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Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer N-substituierten Anthranilsäure und deren Salzen. Im besondernbezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3 -Dimethylphenyl) -anthranilsäure und deren Salzen, das, dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel :
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oder annähernd neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Gewöhnlich werden basische Bedingungen bevorzugt.
Das Reaktionsprodukt kann direkt oder nach Umwandlung in die freie Säure oder in eine Salzform isoliert werden.
N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure kann durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, 2-Hydroxyäthylamin, Cholin, Ammoniak und Diäthylamin in eine Vielfalt von Salzen umgewandelt werden. Die Salzformen können durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Salzsäure in wässeriger Lösung in die freie Säure umgewandelt werden.
N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze sind als schmerzstillende Mittel und zur Linderung von rheumatischen, arthritischen und andern Entzündungserscheinungen von Wert. Diese Substanzen sind bei oraler Verabreichung wirksam.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel l : Eine Lösung von 5, 0 g Silbernitrat in 5 ml Wasser wird zu einer Lösung von 1, 6 g 2-Formyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin in 20 ml Äthanol zugefügt. Zu dieser Mischung werden 1, 6 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser in kleinen Portionen zugefügt. Die entstehende braune Mischung, die Silberoxyd enthält, wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mittels einer Filterhilfe filtriert. Das Filtrat
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten.
EineLösung von 11 g Methylanthranilat, 9, 3 g 2, 3-Dimethylcyclohexanon und 20 ml p-Toluolsulfonsäure in 25 ml Toluol wird 24 h unter-kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers unter Rückfluss erhitzt. 100 ml Xylol, 2 g piger Palladium-Kohle-Katalysator und 10 ml Nitrobenzol werden zugefügt, und diese Mischung wird unter kontinuierlicher Wasserentfernung 72 h unter Rückfluss erhitzt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit 0, 1 n-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft, wobei der Methylester der N- (2, 3-Dimethyl'" phenyl)-anthranilsäure erhalten wird ; Fp. 97 - 990C nach Kristallisation^ aus Cyclohexan.
Eine Lösung von 50 g dieses Produktes in 200 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 9, 0 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird nach Beendigung der Zugabe 2 h unter Rückfluss erhitzt, worauf das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt wird. Die Mischung wird weitere 30 min unter Rückfluss erhitzt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende 2-Hydroxymethyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin wird aus Hexan kristallisiert ; Fp. 65-670C. Eine Lösung von 5, 0 g dieses Produktes in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 25 g Mangandioxyd vermischt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Die Mischung wird mittels einer Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wird bei vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand ist rohes 2-Formyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin, das erwünschtenfalls durch Chromato- graphie an Silicagel oder durch Kristallisation aus gekühltem Hexan gereinigt werden kann ; Fp. 46 bis 480C.
Das 2-Formyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin kann auch wie folgt hergestellt werden. Unter Rühren werden 2, 0 g fein gemahlenes Chromtrioxyd allmählich zu 20 ml Pyridin bei 200C zugefügt. Zu der entstehenden dicken gelben Mischung wird langsam eine Lösung von 5, 0 g 2 -Hydroxymethyl-2 t, 3' -di- methyldiphenylamin in 20 ml Pyridin zugefügt und die erhaltene dunkelbraune Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Diese Mischung wird in Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei ein Rückstand von 2 -Formyl-2', 3' -dimethyldiphenylamin zurückbleibt.
Beispiel 2 : Eine gerührte Lösung von 1, 0g 2-Hydroxymethyl-2',3'-dimethyldiphenylamin, 2 ml Wasser und 5 ml Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und mit 0, 93 g Kaliumpermanganat, das während einer Dauer von 2 h in kleinen Portionen zugefügt wird, behandelt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und dann werden 5 ml 2n-Natriumhydroxydlösung zugefügt. Das Mangandioxyd wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, mit Äther gewaschen und dann mit ver-
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und 2-Hydroxyäthylamin hergestellt werden.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 1, 0g 2-Vinyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin in 300 ml Methanol wird bei 00C mit Ozon behandelt, bis die notwendige Ozonmenge absorbiert ist. Die erforderliche Menge von Ozon ist absorbiert, wenn die austretenden Gase mit einer Kaliumjodidlösung eine bestimmte Farbe ergeben. 15 ml Ameisensäure und 10 ml 30%igues Wasserstoffperoxyd werden zugefügt, und die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Die unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure wird gesammelt und aus wässerigem Methanol kristallisiert ; Fp. 229-2300C.
Dasselbe Produkt wird erhalten, wenn man im obigen Verfahrenl, 0g 2- (ss-Methyl- vinyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin an Stelle von 2-Vinyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin einsetzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten.
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dünnte Salzsäure wird zugegeben, um überschüssiges Borhydrid zu zersetzen, und die Mischung, die 2- (a-Hydroxyäthyl) -2', 3' -dimethyldiphenylamin enthält, wird unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne konzentriert. 100 ml Benzol und 0, 2 g p-Toluolsulfonsäure werden zugegeben, und die Mischung wird unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser in ein Auffanggefäss unter Rückfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr gesammelt werden kann. Die Benzollösung wird mit einem Überschuss von Natriumbicarbonat gerührt, filtriert und verdampft, wobei 2-Vinyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, erhalten wird.
Beispiel 4 : Eine gerührte Mischung von 8g N- (2, 3-Dimethylphenyl)-isatin, 16 g Kaliumhydroxyd und 145 ml Wasser wird 1 h bei 600C erhitzt. Die Lösung, die das Natriumsalz von 2- (2', 3' -Dimethyl-
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Wasserstoffperoxyd- anthranilsäure wird gesammelt ; Fp. 229 - 2300C nach Kristallisation aus bis (2-Methoxyäthyl)-äther.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt.
18 g 2, 3-Dimethylphenol werden portionenweise zu einer gekühlten, gerührten Suspension von 6,9 g 54%obigem Natriumhydrid in 75 ml Diäthylenglykoldimethyläther zugegeben. Die Mischung wird auf 500C erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, und dann werden 25 g 2-Chlor-4-methyl- chinolin auf einmal zugefügt. Die Mischung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Eis und Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit mehreren Portionen Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei 2- (2', 3'-Dimethyl- phenoxy)-4-methylchinolin erhalten wird ; Fp. 123 - 1240C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol.
47, 8 g dieses Produktes werden bei 320 - 3300C 3 h unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wird die Schmelze teilweise gekühlt, mit 300 ml Cyclohexan verdünnt und unter Rückfluss gerührt. Das unlösliche N- (2, 3-Dimethylphenyl)-4-methylcarbostyril wird gesammelt ; Fp. 194 - 1950C nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol. 2 g dieses Produktes werden in 25 ml Pyridin unter Erwärmung gelöst, und die Lösung wird mit 10 ml 2n-Natriumhydroxydlösung und dann mit 15 ml Wasser verdünnt. In einem Zeitraum von 2 h werden 5, 6 g Kaliumpermanganat zugegeben, während die Temperatur durch Kühlen bei 35 - 400C gehalten wird. Die Mischung wird langsam auf Raumtemperatur gekühlt und nach 18 h wird sie etwas alkalischer gemacht und filtriert.
Das Filtrat wird zweimal mit Äther gewaschen, mit Salzsäure stark angesäuert und über Nacht stehen gelassen. Das N-(2,3-Dimethylphenyl)-isatin wird gesammelt ; Fp. 1880C nach Umkristallisation aus wässerigem Äthanol.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, wie in den vorstehenden Beispielen spezifisch erläutert wurde. Zu den verschiedenen Herstellungsweisen gehören die folgenden. Ein niedriger Alkylester der Anthranilsäure wird
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mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Äther und anschliessende Hydrolyse zu 2-Hydroxymethyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin reduziert. Das so erhaltene Produkt wird mit Mangandioxyd zu 2-Formyl-2', 3'-dimethyldiphenylamin oxydiert.
Die Verbindungen, in denen die Gruppe R des Ausgangsmaterials eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweist, können durch Dehydrieren des entsprechenden Alkohols erhalten werden. 2- (2', 3'-Dimethylanilino)-phenylglyoxylsäure und ihre Salze
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können durch Hydrolyse von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-isatin erhalten werden. Die Ausgangsmaterialien können sowohl in roher als auch in gereinigter Form verwendet werden. Sie können erwünschtenfalls auch in situ gebildet und ohne Isolierung verwendet werden.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von N- (2, 3-Dimethylphenyl)-anthranilsäure und deren Salzen, da- durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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worin R Hydroxymethyl, Formyl, Vinyl, ss-Methylvinyl,-COCOOH oder"COCOOM, wobei M ein salzbildendes Kation ist, bedeutet und gegebenenfalls substituiert sein kann, oxydiert wird, worauf das erhaltene Produkt als solches isoliert und/oder in die freie Säure bzw. ein Salz umgewandelt wird.