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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoacyl-3, 4-dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazinen und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, am Stickstoff aminoacylierter 3, 4- Dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazine der allgemeinen Formel
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bzw. deren Salzen, in welcher R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest darstellt, R2, R3 und Ro Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- bzw.
Benzylgruppe, Rg und Ra Wasserstoffatome, Alkyl- oder Cycloalkylreste mit bis zu 6 Koblenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Methoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenyläthylreste bedeuten, wobei Rg und Rg auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinorest, bilden können und A einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein 3, 4-Dihydro- (2H)- 1, 4-benzoxazin der allgemeinen Formel
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mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
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in welcher Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder eine mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe oder die Gruppierung
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bedeutet, umsetzt, und Verfahrensprodukte, in denen Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom,
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oder eine mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
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m Anwesenheit halogenwasserstoifbindender Mittel umsetzt,
gegebenenfalls Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe nachträglich in entsprechende Derivate überführt, in welchen R5 und/oder Rus dite Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoffreste zukommt und gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte in ihre Salze umwandelt.
Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit jenen der allgemeinen Formel III erfolgt bei Anwendung von Säurehalogeniden als reaktionsfähige Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, wie z. B. Triäthylamin.
Die, für den Fall, dass Y ein Halogenatom oder eine mit einer Sulfonsäure veresterte Hyroxylgruppe darstellt, vorgesehene Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel IV wird zweckmässig in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Je nach Siedepunkt und Reaktivität der Amin-Komponente erfolgt die Umsetzung zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Falls ein reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III eingesetzt wird, worin Y für
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steht, wird die Aminogruppe zweckmässigerweise in bekannter Weise intermediär durch leicht abspaltbare Reste, z. B. den Phthalylrest, geschützt.
Erfindungsgemäss erhaltene Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe können nachträglich in bekannter Weise in Derivate verwandelt werden, in welchen Rg und/oder Re die Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoffreste zukommt. Hierzu eignen sich beispielsweise entsprechende Alkylhalogenide bzw. Aralkylhalogenide mit reaktionsfähigem Halogenatom oder Carbonylverbindungen, welche für reduzierende Alkylierungsreaktionen geeignet sind.
Durch Umsetzung mit Säuren können die Verfahrensprodukte schliesslich in die betreffenden Salze übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere ausgeprägte analgetische sowie antiphlogistische Wirksamkeit und sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Die analgetische Wirkung der neuen Substanzen wurde verglichen mit bekannten Analgetika aus der Gruppe der Morphin-Reihe und aus der Gruppe der sogenannten "Weak-Analgetics".
Im Gegensatz zu den zwar etwas stärker wirksamen Morphin-Abkömmlingen zeigen die neuen Verbindungen keine Nebenwirkungen. Während Morphin-Abkömmlinge bekannterweise Atemlähmung hervorrufen, kann diese bei den neuen Substanzen nicht nachgewiesen werden. Weiterhin ist es in der Therapie von grossem Nachteil, dass der wiederholte Einsatz von Morphin oder ähnlich gebauter Verbindungen leicht zu Gewöhnung und Suchtgefahr führt. Auf Grund der andersartigen Struktur der neuen Verbindungen sind derartige unerwünschte Nebeneffekte der neuen Substanzen nicht zu erwarten. In ihrer analgetischen Wirkung sind die neuen Verbindungen den Gruppen der "Weak-Analgetics" weit überlegen. Weiterhin zeigt die neue Stoffklasse gute antipyretische Eigenschaften.
Die folgenden Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht und ihre Wirkung mit Codein-
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11. Akute Toxizität : Die Bestimmung erfolgte nach Litchfield und Wilcoxon an weissen Mäusen nach subcutaner und oraler Applikation (J. Pharm. Exp. Ther., 96,99 [1949]).
2. Analgetische Wirkung : Die analgetische Wirkung wurde bei oraler und subcutaner Applikation des Wirkstoffs nach folgenden Methoden bestimmt : a) "Hot-Plate-Methode" (Chem. J. Y. P., H. Beckmann, Science 113,631 [1951])
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b) Elektro-Reiz-Methode (Modifizierte Methode nach Luckner u. Magun, Z. f. exp. Med. 117,133 [1951]).
3. Antipyretische Wirkung: Die antipyretische Wirkung wurde nach oraler Applikation der Substanzen gemessen. Dazu wurde die Rectaltemperatur der normothermen Ratte mittels eines Widerstandsthermometers fortlaufend registriert.
4. Atembeeinflussung: Es wurde die Atembeeinflussung von Kaninchen nach intravenöser Gabe beobachtet. Während bei Codeingabe ein Atemstillstand erfolgte, bewirken die neuen Verbindungen eine Atemfrequenzsteigerung.
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<tb>
<tb>
Analgetische <SEP> Wirkung <SEP> Beeinflussung <SEP> der
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Körpertemperatur <SEP>
<tb> Subst. <SEP> LD50 <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> normotherme <SEP> Ratte
<tb> Hot-Plate <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> Elektro-Reiz <SEP> Maus <SEP> mg/kg
<tb> Nr. <SEP> nach <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> subcutan <SEP> per <SEP> os <SEP> subcutan <SEP> per <SEP> os <SEP> subcutan <SEP> per <SEP> os <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> 1 <SEP> 150 <SEP> 220 <SEP> 15 <SEP> n. <SEP> e. <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 30-0, <SEP> 5-1, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 450 <SEP> 560 <SEP> 60 <SEP> 95 <SEP> 45 <SEP> 60-0, <SEP> 8-1, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 330 <SEP> 500 <SEP> 55 <SEP> n. <SEP> e. <SEP> 15 <SEP> 35 <SEP> -0,6 <SEP> -0,5
<tb> 4 <SEP> 410 <SEP> 450 <SEP> n. <SEP> e. <SEP> 45 <SEP> 80 <SEP> n.
<SEP> e.-0, <SEP> 4-0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 300 <SEP> 625 <SEP> 75 <SEP> 220 <SEP> 80 <SEP> 200--
<tb> 6 <SEP> 150 <SEP> 200 <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 55 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 7 <SEP> 105 <SEP> 215 <SEP> 12 <SEP> 35 <SEP> 13 <SEP> 35--
<tb> 8-760 <SEP> 60 <SEP> 100 <SEP> 60 <SEP> 150-0, <SEP> 4-1, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 9 <SEP> - <SEP> 890 <SEP> 200a) <SEP> *) <SEP> 285 <SEP> a) <SEP> - <SEP> -0,6 <SEP> -0,6
<tb> 10 <SEP> 170-30 <SEP> 60 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
- : Untersuchung wurde nicht durchgeführt.
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:a) : nur i. p. Gabe möglich.
Beispiel1 :4-(Dimethylamino-acetyl)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin.
In eine Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ccm Benzol werden portionsweise21, 2g 4-Chloracetyl- 3, 4-dihydro- (2H) -1, 4-benzoxazin unter Rühren und Wasserkühlung eingetragen. Man lässt das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur stehen, saugt die benzolische Lösung vom ausgeschiedenen Dimethylamin-hydrochlorid ab und extrahiert die flüssige Phase mehrmals mit verdünnter Salzsäure. Aus den sauren Auszügen wird die Base durch Zugabe verdünnter Natronlauge ausgefällt und in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert und die zurückbleibende kristalline Base aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute : 20, 5 g (93% der Theorie).
F. 63-64 C C.
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Lösung vom ausgeschiedenen Piperidinhydrochlorid abgesaugt und mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus den sauren Auszügen wird die Base durch Zugabe verdünnter Natronlauge ausgefällt und in Äther aufgenommen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert.
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Tabelle II (Fortsetzung)
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zu, dass die Innentemperatur nicht über 30 C steigt. Anschliessend wird noch 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird in 21 Wasser eingegossen. Das kristallin ausfallende Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute : 237 g (97% der Theorie) vom F. 106-108 C, nach Umkristallisation aus Alkohol F. 108 bis 1090 C.
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