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Verfahren zur Herstellung von Lysergsäurehydraziden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Lysergsäurehydraziden der allgemeinen Formel I :
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worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl (C-C) bedeutet, durch Reaktion eines Lysergsäure-Derivates der allgemeinen Formel II :
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Hydroxyalkylamino-Gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder für den Tripeptidrest der natürlichen Mutterkornalkaloide steht, mit Hydrazin in Gegenwart von Protonendonatoren (Verbindungen, die Wasserstoffionen zu bilden vermögen).
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Das Moment der vorliegenden Erfindung ist die Spaltung von Estern oder amid-oder peptidartigen
Derviaten der Lysergsäure selbst oder der Produkte ihrer Substitution in 1-Stellung ohne gleichzeitige
Racemisierung mit Hydrazin. Erfindungsgemäss ist hiefür die Anwesenheit von Wasserstoffionen im Reak- tionsgemisch erforderlich. Diese Bedingung ist am einfachsten zu realisieren, wenn Säureadditionssalze, sei es der Lysergsäure-Derivate der Formel II, sei es von Hydrazin für die Reaktion verwendet werden.
In diesem Fall liefert die Säurekomponente der Salze die erforderlichen Protonen. So kann z. B. Ergot- aminhydrochlorid mit Hydrazin oder Ergotamin mit Hydrazindihydrochlorid umgesetzt werden. Die Pro- tonenmenge soll dabei pro Mol Amid der Formel II mindestens 1 Äquivalent betragen. Sie kann jedoch grösser sein, wobei aber ausserdem noch freies Hydrazin zugegen sein muss. Praktisch bringt die, Verwen- dung von mehr als 10 Äquivalenten Protonen pro Mol Amid der Formel II keinen Vorteil.
Es ist im allgemeinen nicht notwendig, Lösungsmittel zuzusetzen. Indessen ist es zur Erhöhung der
Löslichkeit gelegentlich von Vorteil, inerte Lösungsmittel, wie z. B. niedere aliphatische einwertige Al- kohole, Glykole oder Äther zu verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 900C durchgeführt. Die Anwendung höherer Temperatur beschleunigt zwar die Hydrazidbildung, be- günstigt jedoch die unerwünschte Racemisierung. So beträgt beispielsweise die Reaktionsdauer bei 900C eine bis mehrere Stunden und bei 1350C nur einige Minuten.
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : Man erwärmt 1 Gew.-Teil eines Lysergsäure-
Derivates der Formel II in Form eines Salzes, wie z. B. Ergotaminhydrochlorid, mit 4 Gew.-Teilen was- serfreiem Hydrazin 1 h auf 90 C. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch vorteilhafterweise mit Wasser, destilliert den Überschuss an Hydrazin mit dem Wasser azeotrop ab und schüttelt den Rück- stand zwischen wässeriger Weinsäure und einem indifferenten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmit- tel, beispielsweise Chloroform oder Äther, aus. Man macht die wässerige Phase alkalisch und nimmt das
Endprodukt in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, auf.
Falls Lysergsäure-Derivate der Formel II verwendet werden, in denen Ra = NH2 oder den Rest eines niederen Alkylamins oder Hydroxyalkylamins bedeutet, kann nach dem Erwärmen mit Hydrazin und nach dem Verdünnen mit Wasser, gegebenenfalls nach Zusatz von Ammoniak, das Reaktionsprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform, extrahiert werden.
Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt ist meist ein Gemisch der Hydrazide der Lyserg- und Isolysergsäure-Reihe, das nach bekannten Methoden durch Kristallisation und/oder chromatographische Adsorption oder durch Überführen in Salze mittels geeigneter Säuren in die Komponenten zerlegt werden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten Hydrazide besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie wirken sedativ auf motorische und psychische Funktionen und beeinflussen den Tonus der Gefässe. So zeichnen sie sich beispielsweise durch eine starke Monoaminoxydase-Hemmung aus. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Es war bekannt, dass Hydrazid-Derivate der Lysergsäure-Reihe, die aus Lysergsäureamiden oder Lysergsäurepolypeptiden durch Behandeln mit wasserfreiem Hydrazin in der Wärme hergestellt werden, nur in racemischer Form erhalten werden können. Aus dem erhaltenen racemischen Gemisch müssen die gewünschten optisch aktiven Verbindungen anschliessend mit einer optisch aktiven Säure, z. B. Di- (p-to- luyl)-L-Weinsäure, isoliert werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die optisch aktiven Hydrazide der Lysergsäure-Reihe aus Lysergsäure-Derivaten der Formel II durch Behandeln mit wasserfreiem Hydrazin in Gegenwart von Protonen direkt gewonnen werden können, da bei diesem Verfahren die Racemisierung vollständig unterbleibt. Das vorliegende Verfahren ermöglicht somit, optisch aktive Hydrazide der Lysergsäure-Reihe ohne anschliessende verlustreiche und zeitraubende Racematspaltung rationell herzustellen.
Ein weiterer Vorteil dieses neuen Verfahrens besteht darin, dass die Reaktionstemperatur nederiger und die Reaktionsdauer kürzer ist als bei dem bisher bekannten Verfahren.
Schliesslich erlaubt das vorliegende Verfahren auch die Herstellung von Hydraziden aus LysergsäureDerivaten der Formel II, die nach dem schon bekannten Verfahren nicht oder nur sehr schwer mit Hydrazin umgesetzt werden konnten. Das neue Verfahren bedeutet deshalb einen wichtigen technischen Fortschritt und gestattet ausserdem die Herstellung der Verfahrensprodukte in technischem Massstab.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel l : Man erwärmt 1, 16 g Ergotamin-hydrochlorid mit 4 cm3 wasserfreiem Hydrazin 1 h auf 90 C, versetzt hierauf mit 20 cm3 Wasser, destilliert Wasser und Hydrazinhydrat ab und schüttelt den Rückstand zwischen Weinsäure und Äther aus. Die nach Alkalisieren der wässerigen Phase freigesetzten Basen schüttelt man mit Chloroform aus und chromatographiert das nach Verdampfen des Chloroforms gewonnene Rohprodukt an Aluminiumoxyd. Dabei wird D-Isolysergsäure-hvdrazid mit Chloroform + 1/2%
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p900, setzt dann 20 cm3 Wasser und 5 cm3 konz. Ammoniak hinzu und schüttelt mit Chloroform aus. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms verbleibende Rohprodukt wird mit 15 cm3 Methanol kurz erwärmt,
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und wiederholt diese Operation.
Anschliessend wird der Rückstand zwischen verdünnter Weinsäurelösung und Chloroform ausgeschüttelt. Die nach Alkalisieren der weinsauren Lösung freigesetzten Basen schüttelt man mit Chloroform aus und chromatographiert das nach Verdampfen des Chloroforms verbleibende Rohprodukt an einer Säule von 25 g Aluminiumoxyd. Dabei wird 1-Methyl-D-isolysergsäure-hydrazid mit Chloroform+1/2% Äthanol in das Filtrat gewaschen. Aus Äthanol kristallisiert die Verbindung in schönen
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