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oder1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Allyl- oder Propargylgruppe steht und Re für Phenyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe und Y'Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
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Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan oder einem niederen Keton, wie Aceton, gelöst und in Lösung mit einem Oxydationsmittel, das in der Lage ist, eine cyclische Aminogruppe zu einer Iminogruppe zu oxydieren, beispielsweise ein Alkalimetallpermanganat, wie Natrium- oder Kaliumpermanganat, Mangandioxyd oder Quecksilberacetat, behandelt. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 120 C, insbesondere zwischen 15 und 100 C, vorzugsweise jedoch zwischen 15 und 300C, durchgeführt..
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach erfolgter Umsetzung aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Filtrieren, Extraktion, Eindampfen der entsprechenden Lösungen, Salzbildung, isoliert und gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt.
Aus den erhaltenen Salzen können die basisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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den, indem man : a) Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R 0, R'und R" obige Bedeutung besitzen, unter Wasserabspaltung cyclisiert bzw. b) Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel reduziert.
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 150 C, vorzugsweise zwischen 95 und 120 C, in Gegenwart von Säuren durchgeführt. Als Säuren kommen starke anor- ganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder auch organische Säuren, wie Essigsäure, in Betracht. Hiebei wird der Essigsäure der Vorzug gegeben. Die Wasserabspaltung erfolgt günstigerweise in einem wässerigen Reaktionsmedium, wobei zur Verbesserung der Löslichkeit neben Wasser auch weitere Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, verwendet werden können.
Die im Abschnitt b) beschriebene Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann beispielsweise mit Hilfe eines Borhydrids, vorzugsweise eines Alkalimetallborhydrids, wie Natriumborhydrid, ferner mit
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hol, wie Methanol oder Äthanol, insbesondere jedoch Äthanol, gegebenenfalls unter Verwendung weiterer zusätzlicher Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Wasser. Falls in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Substituent R für die Nitrogruppe steht, kann es geschehen, dass diese bei der erfindungsgemässen Reduktion gleichzeitig mit der Hydrierung der Doppelbindung in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Falls jedoch eine derartige Reduktion der Nitrogruppe nicht erwünscht ist, müssen die Reduktionsmittel und/oder die Reduktionsbedingungen entsprechend gewählt werden.
Beispielsweise gelingt es, mit Hilfe von Alkalimetallborhydriden die Hydrierung der Doppelbindung zu erreichen, ohne die Nitrogruppe zu verändern.
Lithiumaluminiumhydrid hingegen reduziert sowohl die Nitrogruppe als auch die Doppelbindung ; gleiches geschieht bei der katalytischen Hydrierung. Falls Ri für eine ungesättigte Gruppe steht, die während der Reduktion der Ringdoppelbindung nicht reduziert werden soll, ist es zweckmässig, ein Alkalimetallborhydrid als Reduktionsmittel zu verwenden.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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säure wird in situ durch Behandlung eines Alkalimetallisocyanats mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, erhalten. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Essigsäure durchgeführt, wobei diese Säure vorzugsweise im Überschuss verwendet wird.
Die unter Verwendung des im Abschnitt a) beschriebenen Verfahrens hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) werden vorzugsweise nicht isoliert, sondern in ungereinigter Form, beispielsweise als Öl, direkt zur weiteren Ringschlussreaktion verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte
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Weise hergestellt werden. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man entsprechende 2-Aminobenzophenone mit Natriumborhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel reduziert (beschrieben von G. N. Walker im Journal Org.
Chem. 27 [1962], S. 1929).
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worin R1'R'2 und R"1 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin W für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, unter gleichzeitiger Hydrierung umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der oben angegebenen Weise zu Verbindungen der Formel (lila) reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) werden zusammen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder einem Alkohol der in der
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Zahl der Kohlenstoffatome dem Aldehyd der allgemeinen Formel (VI) entspricht sowie auch Dioxan oder Äthylacetat, bei Temperaturen zwischen 10 und 80 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 5 at umgesetzt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, insbesondere Raney-Nickel, durchgeführt, doch können auch andere Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise Platin, in bestimmten Fällen verwendet werden.
Bei Durchführung der Umsetzung kann man zu einem Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) und ihren 3, 4-Dihydro-Derivaten gelangen, woraus die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) auf an sich bekannte Weise isoliert werden.
Zu den Ausgangsprodukten der Formel (Ia) gelangt man, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, RI und R 11 obige Bedeutung besitzen, nitriert.
Das Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden :
Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden mit einem Gemisch, bestehend aus einem Alkalime- tallnitrat, beispielsweise Natrium-oder Kaliumnitrat und konz. Schwefelsäure, in einem Medium, das zweckmässigerweise aus Schwefelsäure besteht, bei Temperaturen zwischen 0 und 30 C, vorzugsweise zwischen 5 und 25 C, behandelt und damit in Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) übergeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) können unter Verwendung derjenigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, die in den belgischen Patentschriften Nr. 714568. Nr. 723041. Nr. 728869 und Nr. 735344 beschrieben werden..
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze erhalten werden. Für die Bildung der Säureadditionssalze haben sich die Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Sulfonsäure und Malonsäure als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften. Insbesondere besitzen diese Verbindungen, wie den Resultaten beim Carraghen-induzierten Ödemtest bei Ratten zu entnehmen ist, eine ausserordentlich günstige entzündungshemmende Wirkung. Die täglich zu verabreichende Menge soll zwischen 20 und 2000 mg betragen, die vorzugsweise in mehreren (2 bis 4) täglichen Dosen von 5 bis 1000 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indiffizierten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ebenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze die gleiche Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin RI für eine Isopropylgmppe steht.
Falls in der allgemeinen Formel (I) R, Y oder Y'für eine Alkyl- bzw. Alkoxygruppe stehen, besitzen die Alkyl- bzw. die Alkoxygruppen jeweils 1 bis 3 bzw. 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben wird, sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind in den belg. Patentschriften Nr. 714568, Nr. 723041, Nr. 728869 sowie Nr. 735344 beschrieben.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel l : 1-Isopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon a) 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon
Ein Gemisch aus 7 g 4-Methyl-2-aminobenzophenon. 6. 35 g Natriumcarbonatund 18, 8ml2-Jodpropan wird 3 Tage unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Benzol verdünnt und je zweimal mit Wasser und wässeriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur weitgehenden Entfernung des Benzols im Vakuum eingedampft. Das dabei erhaltene gelbe Öl wird in ungefähr 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Verwendung von Aluminiumoxyd (zirka 400 g) und Methylenchlorid als Eluiermittel säulenchromatographisch aufgetrennt.
Die erste Fraktion wird zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft und das 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon als gelbes Öl erhalten.
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b) l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H)-chinazolinon
Ein Gemisch aus 5, 9 g 4-Methyl-2-isopropylaminobenzophenon, 13, 9 g Urethan und 500 mg Zinkchlorid wird 11/2 h auf 1900C erhitzt. Anschliessend werden weitere 7 g Urethan und 250 mg Zinkchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur weitere 2 1/2 h bei 1900C hält. Das erhaltene Gemisch wird auf 1000C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt ; Danach wird filtriert und das Filtrat zuerst mit Wasser und dann mit wässeriger Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms im Vakuum eingedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der in ungefähr 20 ml Methylenchlorid gelöst wird. Nach Verdünnen der Lösung mit 40 ml Äthylacetat und Eindamp- fenimVakuumkristallisiert das 1-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (1H)-chinazolinon vom Smp. 137 bis 138 C.
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in 50 ml konz. Schwefelsäure wird während 10 min tropfenweise eine Lösung von 6, 07 g Kaliumnitrat in 15 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt, anschliessend während 2h gerührt und auf Eiswasser geschüttet. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in 100 ml Diäthyläther gelöst, die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Gemisch wird filtriert, das Filtratim Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 50 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei l-Isopropyl-7-methyl-6-nitro-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon vom Smp. 192 bis 1940C erhalten wird.
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200 ml Methanol, 100 ml Dioxan und 20 ml einer 37% eigen Lösung von Formaldehyd in Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 3, 4 atm geschüttelt. Nach 3stündigem Schütteln ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum ein-
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-von 100 ml Äthanol und 5 ml Dioxan gelöst und der erhaltenen Lösung 500 mg festes Natriumborhydrid in meh- rerenAnteilen während 5 bis 10 min bei Raumtemperatur zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach Essigsäure tropfenweise bis zum Aufhören einer hiebei aufgetretenen Reaktion zugesetzt. Das Gemisch wird gekühlt und mit Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Isopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phenyl- - 2 (1H)-3, 4-dihydrochinazolinon schmilzt bei 145 bis 147 C. f) 1-Isopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon
ZueinerLösungvon1g1-Isopropyl-6-dimethylamino-7-methyl-4-phenyl-2 (1H)-3,4-dihydrochinazolinon in 15 ml gereinigtem Dioxan wird unter Rühren eine Lösung von 1 g Kaliumpermanganat in 15 ml Wasser zugefügt.
Das erhaltene Gemisch wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend vom erhaltenen Niederschlag, durch ein Celitfilter abfiltriert. Das Filtrat wird bei vermindertem Druck verdampft und der zurückbleibende Sirup mit heissem Äthylacetat vermischt. Hiebei bildet sich ein Niederschlag der aus Äthylacetet umkristallisiert wird. Das erhaltene 1-Isopropyl-6 -dimethylamino -7 -methyl-4-phenyl-2 (lH) -chinazolinon schmilzt bei 181 bis 1820C.
Beispiel 2 : In zu Beispiel 1 analoger Weise gelangt man unter Verwendung entsprechender Ausgangspro- dukte zu folgenden Verbindungen :
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-methyl-6-nitro-4-phenyl-2 (lH) -chinazolinon,g) 1-Isopropyl-7-morpholino-4-phenyl-2 (1H)-chinazolinon, Smp. 175 bis 1760C ; h) 1-Isopropyl-6-morpholino-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon, Smp. 172 bis 1750C i) 1-Isopropyl-7-methyl-6-morpholino-4-phenyl-2 (1H)-chinazolinon, Smp. 218 bis 221 C.
PATENTANSPRÜCHE :.
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