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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-Alkylamino-erythromycine der allgemeinen Formel
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sowie von deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten :
E die Erythromycylgruppe
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Ri einwasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest und 1 bis 5 Kohlenstoffato- men im Alkoxyrest, die Phenylgruppe, die Benzylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe,
R 3 die freie Aminogruppe und n die Zahl 0 oder 1.
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind pharmakologisch wertvoll, sie sind insbesondere stark antibakteriell wirksam.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden wie folgt hergestellt :
Durch katalytische Reduktion eines Cyan- oder Nitroalkylamino-erythromycins der allgemeinen Formel
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In der R, R und E wie oben definiert sind und W die Bedeutung einer Cyan- oder Nitrogruppe besitzt, wobei im Falle, dass W eine Cyangruppe darstellt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, in der n die Zahl 1 bedeutet, in dem Falle, dass W die Nitrogruppe darstellt, solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der n = 0 ist.
Die Reduktion erfolgt mittels Wasserstoff in Gegenwart von feinverteilten Metallen wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500CundDruckenzwischen 1 und 150 bar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls nachträglich in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Laurylsulfonsäure, Äpfelsäure in Betracht.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in der W die Cyangruppe bedeutet, können durch Addi-
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tion von ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel
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an Erythromycylamin erhalten werden (vgl. R. Ryden et. al., J. med. Chem. 16, 1059 - 1060 [1973]).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), in der W die Nitrogruppe darstellt, erhält man durch Addition von ungesättigten Nitroalkylenen der allgemeinen Formel
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an Erythromycylamin.
Das Erythromycylamin selbst lässt sich durch katalytische Hydrierung von Erythromycin-oxim herstellen (vgl. E. H. Masseyet. al., J. med. Chem. 17, 105-107 [1974]).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften ; sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87bis 109, beschriebenen Methodik durchgeführt.
Besonders gut antibakteriellnochin Konzentrationen von 0,3 bis 5, 0/lg/ml gegen Staphylococcus aureus SG 511 und Streptococcus aronson und in Konzentrationen von 10 bis 40 Mg/ml gegen Escherichia coli wirken z. B. folgende Substanzen :
N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin und
N- (2-Aminopropyl) -erythromycylamin.
Die akute Toxizität, bestimmt an der Maus, liegt bei allen vorstehend genannten Verbindungen bei oraler und subkutane Applikation bei LD50 -Werten über 1 g/kg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A : N- (2-Nitroäthyl)-erythromycylamin
7, 34 g Erythromycylamin (0, 01 Mol) werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Eiskühlung 750 mg (0,012 Mol) Nitroäthylen, gelöst in 20 ml Äthanol zugetropft. Es wird 1/2 h bei OOC gerührt und anschliessend im Vakuum das Lösemittel abgezogen.
Der Rückstand lässt sich in kleinen Portionen aus Essig-
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<tb>
<tb> ätherC39H73N3O14
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 97 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 11 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 20 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 60 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 4,95
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Analog wurde dargestellt :
a) N-[(1-Methyl-2-nitro)-äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 1-Nitro-propen
Zers. 110 bis 1150C b) N- (2-Nitro-propyl)-erythromycylamin aus Erythromycylamin und 2-Nitro-propen
Zers. 1200C c) N- [ (2-Nitro-1-phenyl)-äthyl]-erythromycylamin aus Erythromycylamin und Nitrostyrol'
Fp. 145 bis 1500C
Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel l : N- (2-Aminoäthyl)-erythromycylamin
1 g N-(2-Nitroäthyl)-erythromycylamin (0,0013 Mol) werden in 50 ml Äthanol bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar und mit 500 mg Platindioxyd als Katalysator in einer Bombe bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Es wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Durch Säulenchromatographie (Alu-
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Rf = 0, 1, Ausbeute : 600 mg (60% der Theorie), Fp. 130 bis 1350C (Zers.)
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<tb>
<tb> C <SEP> H75Na012 <SEP> (778, <SEP> 05) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 9,72 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 40 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 20 <SEP> H <SEP> 9,77 <SEP> N <SEP> 5,08
<tb>
Analog wurden aus den entsprechenden Nitroverbindungen synthetisiert :
a) N- [(2-Amino-1-methyl)-äthyl]-erythromycylamin
Fp. 127 bis 1300C (Zers.) b) N-(2-Amino-propyl)-erythromycylamin
Fp. 135 bis 1400C (Zers.) c) N- [ (1-Phenyl-2-amino)-äthyl]-erythromycylamin
Fp. 146 bis 1500C (Zers.) Beispiel 2 : N- (3-Aminopropyl)-erythromycylamin 1, 58 g (0, 002 Mol) N-(2-Cyanäthyl)-erythromycylamin werden in 200 ml methanolischem Ammoniak ge-
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100 bar 4 h hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50% iger Essigsäure gelost. Komplex gebundenes Nickel wird durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die mit Natriumacetat gepufferte Lösung als Nickelsulfid gefällt. Man saugt den Sulfidniederschlag ab, stellt das Filtrat mit 2n Natronlauge auf PH = 7, 3 und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, das verworfen wird.
Anschliessendwird der pH-Wert der Lösung auf 10 gestellt und erneut dreimalmit Methylenehlorid extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus einem Gemisch Äther/Petroläther umkristallisiert. Weisse Kristalle. Ausbeute : 1, 16 g
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<tb>
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C40H77N3O12 <SEP> (792,08)
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 65 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 80 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 31 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 92 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 22 <SEP>
<tb>
Auf analoge Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N- [ (3-Amino-2-methyl)-propyl]-erythromycylamin aus N-(2-Cyanopropyl)-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 115 bis 1180C b) N-[(3-Amino-1-methyl)-propyl]-erythromycylamin aus N-[(2-Cyano-1-methyl)-äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 128 bis 1320C
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aus N-[(2-Cyano-1-phenyl)-äthyl]-erythromycylamin und katalytisch erregtem Wasserstoff.
Fp. 135 bis 140 C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0, 5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.
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