AT352741B

AT352741B - Verfahren zur herstellung von neuen naphtyridinderivaten, deren salzen und optischen isomeren

Info

Publication number: AT352741B
Application number: AT254277A
Authority: AT
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1976-04-13
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1979-10-10
Also published as: ATA254277A; CS220344B2; HU181958B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphtyridinderivaten in Formihrer Racemate oder ihrer optischen Isomeren und deren Salze der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der bedeuten : 
 EMI1.2 
 2-Hydroxypropylgruppe, eine 3-Oxobutylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe (vorzugsweise eine Fluorbenzylgruppe oder eine Chlorbenzylgruppe), eine Acetylgruppe, eine Cyclopropylcarbonylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 gruppe, ausgenommen jene Verbindungen, in denen    Ri   ein Wasserstoffatom und   IL   eine Methoxygruppe in 10-Stellung darstellen ;

   das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Tryptaminderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 Formel 
 EMI1.6 
 umsetzt, das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 in einem Salzsäure und Äthanol enthaltendenReaktionsmedium unter Decarboxylierung und Wasserabspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der R2 obige Bedeutung hat, überführt und zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel a), in welcher    Ri   nicht Wasserstoff bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gewünschtenfalls mit einer der nachstehenden Verbindungen weiter umsetzt :

   - in saurem Milieu mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R 9CHO und anschliessender katalyti- schen oder chemischen Hydrierung, - in Gegenwart von Natriumhydrid mit einer Säure der allgemeinen Formel R COOH, wobei R 9 in den beiden letztgenannten Formeln für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Cyclopropyl oder gegebenenfalls mit einem Halogen substituiertes Phenyl steht, - in Gegenwart von Natriumcarbonat mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel    btx,   
 EMI2.2 
 steht, - und dass man gewünschtenfalls so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt oder ein Isomeren- gemisch auftrennt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze   sind Arzneimittelwirkstoffe,   die in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin eingesetzt werden können. 



   Da das Kohlenstoffatom 3a ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, können sämtliche erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in Form der beiden optischen Isomeren, nämlich des d-Isomeren und des   1-some-   ren, vorliegen. Bei den folgenden Beispielen erhält man die Racemate der Verbindungen. 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   In der folgenden Tabelle I sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 sowie weitere Verbindungen, die in analoger Weise erhältlich sind, mit deren physikalischen Kennzeichen zusammengestellt. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R <SEP> Base <SEP> oder <SEP> Salz <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> (10) <SEP> Base <SEP> 170-172
<tb> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> (10) <SEP> Base <SEP> 161-163
<tb> 3 <SEP> H <SEP> F <SEP> (10) <SEP> Base <SEP> 123-125
<tb> 4 <SEP> H <SEP> -Cl <SEP> (11) <SEP> Base <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 146 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> H <SEP> -Cl <SEP> (9) <SEP> Base <SEP> 195-196
<tb> 6 <SEP> H-CHg <SEP> (8) <SEP> Base <SEP> 76 <SEP> - <SEP> 78 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



  Tabelle II 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Akute <SEP> Toxizität <SEP> DL <SEP> Unterdruckanoxie
<tb> Nr. <SEP> (mg/kg) <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 
<tb> i. <SEP> p.
<tb> 



  2 <SEP> (Beispiel <SEP> 2). <SEP> 165 <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 Tabelle III 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Toxizität <SEP> (mg/kg) <SEP> Wirkung <SEP> Gesamt- <SEP> Abweichun- <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> Anzahl <SEP> Dosis <SEP> schlaf- <SEP> gen <SEP> gegender <SEP> (mg/kg) <SEP> dauer <SEP> über <SEP> den
<tb> Tiere <SEP> i. <SEP> p. <SEP> in <SEP> min <SEP> Kontrolltieren <SEP> (%)
<tb> 2 <SEP> (Beispiel <SEP> 2) <SEP> 110 <SEP> 165 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 32, <SEP> 35 <SEP> : <SEP> I <SEP> :

   <SEP> 5. <SEP> 02 <SEP> -40 <SEP> 
<tb> 3-100 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 28, <SEP> 28 <SEP> 4, <SEP> 28-47 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> - <SEP> 54 <SEP> 6 <SEP> 10 <SEP> 34,51¯1,42 <SEP> -36
<tb> 
 
Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigt, dass sie bei der Untersuchung der Unterdruckanoxie an der Maus wirksam sind, dass sie wenig toxisch sind und dass sie eine erhebliche Weckwirkung bei der Untersuchung des durch Natrium-4-hydroxybutyrat verursachten "Schlafes"ausüben. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die gleichzeitig eine antianoxische und eine psychotrope Wirkung besitzen, können in der Therapie zur Behandlung von Bewusstseinsstörungen, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen, die auf   Gehirngefässschädigungen     und Alters-Gehirnsklerose   zurückgehen, sowie zur Behandlung von geistiger Abwesenheit als Folge von Schädeltraumais und zur Behandlung von Depressionszuständen verwendet werden. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Naphtyridinderivaten in Form ihrer Racemate oder ihrer optischen Isomeren und deren Salze der allgemeinen Formel EMI5.3 in der bedeuten : R1 ein Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine 2-Oxopropylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine 3-Oxobutylgruppe, eine 3-Hydroxybutylgruppe, eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Halogenbenzylgruppe (vorzugsweise eine Fluorbenzylgruppe oder eine Chlorbenzylgruppe), eine Acetylgruppe, eine Cyclopropylcarbonylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel - (CH2) n -R', <Desc/Clms Page number 6> in der n den Wert 1 oder 2 besitzt und R'für eine Methoxycarbonylgruppe, eine Äthoxycarbonylgruppe oder eine Cyangruppe steht,

R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe, ausgenommen jene Verbindungen, in denen Ri ein Wasserstoffatom und R eine Methoxygruppe in 10-Stellung darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tryptaminderivat der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R2 obige Bedeutung hat, mit einem in a-Stellung eine Ketogruppe aufweisenden Glutarsäurederivat der Formel EMI6.2 umsetzt, das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel EMI6.3 in einem Salzsäure und Äthanol enthaltenden Reaktionsmedium unter Decarboxylierung und Wasserabspaltung in eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.4 in der IL obige Bedeutung hat, überführt und zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 nicht Wasserstoff bedeutet,

die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) gewünschtenfalls mit einer der nachstehenden Verbindungen weiter umsetzt : - in saurem Milieu mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R CHO und anschliessender katalyti- schen oder chemischen Hydrierung, - in Gegenwart von Natriumhydrid mit einer Säure der allgemeinen Formel R COOH, wobei R 9 in den beiden letztgenannten Formeln für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder gegebenenfalls mit einem Halogen substituiertes Phenyl steht, - in Gegenwart von Natriumcarbonat mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel R X, - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH2=CH-R', wobei in den beiden letztgenannten For- meln R und R'die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,

oder <Desc/Clms Page number 7> - mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel Rl0COX, in der R für Cyclopropyl oder Phenyl steht, - und dass man gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt oder ein erhaltenes Isomerengemisch auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der bedeuten : R 1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Acetyl, Cyclopropylcarbonyl, Benzoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CH2CH2R', in der R'für Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Cyan steht, R2 Methyl oder Wasserstoff, d a d u r c h gekennz ei chnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird und die Verbindung der Formel (IV), in der R, gleichfalls obige Bedeutung hat, umgesetzt wird mit Verbindungen der allgemeinen Formel R1X bzw. CH2 = CH-R', bei denen R1 bzw. R' obige Bedeutungen haben.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der bedeuten : R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, 3-Oxobutyl, 3-Hydroxybutyl oder OCOCH3, R2 Wasserstoff oder Methoxy, d a d u r c h g e k n n z e i c h n e t, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird, und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat, umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RCHO oder R 3COOH, in der R. für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R1X,

in der R obige Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung der Formel EMI7.1

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der bedeuten : R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, 3-Oxobutyl, 3-Hydroxybutyl oder H4OCOCH3, R2 Halogen, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird, und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat, umgesetzt wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R CHO oder R COOH, in der R2 für Wasserstoff, eine EMI7.2 R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropylmethyl, Benzyl, Halogenbenzyl, Acetyl, Cyclopropylcarbonyl,

Benzoyl oder eine Verbindung der allgemeinen Formel CH, CH, R', in der R' für Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Cyan steht, R2 Halogen, Methyl oder Methoxy, EMI7.3

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (t), in der bedeuten : R12-Oxopropyl oder 2-Hydroxypropyl R2 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy, dadurch gekennzeichnet, dass man wie in Anspruch 1 verfährt, wobei jedoch von einem Tryptaminderivat der allgemeinen Formel (II), in der R2 obige Bedeutung hat, ausgegangen wird, und die Verbindung der Formel (IV), in der R2 gleichfalls obige Bedeutung hat, umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel R 1X, in der R obige Bedeutung hat.