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Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe und Y eine Gruppe der Formel
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bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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kann man z. B. ein komplexes Metallhydrid, oder katalytisch erregten Wasserstoff oder Aluminiumisopropylat verwenden.
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Atomgruppierung (A) umgewandelt werden.
Eine Verbindung der Formel III mit der Atomgruppierung (A-) kann z. B. mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung (A) reduziert werden.
Eine Verbindung der Formel III mit der Atomgruppierung (A) kann z. B. mit einem komplexen Metallhydrid oder mit Aluminiumisopropylat zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung (ara) reduziert werden.
Verbindungen der Formel
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können erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden :
Verbindungen der Formel Ia mit einer 2-(1'-Hydroxyäthyl)-gruppe (R=Methyl) lassen sich durch Reduktion von 2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid, katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Aluminiumisopropylat, erhalten.
Verbindungen der Formel Ia, worin R einen mehr als 2 C-Atome enthaltenden Alkylrest, insbeson-
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können dadurch hergestellt werden, dass man. l-Vinyl-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin nach der in der USA-Patentschrift Nr. 2, 894, 958 beschriebenen Arbeitsweise mit einem (R-CO)-Vinyl-keton zum 2- (CO-R)-7-Methoxy-1,2,3,9,10,10a-hexahydrophenanthren umsetzt, dieses isomerisiert und das Isomerisierungsprodukt zum 2- (CO-R)-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren reduziert.
Verbindungen der Formel
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werden vorteilhaft dadurch erhalten, dass man ein 2 (CO-R)-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahy- drophenanthren mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels (vgl. USAPatentschrift Nr. 2, 984, 958) in das entsprechende cyclische Ketal überführt, dieses mit Lithium und
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Pyrrolidin und p-Toluolsulfonsäure zum 7- (1-Pyrrolidinyl)-2- (CO-R)-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 10, 10a-deca- hydrophenanthren umgesetzt, die letztere Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid, wie LithiumAluminiumhydrid, reduziert und das Reduktionsprodukt mit Wasser oder wässeriger Säure hydrolysiert.
Verbindungen der Formel
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werden vorteilhaft aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ib durch selektive Hydrierung der Ringdoppelbindung hergestellt, z. B. mit Lithium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak.
Verbindungen der Formel
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(Ringe A/B/C anti-trans) (s. Beispiel 5 der USA-Patentschrift Nr.2,894,958) 200 ml Benzol, 12, 5 ml Pyrrolidin und 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird unter Rückfluss und unter Abscheidung des entstehenden Wassers erhitzt. Nach 2 h wird die Mischung abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält so 8, 88 g (74tao) 7- (1-Pyrrolidi- nyl)-2-acetal-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans) mit dem Fp.
109-112 C. Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Äther beträgt der Fp. 110 bis 113, 5 C.
Zu einer Lösung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther gibt man im Verlaufe von 8 min unter Rühren eine Lösung von 9 g des erhaltenen Pyrrolidinyl-Derivats in 150 ml Benzol und 150 ml Äther.
Die erhaltene Mischung wird dann unter Rückfluss 15 min erhitzt, dann abgekühlt und mit 60 ml Äthylacetat und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Der Äther wird im Vakuum abgedampft und die verbleibende Mischung unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre während 90 min mit einer gepufferten Lösung von 24 g Natriumacetat, 60 ml Wasser, 24 ml Essigsäure und 300 ml Methanol erhitzt. Nach Abdampfen
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Sn-Salzsäure-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans) vom Fp. 111 bis 114, 5 C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther beträgt der Fp. 115-118 C.
Die Verbindung zeigt androgene und anabolische Wirksamkeit.
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(Ringe A/B/C anti-trans) in 200ml Dioxan-Äther (l : l) wird im Verlaufe von 5 min zu einer Lösung von 2, 25 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Nachdem man 10 min gerührt hat, fügt man 100 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es resultiert ein gelbes Öl.
Dieses Öl wird in 250 ml Aceton gelöst und dann bei Raumtemperatur mit ungefähr 11 ml einer Chromsäureoxydationsmischung behandelt, wobei das überschüssige Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt wird. Die Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit 5% iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. wobei eine hellgelbe feste Substanz resultiert.
Diese wird in Benzol aufgenommen, durch eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd filtriert und aus Methylenchlo- rid-Hexan -Äther umkristallisiert. Man erhält so 6, 44 g (640/0) 2-Acetyl-7-oxo- -1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans) mit dem Fp. 86-910C. Durch Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 90-91, 50C.
Diese Verbindung wirkt anti-androgen.
Zu einer Lösung von 7, 24 g der erhaltenen Verbindung in 290 ml Methanol fügt man eine Lösung von Natriumborhydrid (13 g) in 50 ml Wasser. Nachdem man 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, entfernt man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum und verdünnt den Rückstand mit 450 ml kaltem Wasser. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man erhält so 4, 55 g (62%) farbloses 2- (1'-Hydroxyäthyl)-7-hy- droxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans) mit dem Fp. 150-1660C. Eine Probe wird zweimal aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei der Fp. auf 162, 5 - 171. 50C steigt.
Diese Verbindung wirkt androgen und anabolisch.
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Process for the preparation of new polyhydrophenanthrene compounds
The invention relates to a process for the preparation of new polyhydrophenanthrene compounds of the general formula
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wherein R is a lower alkyl group and Y is a group of the formula
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means.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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you can z. B. a complex metal hydride, or use catalytically excited hydrogen or aluminum isopropylate.
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Atomic grouping (A) can be converted.
A compound of the formula III with the atomic grouping (A-) can, for. B. be reduced with lithium in liquid ammonia to a compound with the atomic grouping (A).
A compound of the formula III with the atomic grouping (A) can, for. B. with a complex metal hydride or with aluminum isopropylate to a compound with the atom group (ara).
Compounds of the formula
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can be obtained according to the invention as follows:
Compounds of the formula Ia with a 2- (1'-hydroxyethyl) group (R = methyl) can be obtained by reducing 2-acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahydrophenanthrene, e.g. B. with a complex metal hydride, catalytically excited hydrogen or with aluminum isopropoxide obtained.
Compounds of the formula Ia in which R is an alkyl radical containing more than 2 carbon atoms, in particular
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can be made by having. 1-vinyl-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalene according to the procedure described in US Pat. No. 2,894,958 with an (R-CO) vinyl ketone to give 2- (CO-R) -7 -Methoxy-1,2,3,9,10,10a-hexahydrophenanthrene converts, this isomerized and the isomerization product to 2- (CO-R) -7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9,10, 10a-octahydrophenanthrene reduced.
Compounds of the formula
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are advantageously obtained by adding a 2 (CO-R) -7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthrene with ethylene glycol and p-toluenesulfonic acid in the presence of a solvent (cf. . USA Patent No. 2, 984, 958) converted into the corresponding cyclic ketal, this with lithium and
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Pyrrolidine and p-toluenesulfonic acid converted to 7- (1-pyrrolidinyl) -2- (CO-R) -1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 10, 10a-deca-hydrophenanthrene, the latter compound with a complex metal hydride such as lithium aluminum hydride and hydrolyzed the reduction product with water or aqueous acid.
Compounds of the formula
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are advantageously prepared from the corresponding compounds of the formula Ib by selective hydrogenation of the ring double bond, e.g. B. with lithium and ammonium chloride in liquid ammonia.
Compounds of the formula
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(Rings A / B / C anti-trans) (see Example 5 of US Pat. No. 2,894,958) 200 ml of benzene, 12.5 ml of pyrrolidine and 100 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are heated under reflux and the water formed is separated off. After 2 h the mixture is cooled and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from methylene chloride-ether. This gives 8.88 g (74tao) 7- (1-pyrrolidinyl) -2-acetal-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,10,10a-decahydrophenanthrene (rings A / B / C anti-trans) with the m.p.
109-112 C. After two more recrystallizations from methylene chloride-ether, the melting point is 110 to 113.5 C.
A solution of 9 g of the pyrrolidinyl derivative obtained in 150 ml of benzene and 150 ml of ether is added to a solution of 6 g of lithium aluminum hydride in 900 ml of ether over the course of 8 minutes while stirring.
The mixture obtained is then heated under reflux for 15 minutes, then cooled and treated with 60 ml of ethyl acetate and then with 100 ml of water. The ether is evaporated off in vacuo and the remaining mixture is heated under reflux in a nitrogen atmosphere for 90 min with a buffered solution of 24 g of sodium acetate, 60 ml of water, 24 ml of acetic acid and 300 ml of methanol. After evaporation
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Sn-hydrochloric acid-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthrene (rings A / B / C anti-trans) of melting point 111 to 114, 5 C. After two recrystallization from methylene chloride-ether, the melting point is 115-118 C.
The compound shows androgenic and anabolic effectiveness.
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(Rings A / B / C anti-trans) in 200 ml of dioxane ether (1: 1) is added to a solution of 2.25 g of lithium in 400 ml of liquid ammonia over the course of 5 minutes. After stirring for 10 minutes, 100 g of ammonium chloride are added and the ammonia is allowed to evaporate. The residue is diluted with 500 ml of water and the product is extracted with ether. The ether solution is washed twice with water, dried and evaporated. A yellow oil results.
This oil is dissolved in 250 ml of acetone and then treated at room temperature with approximately 11 ml of a chromic acid oxidation mixture, the excess reagent being decomposed with isopropyl alcohol. The solution is filtered, the solvent evaporated and the residue diluted with water and then extracted with ether. The ether solution is washed with 5% sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. a light yellow solid substance results.
This is taken up in benzene, filtered through a short column of neutral aluminum oxide and recrystallized from methylene chloride-hexane ether. 6.44 g (640/0) of 2-acetyl-7-oxo- -1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,8a, 9,10,10a-tetradecahydrophenanthrene are obtained in this way (Rings A / B / C trans-anti-trans) with melting point 86-910C. Recrystallization increases the melting point to 90-91.50C.
This compound is anti-androgenic.
A solution of sodium borohydride (13 g) in 50 ml of water is added to a solution of 7.24 g of the compound obtained in 290 ml of methanol. After the mixture has been left to stand for 2 hours at room temperature, most of the methanol is removed in vacuo and the residue is diluted with 450 ml of cold water. The resulting precipitate is filtered, washed with water, dried and recrystallized from aqueous methanol. 4.55 g (62%) of colorless 2- (1'-hydroxyethyl) -7-hydroxy-1,2,3,4,4a, 4b, 5,6,7,8,8a, 9 are obtained in this way , 10,10a-tetradecahydrophenanthrene (rings A / B / C trans-anti-trans) with the melting point 150-1660C. A sample is recrystallized twice from aqueous methanol, the melting point increasing to 162.5-171.50.degree.
This compound is androgenic and anabolic.