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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten und ihren Säureadditionssalzen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolderivaten der allgemeinen Formel
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Ein welcher R3 und R 4 die unter der Formel (1) angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Ri und R2 die unter der allgemeinen Formel (1) angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Alkalimetallderivat einer solchen Verbindung umsetzt, und/oder, wenn erwünscht ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt, und/ oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Hydrat in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Hydrat umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich beispielsweise deren Sulfonsäureester, vor allemNiederalkansulfonsäureester, wie die Methansulfonsäureester, und Arensulfonsäureester, wie die 0'- und p-Toluolsulfonsäureester, die o-oder p-Nitrobenzolsulfonsäureester oder die 0- oder p-Chlorbenzolsulfonsäureester. Weiterkommen als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (H) auch deren Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chlorideund Bromide sowie die aus solchen in situ hergestellten Jodide, in Betracht. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (EH) werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt.
Als solches kann ein Überschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel (III), oder z. B. durch eine tertiäre organische Base, wie Äthyldiisopropylamin oder Collidin, oder ein anorganischer basischer Stoff, wie z. B. Kaliumcarbonat, verwendet werden. Als Reaktionsmedium kann z. B. ein inertes, gegebenenfallswasserhaltiges Lösungsmittel, z. B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, ein Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, weiter z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, oder auch ein Überschuss an der Verbindung der allgemeinen Formel (III), als solche oder als wässerige oder organische Lösung, verwendet werden.
Verwendet man als Reaktionskomponente an Stelle der Verbindung der allgemeinen Formel (ni) ein Al-
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sungsmittel vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, ätherartige Flüssigkeiten, wie 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Säureamide, wie Dimethylformamid oder N, N- - N', N', N", N"-Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, oder Sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, ein. Die Bildung der Alkalimetallderivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, erfolgt vorzugsweise in situ, z.
B. durch Zusatz der mindestens äquimolaren Menge Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamid, wie Natrium- oder Lithiumamid, oder einer alkalimetallorganischen Verbindung, wie Phenyl- oder Butyllithium. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen 0 und 120 C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediums.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (11) lassen sich vor allem durch Solvolyse aus der entsprechenden Acylverbindung herstellen und nach an sich bekannten Methoden in reaktionsfähige Ester überführen. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl dieracemate als auch die isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmteRacemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.
Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren iibergeführt werden.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel a) in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salz komponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Ace- ton, Methyläthylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureaddi- tionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z.
B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phos-
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phorsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Ml ! chnäure, Bern- steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäu- re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 und 3 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5 bis 50 mg eines erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffes.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,5 bis 50% einer Verbindung der allgemeinen Formel a) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-
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Dragee-Kerne überziehtschen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie
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oder Magnesiumstearat,Ascorbinsäure. In weichenKapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,2 bis 5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) sowie von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu der Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) rohem 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-lH-l, 2, 4-triazol-3-methanol in 66 ml trockenem Methylenchlorid und 1, 33 ml Triäthylamin
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nem Methylenchlorid zu und rührt hierauf ohne weitere Kühlung während l h. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit Eiswasser und 120 ml Methylenchlorid, trennt die wässerige Phase ab, und wäscht die organische Phase zweimal mit eiskalter Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mitgesättigter Natriumlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt der rohe Methansulfonsäureester des Ausgangsstoffes zurück.
Der oben erhaltene rohe Methansulfonsäureester wird in einem Gemisch von 4,6 ml (0,03 Mol) 30% figer
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äthanolischer Dimethylaminlösung und 60 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur 16 h stehen gelassen. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, gibt zum Rückstand Eiswasser und soviel gesättigte Natriumcarbonatlösung, dass der pH-Wert 10 erreicht ist, und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die organische Phase wäscht man einmal mit Wasser und extrahiert sie hierauf dreimal mit 2 n Salz- säurelösung. Die salzsauren wässerigen Extrakte werden mit Natriumcarbonat versetzt, bis der pH-Wert 10 erreicht ist und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-
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ist. Das kristallin ausfallende Produkt wird abgenutscht und gründlich mit Äthylacetat und Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man das 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3, 5-bis- [ (dimethylamino)-me- thyl]-lH-l, 2, 4-triazol-dihydrochlorid vom Smp. 900 (unter allmählicher Zersetzung).
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
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und lässt die konz. Lösung 18 h bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgenutscht und mit kaltem Methanol und Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den l- (2-Benzoyl-
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fluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man einmal mit verdünnter wasseriger Natriumbisulfitlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand reibt man mit Äther an, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man den 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl) -
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2 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetztdenRüek- stand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst. Beim Stehenlassen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgenutscht und mit Äther gewaschen.
Nach dem Trocknen erhält man den 1- (2- Benzoyl-4-chlorphenyl) - 5- [ (dimethylamino) -methyl]-lH-l, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-me-
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d) Eine Lösung von 16, 0 g (0, 040 Mol) 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]-lH- - 1, 2, 4-triazol-3-carbonsäure-methylester in 320 ml Tetrahydrofuran und 320 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Rühren portionsweise mit 9, 1 g (0, 24 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Die Temperatui der Reaktionslösung steigt dabei auf 40 an. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch 1 h auf 50 , versetzt es dann mit 100 ml Eiswasser und dampft im Vakuum die Hauptmenge des Tetrahydrofurans unddes Methanols ab.
Der wässerige Rückstand wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Man wäscht die organische Phase einmal mit 1 n Natronlauge und extrahiert sie hierauf dreimal mit 2 n Salzsäurelösung. Die wässerigen, salzsauren Extrakte werden mit Natriumcarbonat versetzt, bis der pH-Wert 10 erreicht ist. Die ausgefallene Base wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reibt man mit Äther und Hexan an, wobei das Reaktionsprodukt kristallin ausfällt.
Nach Abnutschen und Trocknen im Vakuum erhält man das 1-[2-(α-Hydroxybenzyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H- - 1, 2, 4-triazol-3-methanol vom Smp. 121 bis 1230. e) Zu der Lösung von 11, 18 g (0,030 Mol) 1-[2-(α-Hydroxybenzyl)-4-chlorphenyl]-5-[(dimethylamino)- - methyl]-lH-1, 2,4-triazol-3-methanol in 80 ml Methylenchlorid und 10 ml Pyridin tropft man bei 0 innerhalb 10 min eine Lösung von 3,0 ml (0,0318 Mol) Acetanhydrid in 5 ml Methylenchlorid zu, und rührtanschliessend 20 h bei Raumtemperatur. Dann gibt man nochmals 1, 1 ml (0,012 Mol) Acetanhydrid zu und rührt noch 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft und der Rückstandnoch zweimal mit Toluol zur Trockne eingedampft.
Den amorphen Rückstand löst man in Äthylacetat undwäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach dem Trock-
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eingesetzt wird. Zur Charakterisierung wird eine Probe des Rohproduktes in Aceton gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Oxalsäure in Aceton versetzt, bis der PH-Wert 3 erreicht ist. Das auskristallisierte
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Oxalat wird abgenutscht und aus heissem Aceton umkristallisiert.
Nach dem Trocknen schmilzt das Oxalat bei 185 bis 186 unter Zersetzung. f) Das erhaltene rohe {l- [2- (a ;-Hydraxybenzyl)-4-chlorphenyl]-5- [ssimethyla. mlno)-methyl}-lH-l, 2, 4-tri- azol-3-yl}-methyl-acetat (zirka 0, 028 Mol) wird in 1500 ml Aceton gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 30 min mit 7, 20 ml (entsprechend 0, 019 Mol Chromtrioxyd) Oxydationslösung nach Jones, die durch Lösen von 66, 8 g Chromtrioxyd in 57, 5 ml konz. Schwefelsäure und Ergänzen mit Wasser zu 250 ml bereitet wird, tropfenweise versetzt. Die Farbe des Reaktionsgemisches wechselt von anfänglich gelb über rötlich-braun nach tiefem Dunkelgrün.
Nach beendetem Zutropfen rührt man das Beaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und dampft es hierauf im Vakuum bei 300 auf die Hälfte ein. Nun gibt man Eis und gesättigte Kallumbicarbonatlösung zu, bisderpH-Wert8erreichtist, undextrahiertzweimalmit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 2 n Salzsäurelösung extrahiert. Die wässerigen, salzsauren Extrakte versetzt man mit Eis und soviel Kaliumbicarbonat, bis der PH-Wert 8 erreicht ist. Die ausgefallene Base wird in Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit ges ättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft
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Eine Probe des Rohproduktes wird in Äther gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt, bis der pH-Wert 3 erreicht ist. Das kristallin anfallende Hydrochlorid wird abgenutscht und zeigt nach dem Trocknen einen Smp. von 166 bis 1700.
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g-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl}-methyl -acetat in 250 ml Methanol und 115 ml Wasser wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 60 ml l n Natronlauge (0, 060 Mol) versetzt. Die Temperatur der Reaktionslösung steigt auf 330 an. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und dampft es anschliessend im Vakuum ein. Zum Rückstand gibt man Wasser und extrahiert zweimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit 2 n Salzsäurelösung extrahiert. Die wässerigen, salzsauren Extrakte versetzt man mit Eis und soviel Natriumcarbonat, bis der pH-Wert 10 erreicht ist.
Die ausgefallene Base wird in Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das rohe 1- (2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-1H-1,2,4-triazol-3-methanol als erstarrten Schaum.
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