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Verfahren zur Herstellung eines hochaktiven Enzym-Verdauungspräparates
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines hochaktiven Enzym-Verdauungspräparates guter Stabilität und geringer Zerfallszeit in Tabletten- oder Dragéeform aus magen-und dünndarmaktiven Enzymen.
Kombinationspräparate mit magen-und dünndarmaktiven Enzymen haben für die Behandlung von Verdauungsstörungen grosse Bedeutung erlangt. Derartige Präparate können zusätzlich eine Komponente enthalten, welche die Magensäure substituiert oder deren natürliche Sekretion anregt. Zur Bekämpfung von Blähungen kann man solche Präparate zusätzlich mit Antischaummitteln wie Dimethylpolysiloxan kombinieren.
Kombinationspräparate dieser Art werden den medizinischen Anforderungen dann in idealer Weise gerecht, wenn die einzelnen Komponenten in analoger Weise wie beim physiologischen Verdauungsablauf im Magen-Darmtrakt am richtigen Ort zur richtigen Zeit zur vollen Wirkung kommen. So sollen die magenaktive Enzymkomponente, die Säurekomponente und das Antischaummittel möglichst rasch im Magen ihre Wirkung entfalten, die dünndarmaktive Enzymfraktion soll erst nach Verlassen des Magens, dann aber möglichst rasch und vollständig wirksam werden, und das Antischaummittel soll nach Möglichkeit während der gesamten Darmpassage aktiv sein.
Da einige der Enzyme sehr empfindlich sind, sind mit der Herstellung derartig komplexer Kombinationspräparate erhebliche galenische Probleme verbunden. Die wichtigsten im Handel befindlichen Verdauungspräparate enthalten beispielsweise den Pankreas-Enzym-Komplex mit Proteasen, Amylasen und Lipasen, deren Aktivität sich erst im pH-Bereich des Dünndarms entfalten kann. Während der Magenpassage werden diese Pankreas-Enzyme als Eiweissstoffe selbst vom Verdauungssaft des Magens angegriffen und auf Grund der p-Labilität durch die Magensäure inaktiviert.
Bei den Handelspräparaten hat man einen teilweisen Schutz der dünndarmaktiven Enzyme dadurch erreicht, dass man sie in Tabletten- oder Dragéeform sehr hart komprimiert. Während der Magenpassage zerfallen diese Präparate nur teilweise und werden deshalb auch nur oberflächlich angegriffen. In üblichen Zerfalls-Testgeräten für Tabletten oder Dragées (gemäss USP XVII oder Erweka -Zerfallbarkeits- tester) misst man daher bei den wichtigsten im Handel befindlichen VerdauungspräparatenZerfallszeiten zwischen 1 und 3 h.
Ein grosser Nachteil all dieser Handelsprodukte besteht darin, dass aus den hartkomprimierten Tablet- ten-oder Drageekernen nur ein Teil wirklich ausgenutzt wird, der jeweils im richtigen Teil des Verdauungstraktes freigesetzt wird. Die im Dünndarm wirksamen Enzymaktivitäten werden aus den hartkomprimierten Tabletten- oder Dragéekernen teilweise zu früh freigesetzt und dabei inaktiviert und teilweise zwar im Dünndarm aber dort nur sehr langsam freigegeben. Ein weiterer Nachteil dieser Präparate besteht darin, dass man die im Dünndarm wirksamen Enzyme nicht ohne weiteres mit der Säure-
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komponente zusammen komprimieren darf, da sonst schon bei der Lagerung die empfindlichen Enzyme wie Lipasen zerstört werden.
Bei einigen Handelspräparaten sind aus diesem Grunde die Enzyme und die Säurekomponente räumlich voneinander getrennt in verschiedenen Schichten sogenannter"Mehrschichttabletten"enthalten. Die Herstellung von Mehrschichttabletten ist sehr kostspielig und erfordert komplizierte Spezialmaschinen. Auch Mehrschichttabletten gewähren noch immer keinen Schutz für die Pankreas-Enzyme gegen die Verdauungssäfte des Magens.
Eine recht gute, aber sehr kostspielige und technisch aufwendige Lösung des Problems besteht darin, die einzelnen Komponenten eines Verdauungspräparates getrennt zu granulieren und diese Granulen zu dragieren, wobei man die säureempfindlichen und erst im Dünndarm benötigten Komponenten mit säurefesten Schutzschichten überzieht. Die so erhaltenen Kügelchen können nicht zu Tabletten oder Dragées komprimiert werden, da sie beim Komprimieren aufplatzen und somit ihre Schutzwirkungverlieren. Es ist deshalb notwendig, die verschiedenen Arten von Kügelchen im richtigen Verhältnis zu mischen und in Gelatine-Steckkapseln abzufüllen.
Im Vergleich mit dem üblichen Verfahren, ein Komprimat mit oder ohne Überzug (Dragée oder Tablette) herzustellen, ist dieses Verfahren sehr umständlich, zeitraubend und teuer : Abgesehen von dem technischen Aufwand für die Granulierung, Dragierung und Abfüllung in Gelatine-Steckkapseln werden im Verhältnis zum Gewicht der Wirkstoffe erhebliche Mengen an Hilfsstoffen benötigt. Da in Steckkapseln die Kügelchen nur locker geschüttet werden können, benötigt man im Vergleich zu einem Komprimat sehr viel mehr Zwischenraum, und da man die einzelne Kapsel nicht beliebig gross machen kann, ohne das Schlucken erheblich zu erschweren, kann man dem Patienten pro Dosierungseinheit nur verhältnismässig geringe Wirkstoffmengen zuführen.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung solcher Präparate gefunden, welche allen medizinischen und technischen Anforderungen genügen und nicht mehr die Nachteile der bisher bekannten Handelsprodukte aufweisen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die dünndarmaktiven Enzyme mit einem säurelöslichen und alkalilöslichen Kunststofflack zu Granulen verldebt, die organischen Lösungsmittel schonend aber vollständig entfernt, die fertigen Granulen zusammen mit magenaktiven Enzymen und gegebenenfalls einer Säurekomponente und bzw. oder einem Antischaummittel sowie einem Sprengmittel zu Tabletten komprimiert, welche gewünschtenfalls anschliessend dragiert werden.
Eine besondere Ausführungsform besteht darin, dass man aktivitätsmindernde Lösungsmittel durch Trocknen im Vakuum-Trockenschrank oder durch Verdrängen mit einem leichtflüchtigen Lösungsmittel, insbesondere Trichloräthylen, und unter Entfernung auch des letzteren, entfernt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Tabletten oder Dragées zerfallen im Magensaft innerhalb weniger Minuten in zwei Phasen, von denen die eine Phase unmittelbar die magenaktiven Enzyme in fein verteilter Form und die gegebenenfalls vorhandenen Antischaummittel und Säurekomponenten frei gibt. Die zweite Phase enthält die Pankreas-Enzyme in Form von kleinen Granulen, welche gegen die Verdauungssäfte des Magens geschützt sind.
Im Gegensatz zu den bisher bekannten Applikationsformen werden die Pankreas-Enzyme im schwach alkalischen Milieu des Dünndarms rasch und vollständig freigesetzt und können dort ihre volle enzymatische Wirkung entfalten. Dadurch, dass die einzelnen Partikel der Pankreas-Enzyme durch einen säureunlöslichen und alkalilöslichen Kunststofflack miteinander verklebt sind, werden sie selbst dann von den Verdauungssäften des Magens nicht angegriffen, wenn die Granulen während des Komprimierens zerdrückt oder verformt werden sollten.
Es war nicht vorherzusehen, dass man die Pankreas-Enzyme ohne Aktivitätsverlust mit einem säureunlöslichen und alkalilöslichen Kunststofflack zu Granulen verkleben kann und dadurch sowohl vor dem Angriff der Magensäure bzw. der sauren Komponente des Kombinationspräparates schützen, als auch schnell und in fein verteilter Form im Dünndarm freisetzen kann. Die Aktivität von Pankreas- Enzymen geht nämlich bereits durch geringe Mengen Isopropanol oder Aceton in erheblichem Umfang verloren.
Die üblicherweise verwendeten säureunlöslichen und alkalilöslichen Kunststofflacke wie Cellulose-Acetat-Phthalat (CAP-Lack) oder Lacke auf Polyacrylsäure-Basis (Eudragit-Lack, ein Produkt der Firma Röhm & Haas) enthalten als Lösungsmittel Aceton bzw. Isopropanol.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Inaktivierung der Pankreas-Enzyme durch die genannten organischen Lösungsmittel nahezu völlig reversibel ist und durch vorsichtiges oder vollständiges Entfernen praktisch völlig wieder aufgehoben werden kann.
Zur leichteren Verarbeitung der Kunststofflacke hat sich der Zusatz von Weichmachern wie Di- äthylphthalat oder Polyglykolen bewährt, welche keinen Einfluss auf die Aktivität der Pankreas-Enzyme
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besitzen. Die vorsichtige, aber vollständige Entfernung der aktivitätsmindernden Lösungsmittel aus den Kunststofflacken kann entweder durch Trocknen im Vakuum-Trockenschrank erfolgen oder in noch einfacherer Weise durch Verdrängen der aktivitätsmindernden Lösungsmittel durch. ein leicht flüchtiges Lösungsmittel und Entfernung des letzteren. Trichloräthylen hat sich hiebei besonders bewährt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Enzym-Verdauungspräparate haben sich bei klinischen Versuchen glänzend bewährt und weisen folgende Vorteile gegenüber den bisherigen Handelsprodukten auf :
1. Die einzelnen Wirkstoffkomponenten werden rasch mit voller Aktivität an der Stelle freigesetzt, an der sie zur Wirkung kommen sollen.
2. Die empfindlichen Enzyme sind während der Lagerung und während der Magenpassage gegen
Zerstörung geschützt.
3. Durch den Schutz der empfindlichen Enzyme bei der Magenpassage und dadurch, dass die Wirk- stoffe am Ort ihrer Wirkung rasch zur vollen Entfaltung kommen, können mit wesentlich ge- ringeren Mengen der wertvollen Enzyme höhere Wirkungen erzielt werden, wodurch die The- rapie wesentlich preiswerter gestaltet werden kann.
4. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Präparate ist technisch sehr einfach und kann ohne hohen Kostenaufwand mit den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Prak- tiken und vorhandenen Maschinen leicht durchgeführt werden.
In den folgenden Beispielen sind die Herstellung und Zusammensetzung der erfindungsgemässen Enzym-Verdauungspräparate beschrieben : Beispiel 1 : 30 kg Pankreas-Trockenpulver werden mit 6, 64 kg eines Lackes auf Polyacrylsäurebasis (Eudragit Lack L mit zirka 13% Trockengehalt) befeuchtet und gut durchgemischt. Die so entstandenen Granulen werden bei 400C getrocknet. 2 kg Dimethylpolysiloxan und 2 kg Polyäthylenglykol 20. 000 werden in 3 1 Trichloräthylen gelöst, gleichmässig auf das Granulat verteilt und wieder bei 400C getrocknet.
3,81 kg Milchzucker und 3,81 kg Stärke werdenmitlOigemStärkekleister granuliert und nachdem Trocknen mit 1,3 kg Aspergillus-peptidase vermischt.
9 kg fein-disperse Kieselsäure (Aerosil) und 2 kg Methylcellulose werden gut gemischt, mit etwas Wasser durchfeuchtet, granuliert und bei 600C getrocknet.
Die drei Granulate werden gemischt und zu Tabletten oder Dragéekernen komprimiert. Die Mischung reicht zur Herstellung von etwa 100. 000 Kernen folgender Zusammensetzung :
EMI3.1
<tb>
<tb> Pankreas-Enzyme <SEP> 300,0 <SEP> mg
<tb> Aspergillus-peptidase <SEP> 13,0 <SEP> mg
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Polyacrylsäure-Lack <SEP> (Eudragit-L) <SEP> 9,0 <SEP> mg
<tb> Milchzucker <SEP> 38,1 <SEP> mg <SEP>
<tb> Stärke <SEP> 38, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP>
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Koll. <SEP> Kieselsäure <SEP> (Aerosil) <SEP> 90,0 <SEP> mg
<tb> Gesamtgewicht <SEP> 548,2 <SEP> mg
<tb>
Gewünschtenfalls werden die Tabletten mit einem Schutzlack überzogen, die Dragéekerne werden auf übliche Weise mit einer Zuckerschicht versehen.
Beispiel 2 : 30 kg Pankreas-Trockenpulver werden gleichmässig mit 6, 64 kg Eudragit L- Lack (13% Trockengehalt) durchtränkt, gemischt und bei 400C getrocknet. Die so erhaltenen Granulen werden mit 2 kg Dimethylpolysiloxan in 1, 5 l Trichloräthylen behandelt und bei 400C getrocknet.
9,8 kg Zitronensäure werden mit Alkohol granuliert und bei 400C getrocknet. 8,5 kg Aerosil und 3,5 kg Methylcellulose werden gemischt, mit Wasser granuliert und bei 600C getrocknet. Die drei Gra-
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> Pankreas-Enzyme <SEP> 300 <SEP> mg
<tb> Aspergillus-peptidase <SEP> 13 <SEP> mg
<tb>
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EMI4.1
<tb>
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Zitronensäure <SEP> DAB <SEP> 98 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb> Polyacrylsäure-Lack <SEP> (Eudragit-L) <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Aerosil <SEP> 85 <SEP> mg
<tb> Gesamtgewicht <SEP> : <SEP> 560 <SEP> mg
<tb>
Die Tabletten werden gewünschtenfalls mit einem Schutzlack überzogen, die Dragéekerne werden in üblicher Weise dragiert.
Beispiel 3 : 30 kg Pankreas-Trockenpulver werden gleichmässig mit 15 kg eines Lackes folgender Zusammensetzung durchtränkt :
12 Teile Celluloseacetatphthalat,
3 Teile Diäthylphthalat, gelöst in
42, 5 Teilen Äthylacetat und
42, 5 Teilen Isopropylalkohol.
EMI4.2
3,5 kg Methylcellulose werden gemischt, mit Wasser granuliert und bei 600C getrocknet. Die drei Granulate und 1,3 kg Aspergillus-peptidase werden gemischt und zu Tabletten-oder Drageekernengepresst, Die Kerne haben praktisch die gleiche Zusammensetzung wie die gemäss Beispiel 2 hergestellten, jedoch enthalten sie an Stelle von 9 mg Eudragit-Lack 18 mg Celluloseacetatphthalat und 4,5 mg Di- äthylphthalat pro Einheit.
Aus den folgenden Vergleichsversuchen von Dragées gemäss Beispiel 1 mit den Handelspräparaten Nutrizym (A), Combizym comp. (B), Pankreatan (C), Festal (D) geht die Überlegenheit der erfindungs- gemäss hergestellten neuen Enzym-Verdauungspräparaten hervor :
I.
Zerfallszeit (gemessen im ERWEKA-Zerfallbarkeitstester) :
EMI4.3
<tb>
<tb> Zerfallszeit <SEP> in
<tb> Versuchspräparat <SEP> Wasser <SEP> künstl. <SEP> Duodenalsaft
<tb> (min) <SEP> (min)
<tb> Versuchspräparat <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> Handelspräparat <SEP> A <SEP> 120 <SEP> 120
<tb> Handelspräparat <SEP> B <SEP> 120 <SEP> 90
<tb> Handelspräparat <SEP> C <SEP> 150 <SEP> 240
<tb> Handelspräparat <SEP> D <SEP> 90 <SEP> 90
<tb>
II, Bestimmung der Lipase-Aktivität nach einer Vorinkubation bei PH 3 :
Dragées gemäss Beispiel 1 sowie die ebenfalls dragierten Handelspräparate A- D werden 30 min bei PH 3 und 300C vorinkubiert. Anschliessend wird nach 30 und 60 min bei PH 8,5 und 300C die freige-
EMI4.4
EMI4.5
<tb>
<tb>
;Triglycerid-Spaltung <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> eine
<tb> Esterbindung <SEP> nach <SEP> enthaltene <SEP> I. <SEP> E. <SEP> -Lipase <SEP> pro <SEP> Dragée
<tb> Präparat <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min
<tb> Versuchspräparat <SEP> 14, <SEP> 4% <SEP> 47, <SEP> 5% <SEP> 3000
<tb> Handelspräparat <SEP> A <SEP> 12, <SEP> 40/0 <SEP> 20, <SEP> 7% <SEP> 5320
<tb> Handelspräparat <SEP> B <SEP> 5, <SEP> 5% <SEP> 23, <SEP> 4% <SEP> 4320
<tb> Handelspräparat <SEP> C <SEP> 11, <SEP> 8% <SEP> 22, <SEP> 2% <SEP> 4420
<tb> Handelspräparat <SEP> D <SEP> 2, <SEP> 8% <SEP> 8, <SEP> 3% <SEP> 2790
<tb>
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Aus den obigen Werten wird deutlich sichtbar, dass das erfindungsgemäss hergestellte Präparat trotz geringerem Einsatz an aktivem Pankreas-Pulver bedeutend höhere Enzymaktivitäten freisetzt.
Bei den Vergleichspräparaten kommt entweder durch die saure Vorinkubation, welche einen Teil der Lipase inaktiviert, oder durch die sehr langsame und unvollständige Freisetzung eine wesentlich niedrigere Enzymaktivität zur Wirkung.
II : Klinische Erprobung bei pankreatektomierten bzw. stark pankreasinsuffizienten Patienten (die Beurteilung stützt sich insbesondere auf Stuhlgewicht und die Ausscheidung von Trypsin, Chymotrypsin und Fett im Stuhl) :
EMI5.1
<tb>
<tb> Pat. <SEP> Alter <SEP> Diagnose <SEP> Dosierung <SEP> Beurteilung
<tb> Nr. <SEP> Geschlecht
<tb> 1 <SEP> 27 <SEP> J., <SEP> 9 <SEP> totale <SEP> pankreatek- <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> über <SEP> sehr <SEP> guter
<tb> tomie <SEP> d. <SEP> Tag <SEP> verteilt <SEP> Therapieerfolg
<tb> 2 <SEP> 48 <SEP> J. <SEP> totale <SEP> pankreatek- <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> über <SEP> gut
<tb> tomie <SEP> d.
<SEP> Tag <SEP> verteilt
<tb> 3 <SEP> 51 <SEP> J., <SEP> 9 <SEP> subtotale <SEP> 12 <SEP> Dragée <SEP> über <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Pankreatektomie <SEP> d, <SEP> Tag <SEP> verteilt
<tb> 4 <SEP> 36 <SEP> J., <SEP> # <SEP> chron, <SEP> calcifi- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 4 <SEP> dragee <SEP> gut
<tb> cierte <SEP> Pankreati- <SEP>
<tb> tis
<tb> 5 <SEP> 43 <SEP> J., <SEP> d <SEP> op. <SEP> Pankreascyste <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Dragée <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> nach <SEP> akuter <SEP> Pankreatitis
<tb> 6 <SEP> 26 <SEP> J., <SEP> d <SEP> exkretor. <SEP> Pank- <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 6 <SEP> Dragée <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> reasinsuffizienz <SEP> n.
<tb>
Papillen-Resektion
<tb> 7 <SEP> 59 <SEP> J., <SEP> chron. <SEP> calcificierte <SEP> 3/4/3 <SEP> Dragee <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Pankreatitis <SEP> 5/5/5
<tb> 8 <SEP> 22 <SEP> J., <SEP> d <SEP> exkretor. <SEP> pankreas- <SEP> 3/4/3 <SEP> Dragée <SEP> gut
<tb> insuffizienz <SEP> b. <SEP> Begleitpankreatitis
<tb> 9 <SEP> o <SEP> chron. <SEP> rezidiv. <SEP> 3x5 <SEP> Dragee <SEP> gut
<tb> Pankreatitis
<tb> 10 <SEP> 9 <SEP> primär-ehron. <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 3 <SEP> Dragée <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Pankreatitis
<tb>
Wie man den obigen Werten entnehmen kann, können Patienten mit totaler Pankreatektomie schon mit täglich 12 Dragees des neuen Präparats völlig kompensiert werden. Vergleichsweise müssenin solchen schweren Fällen bis zu 20 g handelsüblicher Präparate (25 bis 40 Dragées) verabfolgt werden ; vgl.
Ritter, "Die chronische Pankreatitis, aktuelle Diagnostik und Therapie", Deutsches Medizinisches Journal 18 [ 1967 ], S. 484.
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