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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylenen.
In der GB-PS Nr. 1, 357, 633 sind u. a. Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ai eineAlkylengruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, A2 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe und A Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe bedeuten, und deren Salze beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindungen ein gewisses Ausmass an stimmungsmodifizierender Wirksamkeit besitzen. Es wird jedoch nun angenommen, dass die Verbindungen der Formel (1) nicht ausreichend stark sind.
Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die eine stärkere stimmungsmodifizierende Wirksamkeit besitzen als die Verbindungen der Formel (I) und in höheren Dosen die zusätzliche Verwendungsfähigkeit als Appetitunterdrücker aufweisen.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylenen der allgemeinen Formel
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eine C1-4 -Alkylgruppe ist und R Wasserstoff oder eine C1-4 -Alkylgruppe darstellt, und deren Salzen.
Am zweckmässigsten ist Y Sauerstoff.
Besonders geeignete Gruppen X sind solche, die zwischen den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen zwei oder drei Kohlenstoffatome vorsehen. Am zweckmässigsten ist X eine Gruppe CHCH.
Besonders geeignete Gruppen R1 sind Wasserstoff, Methyl, Äthyl und Propyl. Besonders geeignete Gruppen R2 sind Wasserstoff, Methyl und Äthyl. Besonders geeignete cyclische Gruppen NR1R2 sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin u. dlg. Am zweckmässigsten ist R1 Wasserstoff oder Methyl. R2 ist am zweckmässigsten Methyl.
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ist am zweckmässigsten WasserstoffR4 und Rs sind vorzugsweise beide Methyl.
Eine besonders geeignete Gruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist jene der allgemeinen Formel
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worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Ra Wasserstoff oder Methyl darstellt, und deren Salze.
Besonders geeignete Gruppen R3 in den Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind 1-Naphthyl, 2-Naph-
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Eine weitere Gruppe von besonders zweckmässigen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Chromane der allgemeinen Formel
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darstellt, und deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
R ist am zweckmässigsten eine 2-Naphthylgruppe.
Am zweckmässigsten ist die Gruppe X in den Verbindungen der Formel (IV) eine Gruppe-CH . CH.-.
Amzweckmässigstenistdie Gruppe NR R In den Verbindungen der Formel (IV) eine Gruppe NHCHg oder N (CHs) 2.
Vorzugsweise ist die in den Verbindungen der Formel (IV) vorhandene Gruppen XNRR eine Gruppe
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zeutisch verwendbare Salze.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stickstoffhaltige Basen sind, können sie in an sich bekannterWeise Säureadditionssalze bilden. Gewöhnlich sind derartige Salze solche, die aus pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Ölsäure, Glutaminsäure, Gluconsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure od. dgl., gebildet werden.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen weiss, dass die Art der salzbildenden Säure relativ unwichtig ist, solange sie nur ein stabiles und vorzugsweisekristallines, pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz bildet. Bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen und deren Salze können Solvate, wie Hydrate, beispielsweise Monohydrate, bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Reduktionsmittel umsetztund gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung (II), worin R1 und/oderR2 Wasserstoff ist, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemässe Reduktion erfolgt gewöhnlich durch katalytische Hydrierung. Eine derartige Hydrierungfindetim allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat, Äthyl- acetat, oder andern konventionellen Hydrierungslösungsmitteln unter Anwendung von niedrigem, Umge- bungs-oder erhöhtem Wasserstoffdruck statt. Im allgemeinen werden etwa 1 bis 5 bar Wasserstoffdruck angewendet. Gewöhnlich findet die Reaktion bei einer nicht extremen Tempeaatur, beispielsweise bei 0 bis 1000C, insbesondere 12 bis 800C, statt.
Derbei dieser Reaktion verwendete Katalysator ist gewöhnlich ein Übergangsmetallkatalysator, wie Palladium. Es wurde gefunden, dass 10 bis 30% Palladium auf Kohle geeignet sind.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R1 und/oder R2 Alkylgruppen bedeuten, können in bekannter Weise durch Alkylierung der entsprechenden Verbindungen hergestellt werden. Die Reaktion mit Verbindungen R 1 Q1 oder R, Q. unter herkömmlichen Bedingungen kann angewendet werden, ist im allgemeinen jedoch nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann. Ein besonders geeignetes Alkylierungsverfahren ist die reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Re-
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darstellen, durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Umsetzung mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff und eines Übergangsmetallkatalysators hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II) wirken auf das zentrale Nervensystem. In Abhängigkeit von der verwendeten Dosis können bestimmte Verbindungen der Formel (Il) bei Säugetieren anorexische oder stimmungsmodifizierende Wirkungen hervorrufen.
Die Verbindungen der Formel (D) werden somit für pharmazeutische Zusammensetzungenverwendet, die eineerfindungsgemäss erhältliche Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger hiefür enthalten. Üblicherweise werden diese Zusammensetzungen Menschen oral verabreicht, doch ist auch eine parenterale Verabreichung möglich.
Die geeignetsten Dosierungsformen sind Einheltsdosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets u. dgl., die eine vorherbestimmte Menge der aktiven Verbindung enthalten.
Eine derartige Einheitsdosierungsform enthält gewöhnlich 0, 1 bis 200 mg aktive Verbindung und kann einmal täglich oder mehrere Male täglich je nach der gewünschten Dosis genommen werden. Im allgemeinen
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spielsweise 2 bis 150 mg hievon, enthält.
Wenn die Zusammensetzungen die Stimmung modifizieren sollen, d. h. antidepressive Wirkung aufweisen sollen, ist es wahrscheinlich, dass sie als feste Einheitsdosierungsform verwendet werden, welche 0, 1 bis 50 mg, beispielsweise 1 bis 25 mg, des aktiven Bestandteiles enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit zum Unterdrücken der Esslust sowie zum Vermindern von Depressionen verwendet werden.
Verbindungen der Formel (II) sind sowohl anorexisch als auch antidepressiv wirksam. Die oberwähnten Chrom ane der Formel (IV) sind besonders geeignete Verbindungen zum Herbeiführen von Appetitlosigkeit.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : 2, 2-Dimethyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy)-4- (6-methoxy-2-naphthyl)-chromanhydrochlo- rid
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g (0, 0152, 26 g 2, 2-Dimethyl-7-dimethyl aminoäthoxy-4- (2-naphthyl)-2H-chromen-hydrochlorid in Äthanol wurden bei Atmosphärendruck unter Verwendung von 300 mg 10% Pd/C als Katalysator hydriert. Durch Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 1, 2 g eines weissen Feststoffes erhalten, der als Titelverbindung mit 1/2 Mol Wasser analysiert wurde, Fp. 198 bis 2000C (aus Äthylacetat). Das wasserfreie Hydrochlorid, Fp. 214, 5 bis 217, 50C, wurde auf analoge Weise, jedoch durch Umkristallisieren aus Aceton/Äthanol, erhalten.
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dieselbe Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde die im Titel genannte Verbindung als farbloses Öl erhalten.
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