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Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetracyclin-Penicillinates mit antibiotischer Wirkung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetracyclin-Penicillinates mit be- merkenswerter antibiotischer Wirkung.
Diese neue Verbindung besitzt charakteristische Eigenschaften insofern, als sie einerseits in Wasser beträchtlich löslich ist und anderseits praktisch keine Empfindlichkeit gegenüber Penicillinase zeigt. Dadurch wird die Wirksamkeit des einen Teils dieser Verbindung, die sowohl der Tetracyclinreihe als auch der Penicillinreihe angehört, nämlich des Penicillinteils, gegenüber Staphylokokken gewährleistet, die bisher als gegen die bekannten Penicilline resistent angesehen wurden, insbesondere gegenüber Staphylococcus aureus, dem Erzeuger der Penicillinase.
Es ist bekannt, dass die Tetracycline und die Penicilline jeweils ihre besonderen Vorteile und Nachteile besitzen, wobei letztere ihre Anwendung beträchtlich einschränken. So ist bekannt, dass das Tetracyclin und der grösste Teil seiner Derivate in Wasser praktisch unlöslich sind.
Anderseits sind die bekannten Penicilline bei bestimmten Penicillinase erzeugenden Staphylokokken wirkungslos.
Man hat zwar schon daran gedacht, Tetracyclin mit bestimmten Penicillinen zu verknüpfen, doch ist die einzige Verbindung dieser Art, das Phenoxymethyl-penicillinat des Tetracyclins, das eine gewisse Aktivität gegenüber bestimmten penicillinresistenten Staphylokokken aufweist, gleichfalls praktisch unlöslich in Wasser, wodurch seine medizinische Anwendung erschwert wird.
Das erfindungsgemäss erhältliche Produkt ist von beiden dieser Nachteile frei und stellt die erste Verbindung dar, die gleichzeitig wasserlöslich und daher therapeutisch mit Vorteil verwendbar und in Gegenwart von Penicillinase aktiv, d. h. selbst gegenüber solchen Staphylokokkenstämmen aktiv ist, die Penicillinase erzeugen.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung ist das Phenoxymethyl-penicillinat des am CarboxamidStickstoff oder in 9- oder 7-Stellung durch einen 4'- (6-Hydroxyäihyl)-diäthyIendiaminomeihyl-rest substituierten Tetracyclins, für das eine annehmbar erscheinende Formel wie folgt wiedergegeben werden kann :
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EMI2.1
EMI2.2
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wird filtriert, zweimal mit Äther gewaschen und im Vakuum 5 h bei 400C getrocknet. Man erhält so 40 g des Phenoxymethylpenicillinats des 4'-(ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethyltetracyclins, was einer Ausbeute von etwa 85 bis 90% entspricht. Die Eigenschaften dieses Produkts werden weiter unten wiedergegeben.
Beispiel 2 : Man löst 58, 6 g 4'-(ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethyltetracyclin und 35 g Phenoxymethylpenicillin unter Rühren in 300 cm3 Methanol, filtriert durch einen Büchner-Trichter, versetzt das Filtrat unter starkem Rühren mit 990 cm3 wasserfreiem Äther, filtriert erneut unter Druck und wäscht den Filterkuchen zweimal mit je 50 cm3 wasserfreiem Äther. Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhält man 84 g eines weissgelblichen Pulvers, das gleichfalls die weiter unten wiedergegebenen physikochemischen Eigenschaften aufweist.
Beispiel 3 : Man löst die gleichen Mengen der gleichen Reaktionsteilnehmer, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurden, in 500 cm3 destilliertem Wasser von 50C auf. Man filtriert die Lösung durch einen Büchner-Trichter und unterwirft dann das Filtrat einer Lyophilisierung bei -400C. Das so erhaltene lyophilisierte Produkt zeigt die gleichen Eigenschaften wie die nach den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Produkte.
In allen drei Fällen liegt das Endprodukt in Form eines weissgelblichen, geruchlosen, schwach bitteren Pulvers vor, das in Wasser stark löslich ( > 1, 5 g/cm3), in Methanol und Äthanol löslich und in Äther unlöslich ist. Der pH-Wert einer 2'0gen wässerigen Lösung beträgt 5, Ba
EMI3.1
Analyse : CHgNS
EMI3.2
<tb>
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 3, <SEP> 42 <SEP>
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6. <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> N6, <SEP> 11 <SEP> ;
<SEP> S3, <SEP> 36
<tb>
EMI3.3
<tb>
<tb> Bestandteile <SEP> Tetracyclinderivat <SEP> Penicillinderivat
<tb> (I) <SEP> (II)
<tb> ber. <SEP> 62, <SEP> 60 <SEP> 37, <SEP> 4 <SEP>
<tb> gef. <SEP> 61, <SEP> 70% <SEP> 37, <SEP> 2% <SEP>
<tb>
Die Bestimmung des Anteils (I) erfolgt auf jodometrischem Wege, die Bestimmung des Anteils (II) durch Spektrophotometrie durch Ermittlung der Extinktion bei 356 mu für eine Lösung mit einem Gehalt von 10/lg/ml in n/10 HCI.
Die aussergewöhnliche Löslichkeit der neuen Verbindung und der PH-Wert ihrer Lösung ermöglichen ihre Verabreichung auf intramuskulärem und sogar intravenösem Wege.
Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Phenoxymethylpenicillinat des am Carboxamid-stickstoff oder in 9-oder 7-Stellung durch einen 4-(ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethyl-Rest substituierten Tetracyclins besitzt aussergewöhnliche antibiotische Eigenschaften, die sich von denen der Antibiotica, aus denen es zusammengesetzt ist, deutlich unterscheiden.
Die stärkste Aktivität wird auf penicillinresistente Staphylokokken ausgeübt. Trotz der nachgewiesenen Resistenz dieser Stämme gegenüber dem Phenoxymethylpenicillin zeigt das erfindungsgemäss erhältliche Produkt eine Wirkung, die beträchtlich über derjenigen des amCarboxamidstickstoff oder in 9- oder 7-Stellung durch einen 4- (8-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethyl-Rest substituierten Tetracyclins und selbstverständlich auch über derjenigen aller bekannten Tetracyclinderivate liegt.
Die neue Verbindung ist baktericid, während das N- (oder 9-oder 7-)-4'- (ss-Hydroxyäthyl)-diäthy- lendiaminomethyl-tetracyclin nur bakteriostatisch wirkt. Auch gegenüber nicht penicillinresistenten
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Bakterien ist die Wirkung der neuen Verbindung erheblich grösser als diejenige des basischen Teils allein.
Die an Gruppen von mit penicillinresistenten Staphylokokken infizierten weissen Mäusen bestimmte Mortalität ist bei solchen Gruppen die mit dem Phenoxymethyl-penicillinat des 4'-(ss-Hydroxyäthyl)-di- äthylendiaminomethyl-tetracyclins behandelt wurden, erheblich geringer als bei solchen Gruppen, die mit N- (oder 9-oder 7-) (ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethyl-tetracyclin behandelt worden waren.
Aus den weiter unten angegebenen antibakteriellen Spektren ergibt sich, dass die minimale inhibierende Dosis (M. I. D.) einen ausserordentlich niedrigen Wert aufweist. Zur Würdigung dieser Dosis muss berücksichtigt werden, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung einen Penicillinanteil und einen Tetracyclinanteil enthält und dass das Verhältnis eines jeden dieser Anteile in einer dem Versuch unterworfenen vorgegebenen Menge des Produkts die Hälfte der Menge des entsprechenden Anteils darstellt, der für sich allein dem Vergleichsversuch unterworfen wird.
Bei der Bewertung der Ergebnisse ist ferner zu berücksichtigen, dass die Toxizität der neuen Verbindung ausschliesslich auf ihren Tetracyclin-Teil zurückzuführen ist, d. h. die Toxizität des erfindungsgemäss erhältlichen Produkts ist ungefähr halb so gross wie die Toxizität einer gleich grossen Gewichtsmenge an Tetracyclin.
In der folgenden Tabelle, worin die minimalen inhibierenden Dosen in Mikrogramm je Milliliter angegeben sind, ist das erfindungsgemäss erhältliche Produkt mit P, der löslich gemachte Tetracyclinteil dieses Produkts mit T und der Phenoxymethylpenicillinteil mit pmp bezeichnet.
Antibakterielles Spektrum in vitro
M. I. D. g/ml
EMI4.1
<tb>
<tb> Produkt
<tb> Produkt
<tb> Teststamm <SEP> T <SEP> pmp <SEP> P <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Ox. <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> 0,02 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> 0,40 <SEP> 0,04 <SEP> 0, <SEP> 06
<tb> Streptococcus <SEP> viridans <SEP> 0,40 <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> Streptococcus <SEP> heem. <SEP> A <SEP> 0. <SEP> 40 <SEP> 0,02 <SEP> 0, <SEP> 03
<tb> Diplococcus <SEP> pneum. <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 0. <SEP> 03 <SEP> 0,05
<tb> Neisseria <SEP> gonorrh. <SEP> 0,30 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1 <SEP> 0,08 <SEP> 0,13
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 65-1, <SEP> 00
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 40-0, <SEP> 38
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> N <SEP> 0.
<SEP> 20-0, <SEP> 25
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA <SEP> 209 <SEP> P <SEP> 0,20 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0,05
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> penicillinresistent, <SEP> 62 <SEP> ug/ml <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 25
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> penicillinresistent, <SEP> 60 <SEP> Jlg/ml <SEP> 0,48 <SEP> 60 <SEP> 0,48
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> Silver <SEP> 2,
<tb> penicillinresistent, <SEP> 6 <SEP> g/ml <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 6 <SEP> 0. <SEP> 16
<tb> Bacillus <SEP> subtilis, <SEP> penicillinresistent, <SEP> lOOjg/ml <SEP> 0,24 <SEP> 100 <SEP> 0,24
<tb>
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Aktivität in vitro des Produkts P gegenüber verschiedenen Teststämmen.
Es wurden verschiedene Methoden angewendet.
1. Methode der stetigen Verdünnung in flüssigem Milieu. Die verwendeten Bakterien wurden von Kranken isoliert oder der Sammlung von Stämmen des Laboratoriums entnommen.
Untersuchte Verbindung : P.
Vergleichsverbindungen : T und Phenoxymethylpenicillin.
Die Ergebnisse wurden 18 h nach der Beimpfung festgestellt. a) Erste Versuchsreihe :
EMI5.1
<tb>
<tb> M. <SEP> I. <SEP> D.
<tb>
Produkt
<tb> Bakterienstämme <SEP> T <SEP> Phenoxymethylpenicillin <SEP> P <SEP>
<tb> Staph. <SEP> p. <SEP> aureus <SEP> pen. <SEP> res.
<tb>
100 <SEP> I. <SEP> E./ml <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP> Ilg/ml <SEP> 100 <SEP> I. <SEP> E./ml <SEP> oder <SEP> 62 <SEP> g/ml <SEP> 0,50 <SEP> g/ml
<tb> Staph. <SEP> p. <SEP> aureus <SEP> pen. <SEP> res.
<tb>
200 <SEP> I. <SEP> E./ml <SEP> 0,80 <SEP> g/ml <SEP> 200 <SEP> I. <SEP> E./ml <SEP> oder <SEP> 124 <SEP> Ilg/ml <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> Ilg/ml <SEP>
<tb> Staph. <SEP> pen. <SEP> res <SEP> 3 <SEP> I. <SEP> E./ml,
<tb> tetr. <SEP> res. <SEP> 8 <SEP> g/ml <SEP> 8 <SEP> g/ml <SEP> 3 <SEP> I. <SEP> E./ml <SEP> oder <SEP> 4 <SEP> g/ml <SEP> 0,80 <SEP> g/ml
<tb>
b) Zweite Versuchsreihe : (M. I. K. = minimale inhibierende Konzentration)
Mit dieser Methode wurden durch Untersuchung der bakteriostatischen und der baktericiden Wirkung die folgenden Ergebnisse erhalten.
2. Methode der Verdünnungen im Quadrat.
EMI5.2
<tb>
<tb>
Bakteriostatische <SEP> Wirkung <SEP> Baktericide <SEP> Wirkung
<tb> Hscherichia <SEP> Coli <SEP> III
<tb> 1. <SEP> Resistent <SEP> gegen <SEP> Penicillin <SEP> 1. <SEP> Resistent <SEP> gegen <SEP> Penicillin
<tb> 2. <SEP> T <SEP> M. <SEP> I. <SEP> K. <SEP> = <SEP> 0,93 <SEP> g/ml <SEP> entsprechend <SEP> 2. <SEP> T <SEP> 1. <SEP> Grad <SEP> 100%ige <SEP> baktericide <SEP> Wir-
<tb> 0, <SEP> 70 <SEP> g/ml <SEP> Tetracyclinbase <SEP> kung <SEP> = <SEP> 5 <SEP> entsprechend <SEP> 3, <SEP> 78 <SEP> j-tg/ml <SEP>
<tb> Tetracyclinbase
<tb> 3. <SEP> P <SEP> M. <SEP> I. <SEP> K. <SEP> = <SEP> 0,93 <SEP> g/ml <SEP> entsprechend <SEP> 3. <SEP> P <SEP> 1.
<SEP> Grad <SEP> 100lige <SEP> baktericide <SEP> Wir-
<tb> 0, <SEP> 43 <SEP> fJg/ml <SEP> Tetracyclinbase <SEP> kung <SEP> = <SEP> 5 <SEP> entsprechend <SEP> 2,38 <SEP> g/ml
<tb> Tetracyclinbase
<tb> Staphylococcus <SEP> Issoudun
<tb> 1. <SEP> Penicillin <SEP> : <SEP> M. <SEP> I. <SEP> I. <SEP> = <SEP> 0,46 <SEP> g/ml <SEP> 1. <SEP> Penicillin: <SEP> 1. <SEP> Grad <SEP> 100% <SEP> = <SEP> 0,62 <SEP> g/ml
<tb> 2. <SEP> T <SEP> : <SEP> M. <SEP> I. <SEP> K. <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 62 <SEP> g/ml <SEP> entsprechend <SEP> 2. <SEP> T <SEP> : <SEP> 1. <SEP> Grad <SEP> 100% <SEP> = <SEP> 2,5 <SEP> g/ml <SEP> entspre-
<tb> 0, <SEP> 46 <SEP> fJg/ml <SEP> Tetracyclinbase <SEP> chend <SEP> 1,89 <SEP> g/ml <SEP> Tetracyclinbase
<tb> 3. <SEP> P <SEP> : <SEP> M. <SEP> I. <SEP> K. <SEP> = <SEP> 0,23 <SEP> g/ml <SEP> entsprechend <SEP> 3. <SEP> P <SEP> :
<SEP> l. <SEP> Grad <SEP> 100% <SEP> = <SEP> 0,95 <SEP> g/ml <SEP> entspre-
<tb> 0,10 <SEP> g/ml <SEP> Tetracyclinbase <SEP> und <SEP> chend <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> fJg/ml <SEP> Tetracyclinbase
<tb> 0, <SEP> 09 <SEP> g/ml <SEP> Penicillin <SEP> und <SEP> 0, <SEP> 36 <SEP> fJg/ml <SEP> Penicillin
<tb>
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Ergebnisse der bakteriologischen Messungen im Warburg-Apparat.
Durch Versuche im Warburg-Apparat wurden die Kurven des Sauerstoffverbrauchs der Bakterien, die auf der Atmungsaktivität der Bakterien beruhen und gleichzeitig die Vermehrung der Bakterien bestimmt.
Zum Vergleich dienten Phenoxymethylpenicillin, N- (oder 9-oder 7-)-4'- (ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendi- aminomethyl-tetracyclin sowie ein Blindversuch, bei dem kein Antibiotikum angewendet wurde. Das er- findungsgemäss erhältliche Produkt zeigt dabei eine völlig andere und unvergleichlich stärkere Wirkung.
Diese Wirkung ist bei den beigefügten Zeichnungen in den Fig. 1 und 2 graphisch dargestellt.
Die Fig. 1 gibt die Veränderung des Sauerstoffverbrauches der Bakterien wieder.
Die Fig. 2 stellt das Wachstum des Staphylococcus aureus dar.
In den beiden in den Fig. 1 und 2 dargestellten Kurvenscharen sind die in den folgenden 4 Fällen be- obachteten Ergebnisse mit 1, 2,3 bzw. 4 bezeichnet :
Kurve 1 : ohne Antibioticum (Blindprobe),
Kurve 2 : Anwendung von Phenoxymethylpenicillin in einer Konzentration von 0,23 fig/ml,
Kurve 3 : Anwendung von N- (oder 9-oder 7-)-4'- (0-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminoäthyltetracyclin in einer Konzentration von 0, 4 Mg/ml,
Kurve 4 : Anwendung des erfindungsgemäss erhältlichen Produktes in einer Konzentration von 0, 63 ug/ml.
Wenn es auch zunächst scheint, als seien die zur Erzielung der Kurven 2,3 und 4 angewendeten Do- sen voneinander verschieden, so trifft dies doch nicht zu, denn die Dosis von 0, 63 lig/ml der Kurve 4 ent- spricht der Summe der 0,23 jg/ml der Kurve 2 und der 0,4 j-tg/ml der Kurve 3.
Die Kurven der Fig. 1 sind im Logarithmus der Menge des von den Bakterien verbrauchten Sauerstoffs in mm3 gegen die Zeit in Stunden aufgetragen.
In den Kurven der Fig. 2 ist der Logarithmus der Zahl der lebenden Mikroorganismen als Funktion der
Zeit in Stunden dargestellt.
Aus der Fig. 1 lassen sich die verbesserten Ergebnisse entnehmen, die mit dem erfindungsgemässen Produkt bei der Inhibition der Atmung von Staphylococcus aureus erzielt werden.
In gleicher Weise wird das Wachstum von Staphylococcus aureus durch das erfindungsgemäss erhältliche Produkt in auffallender Art beeinträchtigt :
Während die Kurven 1 und 2 eine Zunahme der Zahl der Mikroorganismen und die Kurve 3 lediglich eine konstante Zahl, d. h. nur eine Bakteriostase erkennen lassen, zeigt die Kurve 4 eine zunehmende Verringerung dieser Zahl, d. h. eine baktericide Wirkung. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung wirkt daher, wie bereits oben ausgeführt, nicht nur bakteriostatisch, sondern auch baktericid, was im Hinblick auf die Eigenschaften ihrer einzelnen Bestandteile für sich ausserordentlich überraschend ist.
Unter Berücksichtigung der oben wiedergegebenen angenommenen Formel ist es interessant festzustellen, dass der TetracyclinteiI dieser Formel einer Substanz mit lediglich bakteriostatischer Wirkung, der heterocyclischeDiaminteil lediglich einer löslich machenden Gruppe und der substituierte Penicillinteil allein keiner baktericiden Substanz entspricht. Im Gegensatz hiezu ist das komplexe Molekül des erfindungsgemäss erhältlichen Produkts vollständig löslich und übt eine baktericide Wirkung auf alle grampositiven Bakterien, die Penicillinase erzeugen, einschliesslich der Staphylococcus-aureus-Stämme aus.
Auf dieser wesentlichen Eigenschaft der neuen Verbindung beruht ihre Bedeutung und ihre Sonderstellung.
Es wird angenommen, dass das Verhalten der neuen erfindungsgemässen Substanz im Organismus durch ihre physikalischen Eigenschaften erklärt werden kann, die zeigen, dass die neue Verbindung im Gegensatz zu den andern Salzen des Tetracyclinteils als dem Phenoxymethylpenicillinat nur eine sehr schwache und sehr allmähliche Ionisierung erfährt, so dass jeder Teil des grossen komplexen Moleküls der ererfindungsgemässen Substanz nicht einzeln auftritt, sondern dass vielmehr dieses grosse Molekül in seiner Gesamtheit mit den ihm zugehörigen Eigenschaften wirkt.
Die vorstehenden theoretischen Überlegungen sollen jedoch die vorliegende Erfindung nicht beschränken.
Eine gewisse Bestätigung findet diese Theorie in erster Linie durch einen Vergleich der kryoskopi- schen Punkte und der Werte des spezifischen Widerstands von Lösungen verschiedener Salze des N- (oder 7-oder 9-)-4'- (ss-Hydroxyäthyl)-diäthylendiaminomethyl-tetracycIins :
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<tb>
<tb> Salz <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> T <SEP> Kryoskopischer <SEP> Punkt <SEP> (OC, <SEP> Widerstand <SEP> (103 <SEP> Ohm/cm,
<tb> wässerige <SEP> 0,05 <SEP> m-Lösung) <SEP> wässerige <SEP> 0,01 <SEP> m-Lösung)
<tb> Citrat <SEP> 0,15 <SEP> 0,35
<tb> Glutamat <SEP> 0,14 <SEP> 0,51
<tb> Succinat <SEP> 0,13 <SEP> 0,39
<tb> Phenoxymethylpenicillat <SEP> 0,09 <SEP> 0,74
<tb>
Die Anwendung der Raoult'schen Gleichung, durch die die Schmelzpunktserniedrigung A mit der Dissoziationskonstante K eines Salzes vom Molekulargewicht M in wässeriger Lösung von der Konzentration c verbunden wird
EMI7.2
auf den vorliegenden Fall liefert folgende Gleichung - 0, 09 = K x 0, 05 und damit K =-18
Dieser Wert für K ist praktisch derjenige, der den Nicht-Elektrolyten entspricht, woraus sich ergibt,
dass in 0,05 molarer Lösung bei OOC die Ionisation praktisch 0 ist.
Diese Ergebnisse werden auch durch Leitfähigkeitsmessungen bestätigt, die bei verschiedenen Temperaturen mit wässerigen Lösungen verschiedener Konzentration der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung durchgeführt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben :
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<tb>
<tb> C <SEP> M/94 <SEP> M/940 <SEP> M/9. <SEP> 400 <SEP> M/94.
<SEP> 000
<tb> c <SEP> 0, <SEP> 103 <SEP> 0, <SEP> 032 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> X <SEP> X <SEP> # <SEP> X <SEP> # <SEP> X <SEP> #
<tb> 00C <SEP> 236 <SEP> 23, <SEP> 3 <SEP> 29,6 <SEP> 28 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 34 <SEP> 1,28 <SEP> 121
<tb> 200C <SEP> 396 <SEP> 37,5 <SEP> 51 <SEP> 48 <SEP> 6, <SEP> 83 <SEP> 66 <SEP> 2,80 <SEP> 262
<tb> 37 C <SEP> 563 <SEP> 53,5 <SEP> 74 <SEP> 70 <SEP> 8,80 <SEP> 83 <SEP> 3,20 <SEP> 302
<tb>
EMI7.4
<tb>
<tb> X <SEP> entspricht <SEP> 10- <SEP> #/cm
<tb> 1000X
<tb> c
<tb>
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EMI8.1
EMI8.2
EMI8.3
sich somit wie ein partieller Komplex.
Diese unvollständige und geringe Ionisation des erfindungsgemäss erhältlichen Produkts kann sicherlich zu einer vielleicht noch unvollständigen Erklärung seines besonderen bakteriologischen Verhaltens dienen. Das gleiche gilt für die Nierenausscheidung, die im Vergleich zu derjenigen der Bestandteile der neuen Verbindung deutlich erniedrigt ist. Die Bezeichnung"Ausscheidung"wird hier in ihrer klassischen medizinischen Bedeutung gebraucht :
Man bezeichnet als Ausscheidung einer Substanz, beispielsweise Harnstoff, die Plasmamenge in ml, die die Substanzmenge in g (Harnstoff) enthält, die in 1 min der Nierentätigkeit entfernt wird. (Vgl.
B. A. Houssay-Physiologie Humaine-s. 1061-Flammarion Aufl.- [1950].) PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetracyclin-Penicillinates mit antibiotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass man äquimolekulare Mengen von Phenoxymethylpenicillin, Tetracyclin in Form der Base und N-Hydroxyäthyl-N'-hydroxymethyldiäthylendiamin in einem gemeinsamen Lösungsmittel zur Umsetzung bringt.