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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyläthanalkylaminen der allgemeinen Formel
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worin
R2 und R, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und RundRNiederalkyl-oderC-C-Alkylsubstituenten bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen.
Typisch für erfindungsgemäss erhältliche N-Niederalkyl-undN, N-Diniederalkylderivate sind die N-Me-
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Die oben veranschaulichten Verbindungen besitzen entweder in Form der freien Base oder in Form des Salzes wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wurde gefunden, dass sie antiarrhythmische Aktivität aufweisen. Es wurde gefunden, dass die Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie
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bewirken.
Es wurde ferner gefunden, dass die Verabreichung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine bestehende Arrhythmie im behandelten Tier zum Stillstand bringt und eine Wiederaufnahme des normalen lar- dialen Rhythmus bewirkt. Als antiarrhythmische Mittel können diese Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Ansätze zur Verabreichung können in üblicher Weise hergestellt werden, wobei übliche pharmazeutische Träger und Exzipientien verwendet werden.
Die nichttoxischen Säureadditionssalze sind Salze, die durch Reaktion einer äquivalenten Menge der Aminverbindung der obigen Formel und einer Säure, welche in den vorgesehenen Dosen pharmakologisch vertretbar sind, gebildet werden. Salze der obigen Verbindungen, die brauchbar sind, sind Salze des Amins mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure u. dgl. Salze dieser Säuren mit der A minbase sind als aktive Komponente von pharmakologisch wirksamen Zusammensetzungen wertvoll.
Die täglichen Dosen beruhen auf dem gesamten Körpergewicht des Versuchstieres und variieren für ausgewachsene Tiere zwischen etwa 1,00 und 100,00 mg/kg. Somit wird eine Dosierungseinheit auf Basis einer viermal täglichen Verabfolgung pro Tag zwischen 2,5 und 250 mg für einen Hund mit 10 kg Körpergewicht betragen, und eine Gesamttagesdosis für einen Hund mit 10 kg Körpergewicht wird zwischen etwa 10 und 1000 mg variieren. Für grössere Tiere bis zu 100 kg und darüber werden proportionale Dosierungen auf Basis des Gewich-
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(die für sofortige oder verzögerte Freisetzung in geeigneter Weise angesetzt werden können), Sirupe, Elixiere, Parenterallösungen u. dgl.
Diese Dosierungsformen enthalten vorzugsweise je Einheit eine oder vielfache der gewünschten Dosierungseinheit (en) in Kombination mit dem pharmazeutisch verwendbaren Vcrdümiungsmittfi oder Träger, der für die Herstellung der Dosierungseinheit notwendig ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Diphenyläthanalkylamine (1) und ihrer Säureadditionssalze besteht in seinem Wesen darin, dass man eine entsprechende Diphenyläthinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Rz bis Rs die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in deren Säureadditionssalze überführt.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren erfolgende katalytische Hydrierung der ungesättigten Bindung wird durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht :
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worin R, R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Die für diese katalytische Hydrierung als Ausgangsmaterialien verwendeten acetylenischen Verbindungen
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den folgenden Präparaten veranschaulicht, gebildet wird :
Präparat 1 : < x, ct-Dimethyl-4- (phenyläthinyl)-benzylaminhydrochlorid.
A) Äthyl-4-jodbenzoat.
Eine Lösung von 100 g (0, 403 Mol) p-Jodbenzoesäure in 600 ml absolutem Äthanol, enthaltend 30 ml konzentrierte Schwefelsäure, wird fünf Tage unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Lösung wird über
350 g Eis gegossen und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Das sich abscheidende Öl wird mit sechs 150 ml-Anteilen Äther extrahiert. Diese Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser ge- waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Äthers erhält man 131, 3 g Äthyl-4-jodbenzoat als chromatographisch reines, klares, helles Öl.
B) < x, of-Dimethyl-4-jodbenzylalkohol.
Eine Lösung von 2, 76 g Äthyl-4-jodbenzoat in 10 ml Äther wird in einen trockenen Kolben gebracht-.
Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt. Während eines Zeitraumes von 5 min werden 26, 5 ml einer l, 52molaren ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid zugesetzt. Die Lösung wird 3 h, während sie noch im Eisbad ist, gerührt. Unter Rühren werden 6 ml Wasser zugetropft. Die
Lösung wird filtriert und der Filterkuchen mit sechs 20 ml-Anteilen Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Äthers erhält man a, a-Dimethyl-4-jodbenzylalkohol als klare, hellgelbe Flüssigkeit.
C) N-Formyl-a, IX-dimethyl-4-jodbenzylamin.
In einen Kolben werden 19 ml Eisessig eingebracht. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt, und die
Essigsäure bildet einen Kristallschlamm. 4, 18 g pulverisiertes Natriumcyanid werden unter Rühren in- nerhalb 30 min zugegeben. Zu der Cyanidmischung wird unter Rühren innerhalb von 15 min eine vor- gekühlte Lösung von 10, 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 9, 5 ml Eisessig zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt, und 19, 92 g α,α-Dimethyl-4-jodbenzylalkohol werden innerhalb von 10 min zugegeben. Die weisse Suspension wird 90 min gerührt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Man giesst die Reaktionsmischung über etwa 100 g Eis, 100 ml Wasser und 100 ml Äther. Die Mischung wird mit festem Natriumcarbonat neutralisiert.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit zwei 100 ml-An- teilen Äther extrahiert. Alle Ätherphasen werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Ma- gnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Äthers erhält man 18, 17 g eines rötlichen Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert. Dieser Feststoff wird mit heissem Hexan verrieben und fil- triert, wobei N-Formyl-a, a-dimethyl-4-jodbenzylamin als ein hellgrauer Festkörper erhalten wird.
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Das Produkt kann aus einem Benzol/Cyclohexan-Gemisch unter Bildung weisser Nadeln vom Fp. = 121 bis 1250C umkristallisiert werden.
D) N-Formyl-α,α-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin.
Eine Lösung von 1, 0 g N-Formyl-α,α-dimethyl-4-jodbenzylamin in 14 ml Pyridin wird in einen Kolben eingebracht. Die Lösung führt man unter einer Stickstoffatmosphäre. Zu dieser Lösung gibt man 0, 57 g
Kupferphenylacetylid zu und erhitzt die Mischung in einem Ölbad auf 1200C. Am Anfang ist die Mi- schung eine gelbe Suspension, jedoch wird innerhalb von 1, 5 h eine homogene dunkle, bernsteinfarbe- ne Lösung erhalten. Die Reaktionsmischung wird J 0 h auf 120 C erhitzt.
Die gekühlte Reaktions- mischung giesst man auf 150 ml Wasser und extrahiert mit drei 75 ml-Anteilen eines Äther/Benzol-Ge- misches im Verhältnis 1 : 1. Die Extrakte werden vereinigt, mit zwei 50 ml-Anteilen verdünnter Salz- säure, zwei 50 ml-Anteilen 5'obigem Natriumhydroxyd und zwei 100 ml-Anteilen Wasser gewaschen, worauf über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Filtration und Eindampfen des Lösungsmittels blei- ben 0, 78 g N-Formyl-α,α-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin als klares Öl zurück, welches beim
Stehenlassen kristallisiert.
Das Produkt kann aus Isopropanol umkristallisiert werden und zeigt einen Fp. von 135 bis 1410C.
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6,7 ml Wasser und 1,07 ml konzentrierte Salzsäure wird gerührt und 2, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei man α,α-Dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylaminhydro- chlorid als hellen, lohfarbenen Feststoff erhält. Das Produkt wird aus einem Gemisch aus Isopropylal-
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zylaminhydrochlorid, Fp. = 275 bis 2780C (Zers.).
Analyse, C11HtaNCI :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C75, <SEP> 13% <SEP> H <SEP> 6,68% <SEP> N <SEP> 5,15% <SEP> Cl <SEP> 13,04%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,18% <SEP> H <SEP> 6,77% <SEP> N <SEP> 5,30% <SEP> Cl <SEP> 13,11%
<tb>
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Eine Lösung von 2, 92 g N-Formyl-α,α-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin in 30 ml Benzol wird in einen trockenen Kolben gegeben. Man rührt die Lösung. Ferner wird eine Lösung von 6, 6 g einer igen Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in Benzol mit 30 ml Benzol verdünnt ; diese Lösung tropft man innerhalb von etwa 30 min zur Lösung von N-Formyl-α,α-dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylamin zu.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser hydrolysiert und sorgfältig mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol/Äther im Verhältnis 1 : 1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei 3, 34 g eines Öls erhalten werden. Dieses Öl löst man in Äther und behandelt mit äthanolischem Chlorwasserstoff. Die Fällung wird abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man N-α,α-Trimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylaminhydrochlorid, Fp. =. 226 bis 268 C, erhält.
Analyse, CHN. HCl :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 050/0 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 9Wo <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C75, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> 6,90% <SEP> N <SEP> 4,76%
<tb>
Beispie: α,α-Dimethyl-4-phenäthylbenzylamin-hydrochlorid.
Eine Mischung aus 0, 45 g α,α-Dimethyl-4-(phenyläthinyl)-benzylaminhydrochlorid, 61 ml absolutem Methanol und 163 mg Platindioxydkatalysator wird bei einem Druck von etwa 2, 8 kg/cm2 (40 p. s. i.) 1 h hydriert. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Methanol wird abgedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen Benzol und 10goriger Natronlauge. Die Benzolphase wird gut mit Nasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol wird eingedampft. Das zurückbleibende Öl löst man in Äther und behandelt mit äthanolischem Chlorwasserstoff.
Die Fällung wird abgetrennt und aus Isopropanol und Äther umkristallisiert, wobei man α,α-Dimethyl-4-phenäthyl-benzylaminhydrochlorid, Fp. =225 bis 228 C, erhält.
Analyse,C17H22ClN :
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<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 030/0 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 040/0 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 08'70 <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C73, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> 8,06% <SEP> N <SEP> 4,96%
<tb>
Wiederholt man die vorstehende Verfahrensweise unter Anwendung der Produkte, die gemäss den Angaben
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unter den Überschriften Präparate 1 und 2 oben hergestellt worden sind, so wird das entsprechende substituierte α,α-Dialkylphenäthylbenzylamin erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenyläthanalkylaminen der allgemeinen Formel
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worin
R2 und R, unabhängige voneinander, Wasserstoff oder Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R4 und R, unabhängig voneinander, C1-C3-Alkylsubstituenten bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dassman eineentsprechende Diphenyläthinverbindung der allgemeinen Formel
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worin R bis R die oben angegebene Bedeutung haben, katalytisch hydriert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in deren Säureadditionssalze überführt.