grösse liegt bei 0, 1 bis 0, 3 mm.
Die dicht aneinanderliegenden einzelnen Kristalle füllen den Raum gut aus. Wird das aus Kristallen der Yi-Modifikation bestehende Produkt getrocknet, so entsteht die Y. -Modifikation. Diese kann unmittelbar tablettiert werden. Das Vorliegen der neuen y. -Modifikation ist dadurch bewiesen, dass sich die optischen Eigenschaften des Produktes scharf von denen der übrigen Produkte unterscheiden. Da während des Trockenvorganges Wasser austritt, tritt eine strukturelle Umordnung der Substanz ein. Sie wird triklin-symmetrisch. Bei Betrachten mit dem Vergrösserungsglas können innerhalb der früheren Einkristalle mosaikartig angeordnete, unterschiedliche orientierte Kristallhaufen wahrgenommen werden.
Die Brechungsindices nähern sich einander an : der Brechungsindex in Längsrichtung (nua) nähert sich den andern beiden Brechungsindices (nss und n y), d. h. die Doppelbrechung ist um Grössenordnungen geringer als bei den bereits beschriebenen Modifkationen. Das Produkt ist unter dem Mikroskop praktisch nicht durchleuchtbar, da Haufenpolarisation auftritt.
Die y-Modifikation kann aus der at-bzw. ss-Modifikation durch Wärmebehandlung nicht hergestellt werden.
Diese Feststellung ist überraschend, da in der Literatur keinerlei Hinweis auf eine Kristallpolymorphie von 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) zu finden ist und nirgendwo erwähnt ist, dass diese Polymorphie für die Tablettierbarkeit von entscheidender Bedeutung ist.
In Tabelle 1 sind die Daten der unterschiedlichen Kristallmodifikationen von 2, 6-Dihydroxy- methylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) zusammengestellt, die Ergebnisse der Röntgendiffraktionsmessungen zeigt Tabelle 2. Photos der einzelnen Kristallmodifikationen sind in Fig. 1 gezeigt, die differentialthermogravimetrischen Kurven (DTG) sowie die Kurven der Differentialthermoanalyse (DTA) in den Fig. 2,3, 4 und die Röntgendiffraktogramme in den Fig. 5,6, 7 und 8 festgehalten.
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> a <SEP> ss <SEP> Yi <SEP> y2 <SEP>
<tb> Messzahl <SEP> der <SEP> A <SEP> = <SEP> -0,11 <SEP> bis <SEP> -0,12 <SEP> # <SEP> = <SEP> -0,13 <SEP> bis <SEP> -0,14 <SEP> # <SEP> = <SEP> -0,083 <SEP> # <SEP> = <SEP> -0,005
<tb> Doppelbrechung <SEP> (gross) <SEP> (gross) <SEP> (mässig <SEP> gross) <SEP> (sehr <SEP> klein)
<tb> DTG <SEP> (Differential-I. <SEP> 78, <SEP> 5 C <SEP> 4, <SEP> 8% <SEP> 62 C <SEP> 11, <SEP> 3% <SEP> I. <SEP> 86 C <SEP> 3, <SEP> 5% <SEP> bis <SEP> zum <SEP> SchmelzThermogravimetrie) <SEP> II. <SEP> 102, <SEP> 0 C <SEP> 7, <SEP> 8% <SEP> II. <SEP> 102 C <SEP> 2, <SEP> 9% <SEP> punkt <SEP> praktisch
<tb> E <SEP> = <SEP> 12,7% <SEP> III.
<SEP> 114 C <SEP> 2,5% <SEP> stabil
<tb> über <SEP> 1140C <SEP> 10, <SEP> 9% <SEP>
<tb> # <SEP> = <SEP> 19,8%
<tb>
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Tabelle 2 Röntgendiffraktionswerte
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> dhkl <SEP> [nm]. <SEP> 10-1 <SEP> Kristallmodifikationen <SEP> Bemerkung
<tb> a <SEP> 6 <SEP> Yi <SEP> Yz <SEP>
<tb> 1 <SEP> 11, <SEP> 8-11, <SEP> 6-100-90 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 8, <SEP> 72 <SEP> 90-100 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 7, <SEP> 12-me
<tb> 4 <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100
<tb> 5 <SEP> 6,30 <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 40
<tb> 6 <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 35
<tb> 7 <SEP> 5, <SEP> 71-5, <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 30 <SEP> 85 <SEP> Grundstruktur
<tb> 8 <SEP> 4, <SEP> 97-4, <SEP> 62 <SEP> 90 <SEP> 90 <SEP> 80 <SEP> 55 <SEP> Grundstruktur
<tb> 9 <SEP> 4, <SEP> 45-4, <SEP> 58-100 <SEP> 40 <SEP> 100
<tb> 10 <SEP> 4,
<SEP> 18---40
<tb> 11 <SEP> 3, <SEP> 95 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 60
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 85-80-55
<tb> 13 <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> 30 <SEP> 40 <SEP> 70
<tb> 14 <SEP> 3, <SEP> 58 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 100 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 3, <SEP> 38 <SEP> 90-80 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 2, <SEP> 96 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 15 <SEP>
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 6-Dihydroxymethylpyri- din-hydrochlorid entweder a) in einem organischen Lösungsmittel aus der Reihe Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloro- form, Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemischen in Gegenwart von-auf das Hydrochlorid bezogen-mehr als einem Äquivalent eines tertiären Amins oder b) in Pyridin als Lösungsmittel mit Methylisocyanat umsetzt,
das Reaktionsgemisch eindampft und das erhaltene Rohprodukt zuerst aus Wasser - wobei das Produkt in a-Modifikation anfällt-dann aus einem l : l-bis l : 2-Volumsgemisch eines C1-3-Alkanols mit Wasser umkristallisiert und die zuletzt erhaltenen Kristalle der als Yi-Modifikation bezeichneten
Struktur bei 50 bis 100 C trocknet.
Die Trocknung wird bis zur Gewichtskonstanz des erhaltenen Produktes fortgesetzt, welches nun unmittelbar tablettierbar ist.
Erfindungsgemäss wird gemäss Variante a) das 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid mit dem organischen Lösungsmittel vermischt, dem Gemisch auf das Hydrochlorid bezogen mehr als die äquvialente Menge eines tertiären Amins zugesetzt und dann das Methylisocyanat in wenigstens 2fach molarem Überschuss zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches ist anfangs zweckmässig gleich der Umgebungstemperatur, danach wird bis zum Siedepunkt des Gemisches erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion werden die flüchtigen Komponenten abdestilliert. Der trockene Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, das Umkristallisieren wird aus einem im Verhältnis 1 : 1 bis
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stallmodifikation, der -Modifikation, vor.
Es kann reines oder rohes 2,6-Dihydroxymethylpyridin-hydrochlorid verwendet werden. Selbst die Verwendung von 20% organische oder anorganische Verunreinigungen enthaltendem Hydrochlorid ist möglich.
Als tertiäres Amin wird insbesondere ein Trialkylamin, vorzugsweise Triäthylamin, eingesetzt.
Das Trialkylamin wird vorteilhaft in Z-bis 3fach molarer Menge - bezogen auf das Hydrochlorid - eingesetzt. Gemäss Variante b) wird die Umsetzung in Pyridin vorgenommen, wobei die basische Komponente gleichzeitig auch als Lösungsmittel fungiert und in dementsprechend grösserer Menge erforderlich ist, wogegen bei Variante a) die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels keine entscheidende Rolle spielt.
Das Methylisocyanat wird zweckmässig in mehr als äquivalenter Menge, vorzugsweise in 2bis 4fach molarer Menge zugesetzt.
Die Reaktion der Carbamatbildung kann bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Zweckmässig wird von einer niedrigeren Temperatur, etwa einer solchen zwischen 0 C und der Umgebungstemperatur, ausgegangen und das Reaktionsgemisch mit dem Fortschreiten der Reaktion langsam bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erwärmt.
Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 1 bis 10 h.
Beim Umkristallisieren aus Wasser wird die Wassermenge so gewählt, dass die Löslichkeit der Substanz keine unnötigen Verluste verursacht (etwa 2 bis 3 ml Wasser pro Gramm des Primärproduktes). Die Menge des Wasses kann auch von der Reinheit der Ausgangssubstanz abhängen.
Wird ein stärker verunreinigter Ausgangsstoff verwendet, so ist es zweckmässig, das Endprodukt aus einer grösseren Menge Wasser umzukristallisieren. Man erhält dabei die a-Kristallmodifikation.
Aus dieser erhält man die y-modifikation von 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat),
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insbesondere 50%iges wässeriges Methanol verwendet. Im allgemeinen werden 4 bis 6 ml wässerigen Alkanols pro Gramm a -Modifikation von 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) verwendet.
Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden : - die Ausbeute an 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat), auf 2, 6-Dihydroxyme- thylpyridinhydrochlorid bezogen, ist um 15 bis 20% besser ; - das entstandene Hydrochlorid der tertiären Base schafft ausserordentlich günstige Kristallisationsbedingungen. Praktisch kann bereits durch einmaliges Kristallisieren aus Wasser ein den pharmakologischen Reinheitsanforderungen entsprechendes Produkt gewonnen werden ; - durch Umkristallisieren aus einem Wasser-Alkanol-Gemisch der bestimmten Zusammensetzung und Trocknen kann eine unmittelbar tablettierbare Kristallmodifikation, die Y. -Modifikation, hergestellt werden.
Dies ist herstellungstechnisch, vor allem ökonomisch von grosser Bedeutung, da die Präparate pharmakologisch wichtig sind und in beträchtlichen Mengen hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1 : a) 15, 7 g (0, 1 Mol) 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid werden in 176 ml Acetonitril suspendiert und dann mit 20, 8 ml (0, 15 Mol) Triäthylamin versetzt. Anschliessend werden bei 20 bis 25 C dem Reaktionsgemisch 13 ml (0, 22 Mol) Methylisocyanat zugetropft. Das
Reaktionsgemisch wird bei 20 bis SO'C 1 h lang gerührt und dann 3 h lang gekocht.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 35 bis 40 g einer grauen, kristallinen Masse bleiben zurück, ein Gemisch aus 2,6-Dihydroxymethylpyridin- bis- (N-methylcarbamat) und Triäthylamin-hydrochlorid. Das Produkt wird in 80 ml kochen- dem Wasser gelöst, die Lösung mit 2 g Aktivkohle 30 min lang kochend geklärt und dann
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phisch einheitlich. b) Die auf die beschriebene Weise erhaltenen 23, 3 g Produkt werden in einem aus 46, 6 ml
Wasser und 46, 6 ml Methanol bereiteten Gemisch bei dessen Siedepunkt aufgelöst. Nachdem sich alles gelöst hat, lässt man die Lösung unter langsamem Rühren ohne äussere Kühlung
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und das Gemisch bei dieser Temperatur etwa 8 h lang stehen gelassen. Danach wird das Produkt filtriert und bei 50 bis 1000C getrocknet.
Man erhält 22, 65 g 2, 6-Dihydroxyme- thylpyridin-bis- (N-methylcarbamat), das den pharmakologischen Qualtitätsanforderungen entspricht.
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Fp. :Beispiel 2 : Es wird wie auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass an Stelle von Acetonitril als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird. Es wird nicht 3 h, sondern 5 bis 6 h lang gekocht. Aufarbeitung des Gemisches und Kristallisieren erfolgen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Es werden 23, 15 g (93, 7% der Theorie) an 2, 6-Di- hydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) erhalten, das bei 134 bis 136 C schmilzt. Der UVspektrophotometrisch bestimmte Wirkstoffgehalt beträgt 99, 7%. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich und kann unmittelbar tablettiert werden.
Beispiel 3 : 20 g rohes 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid (hergestellt gemäss der HU-PS Nr. 167834 ; Reinheitsgrad 91, 7%) werden in 160 ml Acetonitril suspendiert. Der Suspension werden 20 ml Triäthylamin und 20 ml Methylisocyanat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang bei 20 bis 300C gerührt, dann innerhalb 1 h bis zum Siedepunkt erwärmt und 3 h lang gekocht.
Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen 38 g Produkt werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aus 76 ml Wasser umkristallisiert.
Es werden 24, 4 g 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) erhalten, das bei 134 bis 136 C schmilzt. Der UV-spektrophotometrisch bestimmte Reinsubstanzgehalt beträgt 100%. Unter Berücksichtigung des Reinheitsgrades der Ausgangsverbindung beträgt die Ausbeute 92, 2% der Theorie.
Das Produkt wird auf die im Beispiel lb) beschriebene Weise aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert und dann getrocknet. Mit ähnlicher Ausbeute wird ebenfalls die zur unmittelbaren Tablettierung geeignete Kristallmodifikation erhalten. Die Qualität ist die gleiche wie die des aus Wasser kristallisierten Produktes.
Beispiel 4 : 5, 25 g (0, 03 Mol) 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid werden in 25 ml Pyridin gelöst und mit 5, 3 ml (0, 09 Mol) Methylisocyanat auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäss Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 7, 65 g (94, 0% der
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und ist dünnschichtchromatographisch einheitlich.
Beispiel 5 : Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt Acetonitril als Lösungsmittel 200 ml Tetrachlorkohlenstoff verwendet werden. Es werden 23, 5 g 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) erhalten, desen physikalische Konstanten und Reinheitsgrad mit denen des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produktes übereinstimmen.
Die Reinheit der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wurde dünnschichtchromatographisch und UV-spektrophotometrisch kontrolliert. Die Dünnschichtchromatographie wurde auf aktivierten Kieselgelschichten mit einem im Verhältnis 6 : 2 : 1 bereiteten Gemisch aus Äthylacetat, Chloroform und Äthanol vorgenommen, entwickelt wurde über Joddampf. Der Rf-Wert von 2, 6-Dihydroxy-
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methylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) beträgt 0, 4. Die UV-spektrophotometrischen Messungen erfolgten in äthanolischer Lösung bei 165 bis 175/263 nm (c = 1%, Schichtdicke = 1 cm).
Der Reinheitsgrad der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen, ihr Wirkstoffgehalt, kann auch durch Titrieren mit 0, 05 N Perchlorsäure und Kristallviolett als Indikator bestimmt werden.
Für die hinsichtlich der Tablettierbarkeit wichtigen kristallmorphologischen und kristalloptischen Messungen wurden verwendet : Polarisationsmikroskop Leitz :"Panphot"und Zeiss :"Polmi
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die Aufnahme der Röntgendiffraktogramme das Röntgendiffraktometer "Kristalloflex 4" von Siemens.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 2, 6-Dihydroxymethylpyridin-bis- (N-methylcarbamat) in Y2 -Kristallmodifikation, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 6-Dihydroxymethylpyridinhydrochlorid entweder a) in einem organischen Lösungsmittel aus der Reihe Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff oder deren Gemischen in Gegenwart von-auf das Hydrochlorid bezo- gen-mehr als einem Äquivalent eines tertiären Amins oder b) in Pyridin als Lösungsmittel mit Methylisocyanat umsetzt, das Reaktionsgemisch eindampft und das erhaltene Rohprodukt zuerst aus Wasser - wobei das Produkt in a-Modifikation anfällt-dann aus einem 1 : l-bis l :
2-Volumsgemisch eines C 1-'-Alkanols mit Was- ser umkristallisiert und die zuletzt erhaltenen Kristalle der als y,-Modifikation bezeichne- ten Struktur bei 50 bis 1000C trocknet.