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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 5- (Prop-11-eny- liden) -5H-dibenzo[a, d1 cycloheptenen und deren Säureadditionssalzen.
In den letzten 15 Jahren sind signifikante Fortschritte auf dem Gebiet der Chemotherapie, insbesonde- re bezüglich der Behandlung von geistigen Depressionen, eingetreten. Eine Familie von Verbindungen, die sich als besonders brauchbar für die Behandlung von endogenen Depressionen (die auch als melancholische oder Involutionsdepressionen bezeichnet werden) erwiesen haben, ist die Familie der Dibenzazepin- und Di- benzocycloheptenverbindungen. Diese Verbindungen sind gekennzeichnet durch 2 Benzolringe, die miteinan- der durch einen anellierten Cycloheptanring verbunden sind. Der Cycloheptanring enthält häufig mindestens ein Heteroatom, wie beispielsweise Stickstoff bei den Dibenzazepinen, und kann gegebenenfalls eine Doppel- bindung an der aus 2 Kohlenstoffatomen bestehenden Brücke, die die beiden Benzolringe verbindet, enthal- ten.
Eine weitere Diskussion dieser Familie von Verbindungen, einschliesslich ihrer Brauchbarkeit für die
Chemotherapie zur Behandlung von geistigen Depressionen, findet sich in der Literatur über den Stand der
Technik, wie beispielsweise in Biel, J., "Chemopharmacologic Approaches to Mental Depression", Drugs Affecting the Nervous System, Herausgeber Burger, Bd. 2, S. 85 bis 125, Marcel Dekker Corp., New York [1968] ; Dale, J.,"Some Rationales for the Development of Anti Depressant Drugs", Molecular Modification on Drug Design, Advances in Chemistry Series, Bd. 45, S. 114 bis 139,129 bis 136, American Chemical
Society, Washington, D. C. [19641 ; und Klerman und Cole, "Clinical Pharmacology of Imipramine and Related Anti-Depressant Compunds", Pharmacological Reviews, Bd. 17 [1965], S. 101 bis 141, No. 2.
Die tricyclischen Antidepressionsmittel, z. B. Imipramin, Amitriptylinusw., besitzen, wie gefunden wurde, den Vorteil, dass sie eine starke Antidepressionswirkung bei an endogenen Depressionen leidenden
Patienten zeigen, aber bei normalen Menschen entweder keine Wirkung oder nur eine sehr schwache sedative Wirkung zeigen. Dies ist besonders wichtig wegen der Schwierigkeit, klinisch zwischen echten endogen depressiven Patienten und lediglich an einer vorübergehenden Depressionsperiode leidenden Patienten zu unterscheiden. Ein weiteres und sehr wichtiges Problem, das die Schwierigkeit der Behandlungvonendogenen Depressionen noch erhöht, besteht darin, dass die endogene Depression selten eine reine Depressionserscheinung ist.
Im typischen Falle existiert ein vorherrschendes Angstsyndrom, das durch Linderung der Depressionskomponente erleichtert werden kann.
Somit führt die reine Behandlung der Depressionskomponente häufig zu einem Ersatz der vorherrschen- den Depressionserscheinungen durch Erscheinungen der Aufregung, der Feindseligkeit, der Streitsucht oder anderer unerwünschter Ängste. Dieses Problem ist so typisch, dass Antidepressionsmittel, wie Imipramin, jetzt häufig in Kombination mit einem Tranquilizer verschrieben werden. Daher wird jetzt allgemein anerkannt, dass ein optimales Mittel für die Behandlung von endogenen Depressionen nicht nur eine starke selektive Antidepressionswirkung auf an endogenen Depressionen leidende Patienten im Gegensatz zu normalen Menschen haben sollte, sondern auch die scheinbar entgegengesetzte Eigenschaft einer mässigen Tranquilizer- oder sedativen Wirkung haben sollte.
Es wurden nun Verbindungen mit der gewünschten Kombination von Antidepressionswirkung und Tranquilizerwirkung entdeckt, die zutreffend als echte beruhigende Antidepressionsmittel klassifiziert werden können.
Ausserdem wurden Verbindungen mit starker Antidepressionswirkung, aber mit insignifikanter oder kei- ner Tranquilizerwirkung gefunden, die als reine Antidepressionsmittel klassifiziert werden können, und auch Verbindungen mit starker Tranquilizerwirkung, aber mit wenig oder keiner Antidepressionswirkung, die als reine Tranquilizer klassifiziert werden können. Die neuen Verbindungen zeigen ferner starke Antihistaminwirkung und können somit auch als Antihistamine verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
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worin R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Halogen, Trifluormethyl, Alkylsulfonyl,
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ander Wasserstoff, Niederalkyl, niederes Cycloalkyl, Phenalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Halogenalkyl, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen substituiertes Phenacyl bedeuten, oder Ri und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocycli- schen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen, der noch ein weiteres Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffheteroatom
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enthalten kann, bilden, wobei an das weitere Stickstoffheteroatom Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy- niederalkyl gebunden ist,
und wobei die strichlierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung an- deutet.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der Verbindungen der Formel (1).
Im vorliegenden Zusammenhang haben die folgenden AusdrUcke die folgenden Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes ausgesagt wird. Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf sowohl unverzweigte als auch verzweigte Alkylgruppen mit insgesamt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst somit primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen. Typische Niederalkylgruppen sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl oder n-Hexyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cycloheptyl.
Der Ausdruck "Halogenalkyl" bezieht sich auf derartige Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Halogenatomen.
Typische Halogenalkylgruppen sind z.B. Trifluormethyl oder 1,2,2,2-Tetrachloräthyl. Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezieht sich auf monoäthylenisch ungesättigte aliphatische Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, bei denen sich die Doppelbindung zwischen zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen befinden kann. Typische Niederalkenylgruppen sind z. B. Vinyl oder Propenyl. Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel RI 0-, worin RI Niederalkyl bedeutet. Typische Alkoxygruppen sind z. B. Methoxy, Äthoxy oder tert. Butoxy. Der Ausdruck"Hydroxyniederalkyl"bezieht sich auf Gruppen derFor- mel HOR'-, worin RI Niederalkyl bedeutet.
Typische Hydroxyalkylgruppen sind z. B. Hydroxymethyl, a-Hydroxyäthyl, ss-Hydroxypropyl, Hydroxyisopropyl oder Hydroxy-tert. butyl. Der Ausdruck"Hydroxyalkoxyalkyl"bezieht sich auf eine Gruppe der Formel-R'-OR"-OH, worin R'und R"gleiche oder verschiedene Niederalkylgruppen sind. Typische Hydroxyalkoxyalkylgruppen sind somit beispielsweise Hydroxymethoxymethyl oder ss- (P-Hydroxyäthyl)-Myl. Der Ausdruck "säurelabile Äthergruppe" bezieht sich auf Äthergruppen, die durch milde saure Hydrolyse von der Stammgruppe, an die sie gebunden sind, entfernt werden können. Typische säurelabile Äthergruppen
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B.hexyl-1'-oxy.
Der Ausdruck "Phenylalkyl" bezieht sich auf eine phenylsubstituierte Alkylgruppe, wie z. B. Benzyl, Phenyläthyl, o-, m-oder p-Methylbenzyl, die vorzugsweise bis zu 10 Koblenstoffatome enthält.
Der Ausdruck"substituiertes Phenacyl"bezieht sich auf eine Gruppierung der Formel :
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worin Y Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Halogenatomen, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet und Y sich in einer beliebigen Stellung des Phenylringes befinden kann.
Der Ausdruck"Alkylthio"bezieht sich auf Gruppen der Formel R'S-, worin R'Niederalkyl bedeutet.
Der Ausdruck "Alkylsulfonyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel :
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worin R' Niederalkyl darstellt Der Ausdruck "Dialkylsulfamoyl" bezieht sich auf Gruppen der Formel :
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readditionssalze, die die pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindungen nicht nachteilig beeinflussen. Geeignete anorganische Anionen sind z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat oder Nitrat
Geeignete organische Anionen sind z. B. Lactat, Pikrat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Toluolsulfonat, Ascorbat, Pamoat, Nicotinat, Adipat oder Glyconat.
Alle Temperaturen und Temperaturbereiche beziehen sich auf die Celsiusskala, und der Ausdruck Umgebungs-oder Raumtemperatur bedeutet etwa 200C.
Die Abkürzung"CNS"bezieht sich auf das zentrale Nervensystem.
In den Verbindungen der Formel (I) werden als Bedeutungen von R Wasserstoff, Chlor, Cyano, Trifluormethyl und N, N-Dimethylsulfamoyl bevorzugt.
In den Verbindungen der Formel (1) werden als Bedeutungen von Ri und R2 diejenigen bevorzugt, bei denen eines der Symbole Ri und R2 Methyl und das andere Wasserstoff, Methyl oder p-Chlorphenacyl bedeutet oder bei denen Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituier- tenHeterocyclus, nämlichN-(N'-Methyl)-piperazinyloderN-(N'-ss-Hydrasyäthyl)-piperazinyl, bilden.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (1) mit einer Vinylbrücke zwischen den Kohlenstoffatomen 10 und 11 sind die folgenden : 5- (3'-Dimethylaminoprop-1'-enyliden) -5H-dibenzo-[a, d]-cycloheptenj Maleat, Fp. 129 bis 130, 50C
5- (3'-Methylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten;
Hydrochlorid, Fp. 141 bis 1430C
5- {3-[N'-(ss-Hydroxyäthyl)-N-piperazino]-prop-1-enyliden}-5H-dibenzo-[1,d]-cyclohepten;Di-maleinat, Fp. 133 bis 1350C,
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Fp. 184 bis 186 C, 10, 11-Dihydro-5-(3'-methylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten, Hydrochlorid,
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Fp. 168 bis 171 C, Maleat, Fp. 125 bis 1270C,
10, ll-Dihydro-5- [3- (N' -methyl-N-piperazino)-prop-l-enyliden]-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten ; Hydro- chlorid, Fp. 185 bis 187 C ; Di-maleat, Fp. 172 bis 174 C ;
10, ll-Dihydro-5- {3- [N'- (ss-hydroxyäthyl)-N-piperazino]-prop-l-enyliden}-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohep- ten ; Hydrochlorid, Fp. 161 bis 1630C ;
Di-maleat, Fp. 152 bis 1540C, 3-Cyano-10, 11-dihydro-5- (31-dimethylaminoprop-11-enyliden)-5H-dibenzo- [a, dl-eyelohepten ; Hydro- chlorid, Fp. 195 bis 200 C, Oxalat, Fp. 172 bis 172, 50C ;
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11-Dihydro-5- (3' -dimethylaminoprop-1'-enyliden)-3-trifluormethyl-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten ;ten ; Di-maleat, Fp. 177 bis 1780C ; 3 -Chlor-10, 11-dihydro-5- (3' -dimethylaminoprop-1'-enyliden) -5H-dibenzo- Ca, d]-cyclohepten ; Hydrochlorid, Fp. 215 bis 2160C und die entsprechenden pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Was die spezielle therapeutische Wirkung auf das zentrale Nervensystem der besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) angeht, so zeigen die folgenden der oben aufgezählten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze eine signifikante Kombination von Antidepressionswirkung und Tranquilizerwirkung und können als beruhigende Antidepressionsmittel klassifiziert werden :
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Die erste dieser Verbindungen ist besonders bemerkenswert, da sie gemäss Untersuchungen mit Versuchstieren eine Antidepressionswirkung zeigt, die mindestens 4-bis 16 mal so gross ist wie diejenige von Imipramin, und auch eine grössere Tranquilizer- oder sedative Wirkung zeigt als Meprobamat oder Phenobarbital.
Die folgenden der oben aufgezählten, besonders bevorzugten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeigen eine starke Antidepressionswirkung, aber keine oder nur unbedeutende Tranquilizer-oder sedative Wirkung :
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Die folgenden der oben aufgezählten, besonders bevorzugten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zeigen eine starke Tranquilizer-oder sedative Wirkung, aber keine oder nur unbedeutende Antidepressionswirkung :
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Die restlichen besonders bevorzugten Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze zei- gen ebenfalls starke Wirkungen auf das zentraleNervensystem, u. zw. insbesondere 3-Cyano-5- (3'-dimethyl- aminoprop-1'-enliden)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten und dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (I) und deren Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-(Prop-1'-inyl)-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten der allgemeinen Formel
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worin R, R1 und R2 und die strichlierte Linie die obige Bedeutung haben, mit einer Base in einem inerten organischen Lösungsmittel isomerisiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) gewünsch-
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tenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Isomerisierung kann unter Bedingungen innerhalb eines weiten Bereiches ausgeführt werden und er- folgt zweckmässig bei Temperaturen im Bereiche von etwa 15 bis 250C (z. B. Raumtemperatur). Jedoch kann die Behandlung auch bei Temperaturen, bei denen das spezielle verwendete Lösungsmittel in flüssigem Zu- stand vorliegt (d. h. bei Temperaturen in der Nähe des Gefrierpunktes bis zu Temperaturen in der Nähe des
Siedepunktes des Lösungsmittelsystems) ausgeführt werden. Entsprechend höhere Temperaturen können bei
Verwendung von Drucksystemen angewandt werden. Typische homogene Systeme aus Base und Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. Kaliumhydroxyd in Methanol, Lithiummethylat in Methanol, Ben- zyltrimethylammoniumhydroxydin einem Gemischaus Methanol und Diäthyläther u. dgl.
Die Konzentration der Base kann je nach dem speziellen System aus Base und Lösungsmittel innerhalb weiter Grenzen schwanken, liegt aber im typischen Falle im Bereiche von etwa 0, 005-normal bis 3-normal.
Die optimale Kombination von Base und Lösungsmittel hängt von dem verwendeten speziellen tricycli- schen Ausgangsmaterial der Formel (n) ab und kann durch Routineversuche bestimmt werden, die für den
Fachmann selbstverständlich sind. Es wurde gefunden, dass das Benzyltrimethylammoniumhydroxydsy- stem allgemein anwendbar ist. Entsprechend können die Behandlungsdauern je nach dem speziellen Ausgangsmaterial der Formel P und dessen Konzentration, dem speziellen System von Base und Lösungsmittel, der Basenkonzentration und den Behandlungstemperaturen innerhalb weiter Grenzen schwanken, liegen aber im typischen Falle im Bereich von zirka 5 min bis 24 h. Optimale Bedingungen können wieder durch Routineversuche ermittelt werden, die für den Fachmann selbstverständlich sind.
Es kann aber auch ein heterogenes System von Base und Lösungsmittel, wie beispielsweise basisches Aluminiumoxyd oder ein basisches Ionenaustauscherharz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Di- äthyläther, verwendet werden. Wenn ein heterogenes System angewandt wird, enthält das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise keine freien Hydroxyl-, primären Amino- oder sekundären Aminogruppen. Die heterogene Basenbehandlung kann bei Behandlungsdauern und-temperaturen innerhalb eines weiten Bereiches ausgeführt werden, erfolgt aber zweckmässig bei Temperaturen im Bereich von etwa 15 bis 250C etwa 5 min bis 24 h lang. Im typischen Falle wird ein Verhältnis der Reaktionsteilnehmer im Bereich von 1 bis 20 Gew.-Teilen fester Base (z.
B. alkalisches Aluminiumoxyd) pro Gew.-Teil tricyclisches Ausgangsmaterial angewandt. Wieder können die optimalen Bedingungen durch Routineversuche festgestellt werden. Beispielsweise können die optimalen Bedingungen für jedes gegebene homogene oder heterogene System zweckmässig bestimmt werden, indem man den Fortschritt der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt und die Bedingungen der Temperatur und der Basenkonzentration variiert, um die gewünschte Isomersierung innerhalb eines zweckmässigen Zeitraums zu bewirken.
Das resultierende Produkt der Formel (I) kann dann mittels beliebiger geeigneter Verfahren abgetrennt und weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation eines Säuresalzes und/oder durch Chromatographie. Typische Beispiele von spezifischen Trennung-un Reinigungsverfahren sind aus den folgenden Beispielen ersichtlich.
Die Ausgangsmaterialen der Formel (II) können nach dem in der USA-Patentschrift Nr. 3, 309, 404 be-
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worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben, behandelt. Wenn man beispielsweise die Verbindungen der Formel (V) mit Dimethylamin behandelt, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel (tri), worin R1 und R2 beide Methyl bedeuten, erhalten. Entsprechend erhält man durch Behandlung mit einem Monoalkylamin die entsprechende Verbindung der Formel (li), worin eines der Symbole R1 und R2 die entsprechende Alkylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung eines heterocyclischen Amins, wie beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin oder Morpholin, die entsprechenden Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- bzw. Morpholinoderivate der Formel (II). Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. Ferner variieren die optimalen Bedingungen und Lösungsmittel je nach dem speziellen Sulfonsäureester der Formel (V) und dem zum Ersatz verwendeten Amin, aber
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die Behandlung wird im typischen Falle bei Temperaturen im Bereiche von etwa 0 bis 700e etwa 30 min bis
24h lang ausgeführt. Jedoch können auch Temperaturen und Behandlungsdauern sowohl oberhalb als auch un- terhalb dieser Bereiche angewandt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet wer- den können, sind z. B.
Methylenchlorid, Chloroform, Methanol oder Diäthyläther.
Wenn nichts anderes angegeben ist, wird es bevorzugt, dass die betreffenden Produkte jeder Stufe in je- dem Verfahren vor ihrer anschliessenden Verwendung als Ausgangsmaterialien für die nächste Stufe isoliert werden. Die Abtrennung und Reinigung kann nach geeigneten Trennungs- oder Reinigungsverfahren, wie bei- spielsweise Extraktion, Ausfällung, Filtration, Waschen, Eindampfen, Kristallisation, Säulenchromato- graphie und Dünnschichtchromatographie usw., erfolgen. Spezifische Erläuterungen typischer Trennung- und Reinigungsverfahren finden sich in den folgenden Beispielen. Jedoch können natürlich auch andere geeig- nete Trennung-un Reinigungsverfahren angewandt werden.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der neuen Verbindungen können zweckmässig hergestellt wer- den, indem man das entsprechende Amin der Formel (1) mit einer Säure behandelt ; sie können auch nach an- dern herkömmlichen Verfahren, wie beispielsweise Ionenaustausch, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze sind brauchbar für die
Behandlung und/oder Linderung von anormalen Zuständen, die bei Menschen und Säugetieren auftreten und zum zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, z. B. Depressionen mit Angstzuständen. Ausserdem sind die Verbindungen und ihre Salze auch brauchbar als Antihistamine bei der Behandlung von Menschen und Säu- getieren. Die Verbindungen und ihre Salze können entweder als Feststoffe oder als Flüssigkeiten verab- reicht werden.
Typischerweise werden die Verbindungen und ihre Salze in Kombination mit einem pharmazeutischen
Träger verabreicht, in dem die Wirkstoffkomponente gelöst, dispergiert oder suspendiert ist und der ge- gebenenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder ph-puffende Mittel enthalten kann. Geeignete Konservierungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. Benzylalkohol u. dgl. Geeignete Puffermittel sind z. B. Natriumacetat und pharmazeutisch unbedenkliche Phosphorsäuresalze.
Geeignete flüssige Präparate können beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Geeignete feste Präparate können entsprechend in Form von Tabletten, Pulvern oder Kapseln, Pillen vorliegen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten für die einfache Verabreichung oder genaue Dosierung. Geeignete feste Träger, die verwendet werden können, sind z. B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin oder Talkum.
Wenn die Verbindungen für die Behandlung oder Linderung einer Störung im Zusammenhang mit dem zentralen Nervensystem verabreicht werden, kann die bevorzugte Dosierung je nach dem speziellen zu behandelnden Patienten und der zu behandelnden Störung sowie dem Ernst der Störung innerhalb eines weiten Bereiches schwanken. Im typischen Falle liegt der Dosierungsbereich für derartige Störungen im Bereich von zirka 0, 001 bis 20 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag. Wegen der Probleme, die mit der Behandlung von Störungen, die mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, verbunden sind, sind eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten erwünscht.
Wenn die Verbindungen als einfache Antihistamine verabreicht werden, ist im allgemeinen eine weniger genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten erforderlich ; typischerweise werden die unteren Dosierungsbereiche in der Grössenordnung von zirka 0, 001 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag angewandt.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Vorschriften und Beispiele. Erforderlichenfalls werden Vorschriften und Beispiele wiederholt, um genügend Ausgangsmaterialien für nachfolgende Vorschriften und Beispiele zu erhalten.
Vorschrift 1 : 5H-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ol :
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gNatriumborhydridtriumhydroxydlösung, enthält, wird bei Zimmertemperatur in eine Lösung, die 15, 0 g Dibenzo[a, d]cyclo- hepten-5-on in 200 ml Methanol enthält, eingerührt. Das erhaltene Gemisch wird während 45 min gerührt, worauf man weitere 0, 5 g Borhydrid in 10 ml Wasser hinzugibt und das Gemisch während 60 h bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbade gekühlt, wobei man gleichzeitig 300 ml Wasser langsam einrührt.
Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und wiederholt mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man einen Rückstand aus 5H-Dibenzo
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25 ml Thionylchlorid werden tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einem Schlamm aus 5 g 5H-Di- benzo[a, d]cyclohepten-5-01 in 50 ml wasserfreiem Benzol, enthaltend 5 Tropfen Pyridin, bei ungefähr 0 C zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird ständig gerührt und auf Zimmertemperatur erwärmengelassenworauf man das Gemisch während 4 h stehen lässt. Das erhaltene Gemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, um
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mel a).
Beispiel l : 15 g Basisches Aluminiumoxyd (Woelm, Aktivität I) werden bei Zimmertemperatur un- ter konstantem Rühren einer Lösung, welche aus 0, 3 g5- (3'-N, N-Dimethylaminoprop-l'-inyl)-5H-diben- zo[a, d]cyclohepten in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther besteht, zugegeben. Das Gemisch wird hierauf während 1 h gerührt und dann eine Probe entnommen und durch Dünnschichtchromatographie geprüft, um festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist. Hierauf wird das Gemisch zur Entfernung des Aluminiumoxyds filtriert und der Filterkuchen mehrere Male mit Aceton gewaschen.
Das Filtrat und die Acetonwaschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus 5- (3-N, N-Dimethyl- aminoprop-l-enyliden)-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten erhält, welches hierauf durch Behandlung mit einer Lösung von Maleinsäure in Isopropanol und Äthyläther weiter gereinigt und als Maleinsäuresalz zum Auskristallisieren gebracht wird. Fp. 129 bis 130, 5 C.
Arbeitet man nach der obigen Methode, verwendet man aber die gemäss Vorschrift 8 hergestellten entsprechenden 3-Dimethylaminopropinylprodukte als Ausgangsmaterialien, so gelangt man z. B. zu den Propenylidenderivaten : 3-Chlor-5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten ; Hydrochlorid, Fp. 177 bis 1800C.
3- (N, N-Dimethylsulfamoyl)-5- (3-N, N-dimethylaminoprop-l-enyliden)-5-H-dibenzo [a, d]cyclohepten ; Hy- drochlorid, Fp. 191 bis 1940C, 3-Cyano-5- (31 - N, N-dimethylaminoprop-1'- enyliden) -5H-dibenzo [a, d]cyclohepten ; Hydrochlorid, Fp. 193 bis 1960C ;
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cyclohepten, Hydrochlorid, Fp. 164 bis 1670C und 3-Cyano-10, ll-dihydro-5- (3'-N, N-dimethylaminoprop-1'-enyliden)-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten, Hydro- chlorid, Fp. 195 bis 200 C.
Beispiel 2 : 15 g Basisches Aluminiumoxyd (Woelm, I) werden unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur einer Lösung zugegeben, welche 0, 3 g 5-[3- (N-Piperidino) -prop-1-inyI]-5H-dibenzo[a, d]cyclo- hepten in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther enthält. Das Gemisch wird während 1 h gerührt und hierauf eine Probe entnommen und durch Dünnschichtchromatographie geprüft, um festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist. Dann wird das Gemisch filtriert, um das Aluminiumoxyd zu beseitigen, worauf man den Filterkuchen mehrere Male mit Aceton wäscht.
Das Filtrat und die Acetonwaschflüssigkeiten werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand von 5- [31- (N-Piperidino) -prop-1-enyliden]-5H-dibenzo- [a, d]-cyolohepten erhält, welchen man hierauf durch Behandlung mit einer Maleinsäurelösung in Isopropanol und Äther als Maleinsäuresalz weiter reinigt und kristallisiert.
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N'-Methyl-N-piperazinoverbindungen, so erhält man die entsprechendenBeispiel 4 : Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) unter Verwendung eines aus einer Base und organischem Lösungsmittel bestehenden, homogenen Systems. In diesem Beispiel wird 0, 5 ml einer 40 gew.-% igen Losung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol
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5prop-1-inyl]5H-dibenzo[a, d]cyclohepten in 100 ml Äthyläther enthält. Das Reaktionsgemisch wird dann während 16 h bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf eine kleine Probe entnommen und durch Dünnschichtchromatographie geprüft, um. festzustellen, dass die gewünschte Umwandlung des Acetylenseitenkettenteiles in den gewünschten Allenseitenkettenteil erfolgt ist.
Die Umsetzung wird hierauf dreimal mit jeweils 10 ml Wasser und anschliessend mit gesättigter Sole gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 10, 11-Dihydro-5- [3- (N'-ss- hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-l-enyliden]-5H-dibenzo [a, d]cyclohepten.
Hydrochlorid, Fp. 161 bis 163 C, Dimaleat Fp. 152 bis 1540C
In ähnlicher Weise kann man beimArbeiten nach der obigen Methode unter Verwendung der entsprechenden 5-[3-(N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-1-inyl]-derivate als Ausgangsmaterialen die folgenden Verbindungen herstellen :
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[3- (N*-ss -hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-l-enyliden]-3-trifluormethyl-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten ; Maleat, Fp. 141 bis. 1430C 5- [3- (N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-l-enylidenI- 5H-dibenzo [a, djcyclohepten ; Maleat, Fp. 133 bis 135 C
5- [3- (N'-ss-Hydroxyäthyl-N-piperazino)-prop-1-enliden]-3-trifluormethyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten;
Maleat, Fp. 148 bis 1500C.
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